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研究文章
用異維甲酸治療的女性嚴重痤瘡患者與生物失調及其後果相關

Donatini布魯諾＊Le Blaye伊莎貝爾

醫學信息組，科蒙特勒伊，法國

*通訊作者:Donatini Bruno，醫學信息組，Cormontreuil，法國，電子郵件:donatini@orange.fr


摘要

嚴重的痘痘主要是由丙酸菌屬痤瘡(PA)，有時用異維甲酸治療。丙酸杆菌可能改變腸粘膜，異維甲酸可能引起粘膜副作用。我們調查了重度痤瘡(用異維甲酸治療與否)是否與生物失調及其後果相關。

方法:所有首次谘詢同一名消化內科醫生的女性患者被納入一個回顧性觀察隊列和一個大的對照組，以評估消化內科谘詢不良事件的發生率。那些有嚴重痤瘡病史的人——用異維甲酸或抗生素治療——與對照組進行了比較。當1000名患者被納入對照組時，研究停止了。收集年齡、體重、體重指數、空腹後呼出的氫或醋酸甲酯(生物失調和吸收不良的標誌)、過敏或自身免疫疾病的病史、口腔單純皰疹1/2複製(經qPCR證實)。計算焦慮和抑鬱得分。

結果:1054例患者納入研究:1000例對照組患者;28例嚴重痤瘡患者未使用異維甲酸治療(組1)，26例異維甲酸治療(組2)。

組2(異維甲酸)體重較低(56.9±9.9)與61.1±15 kg;p<0.05)和體重指數(20.84±3.8)與22.85±5.2;P <0.05)高於對照組(盡管年齡較小(40±10歲)與50±16;p < 0.05)。

組2(異維甲酸)表現為生物失調:H2(7.3 PPM±7與4.6±6.9;P <0.05)和甲基醋酸酯(5.4±2.6)與3.9±4.4;p < 0.05)。它也經常出現在口腔單純皰疹(30.4%)與21.4%;P <0.05)或過敏(34.6%)與15.7%)提示免疫障礙。

第1組(不含異維甲酸)不會出現生物失調。

痤瘡患者(無論是否用異維甲酸治療)的焦慮和抑鬱得分更高。

異維甲酸相關事件的發生率相當於2.6%的胃腸科會診。

結論:在女性患者中，異維甲酸與生物失調、吸收不良和免疫障礙有關。

關鍵字

吸收不良;異維甲酸;呼吸測試;幹細胞;細胞凋亡

縮寫

BMI:身體質量指數;kPa:血氧;馬:Methylacetate;PA:丙酸菌屬曼秀雷敦；Ppm:每百萬粒;qPCR:定量聚合酶鏈反應;小腸過度生長。


簡介

小腸過度生長(SIBO)是由於空腸中的細菌增殖。這些細菌正在消耗未吸收的雙糖，因為黏膜酶缺乏或攝入過多的甜食物。藥物引起的粘膜萎縮屬於一長串可能的病因。SIBO與非嚴重症狀有關，如腹瀉或便秘、腹脹、腹痛，有時還伴有嚴重的吸收不良及其後果(如貧血、維生素D或不飽和脂肪酸缺乏、疲勞、免疫力下降)[1-3]。

在臨床實踐中，SIBO的診斷主要依靠含氫、甲烷或揮發性有機化合物(包括甲基醋酸酯)的呼氣試驗[3-5]。當SIBO嚴重且持續時間較長時，呼出空氣中發現揮發性有機化合物的概率增加。在這種情況下，相關病理的發生率增加:如抑鬱症[6-10]，超重[11]和肝脂肪變性[12]，2型糖尿病[13]，癌症[14]，或慢性HPV感染[15]。

人類腸道型被分為三組[16,17]。與痤瘡相關的一組，包括PAis一種名為普雷沃氏菌的腸道型。它包括與齲齒、慢性鼻竇炎或牙周炎有關的細菌[18-24]。爸和鮑曼不動杆菌常同時在侵襲性牙周菌群[20]中檢測到。鮑曼不動杆菌有利於上皮細胞凋亡，從而導致粘膜萎縮[25-27]。

丙酸菌屬曼秀雷敦(PA)常與痤瘡有關，在82.8%的皮損中可通過PCR檢測到[28-30]。丙酸杆菌可能粘附在腸黏膜[31]上。它們分泌透明質酸酶，可改變腸黏膜[32-34]。微生物群可能與幾種侵襲性細菌如PA或不動杆菌相結合，導致對黏膜的協同破壞和萎縮作用。

痤瘡患者可服用異維甲酸，其粘膜副作用已得到充分證實。潰瘍性結腸炎的可能發生也說明了這種粘膜毒性[36- 39]。異維甲酸也影響幹細胞更新[35,40-43]。如果異維甲酸誘導的粘膜萎縮發生，可能會產生長期甚至永久性的影響;導致了嚴重的後果，腸胃病學的反複谘詢和探索，從而導致了醫療支出。事實上，眾所周知，腸易激綜合征會導致重要的健康成本[44-46]。

由於異維甲酸仍然是痤瘡的常用治療方法，它的安全性還有待進一步研究。因此，我們決定進行一項回顧性隊列研究，以調查使用異維甲酸治療的嚴重痤瘡或僅使用抗生素治療的嚴重痤瘡是否與生物失調及其後果相關。我們招募了大量的患者，以獲得胃腸病學家觀察到的異維甲酸相關吸收不良的發生率。一旦納入對照組的患者數量達到1000人，納入就會停止。

該事件的發生率應與其他藥物誘導的吸收不良(如奧美沙坦相關的腹腔樣疾病[47])相比較。

材料和方法

研究設計:回顧性隊列研究

本研究的目的是比較無嚴重痤瘡病史的女性患者腸道菌群失調的發生情況和嚴重程度及其後果(如吸收不足、體重減輕、腹脹引起的腹痛、疲勞、焦慮、慢性炎症)與那些嚴重的痤瘡治療或抗生素療法或異維甲酸。

嚴重痤瘡被定義為對局部治療有耐藥性的痤瘡，需要至少3個月的抗生素治療或異維甲酸。

患者是在消化科病房會診期間招募的。他們被分為三組:重症痤瘡口服抗生素治療3個月以上的組(組1)，重症痤瘡口服異維甲酸治療的組(組2)和對照組。

該研究應在招募一年後或將1000名女性患者納入對照組後停止。該設計可以計算在胃腸科會診中，與嚴重痤瘡治療或未使用異維甲酸治療相關的腸道生物失調的發生率(表1)。

入選標準
-女性患者因消化症狀谘詢(消化科會診)
嚴重的痤瘡集團 對照組
抗生素組 異維甲酸組 -無痤瘡或輕度至中度痤瘡，既不使用抗生素治療，也不使用異維甲酸
  1. 抗生素治療> 3個月
  2. 局部治療
  3. 沒有異維甲酸
 -異維甲酸治療>3個月
28個病人 26歲的病人 1000名患者

表1:回顧性隊列研究的設計

病人

入選標準:所有首次向同一名消化科醫生谘詢的女性患者均納入前瞻性觀察研究。

所有患者在會診前都簽署了一份書麵同意書，其中包括呼吸測試、超聲、彈性測量和唾液病毒檢測。

排除標準:男性患者不包括在內，因為性別可能影響小腸吸收、生物失調、煙酒濫用、免疫力和體重指數。缺乏簽署的同意或缺少醫學或生物學數據是排除標準。

收集的數據

年齡、體重、體重指數、空腹後呼出的氫或醋酸甲酯(用法國Gazdetect的MX6測量)、過敏或自身免疫疾病病史、口腔單純皰疹1/2複製史(經qPCR證實的病史跑進中心實驗室;材料:Amplix®從Alldiag®；試劑:Bioneer®)收集。

用纖維掃描技術評估肝髒的彈性®(elastometry)。焦慮和抑鬱分數是根據漢密爾頓焦慮抑鬱量表計算的。正常水平的糞便彈性蛋白酶排除了外分泌胰腺功能不全。

統計數據

均數比較采用獨立樣本T檢驗。百分比比較采用雙樣本t檢驗。

結果

1054名患者納入研究:1000名對照組，28名未接受異維甲酸治療的嚴重痤瘡患者(組1)和26名接受異維甲酸治療的患者(組2)。異維甲酸以通常的推薦劑量:0.5至1mg /kg給予6至12個月。沒有報告嚴重誘導異維甲酸毒性，需要停藥。70%報告在異維甲酸治療期間或治療後皮膚或黏膜幹燥。從開始攝入異維甲酸到診斷出生物失調/吸收不良的延遲時間為18 - 25年，中位時間為22年。

2組體重較輕(56.9±9.9)與61.1±15 kg;p<0.05)和體重指數(20.84±3.8)與22.85±5.2;P <0.05)高於對照組(盡管年齡較小(40±10歲)與50±16;p < 0.001)。1組體重也低於對照組。在體重和年齡方麵，與第二組沒有差異。

組2表現為生物失調:H2水平較高(7.3 ppm±7與4.6±6.9;P <0.05)和甲基醋酸酯(5.4±2.6)與3.9±4.4;P <0.05)高於對照組。組1與組2的差異也有統計學意義:7.3 ppm±7與H2為4.3±4.7 (p<0.05)， H2為5.4±2.6與甲基醋酸酯為3.9±2.4 (p<0.05)。組2也出現較多的口腔單純皰疹(30.4%)與21.4%;P <0.05)或過敏(34.6%)與15.7%)高於對照組;這表明免疫異常。

第二組纖維掃描率較低®評分(4.7±1.6與5.4±2.2;P <0.05)和較高的焦慮率(9.1±4.1)與10.9±3.5;P <0.05)高於對照組。缺乏動力排除了任何關於自身免疫的結論(p<0.05)。

組1既不表現為生物失調，也不表現為口腔單純皰疹或過敏的增加率。對照組和第二組在抑鬱方麵沒有差異。然而，當重度痤瘡患者(54例患者接受異維甲酸治療或未接受異維甲酸治療)合並時，重度痤瘡患者的抑鬱評分更高(5.2±3.6)與6.6±4.0;p > 0.05)(表2)。

對照組1000 異維甲酸:28 異維甲酸:26
年齡(年)＊ 50±16 44±15 40±10
體重(公斤)＊ 61.1±15 56.8±13.8 56.9±9.9
身高(厘米)(NS) 163.1±9.5 165.8±5.6 165.4±7.3
身體質量指數＊ 22.85±5.2 20.6±4.4 20.84±3.8
H2§(ppm) 4.6±6.9 4.3±4.7 7.3±7
Methylacetate§(ppm) 3.9±4.4 3.9±2.4 5.4±2.6
口腔單純皰疹! 21.4% 21.4% 30.4%
自身免疫(趨勢) 15.4% 17.9% 19.0%
過敏! 15.7% 28.6% 34.6%
Elastometry (kPa) ! 5.4±2.2 5.0±2.1 4.7±1.6
焦慮得分! 9.1±4.1 10.5±4.5 10.9±3.3
抑鬱得分** 5.2±3.6 6.5±4.2 6.7±3.7

表2:數據收集的三組患者(均為女性)在一個消化內科病房谘詢。回顧性隊列研究。
*對照組與痤瘡或對照組與異維甲酸之間P<0.05，但痤瘡與異維甲酸之間P<0.05
§痤瘡與異維甲酸之間或對照組與異維甲酸之間P<0.05;不是在控製和痤瘡之間
僅異維甲酸與對照組之間P<0.05;不是痤瘡和異維甲酸之間
**p>0.05與54例用異維甲酸或未用異維甲酸治療的痤瘡患者的彙總數據之間

異維甲酸相關菌群失調的發生率為2.6%。

討論

丙酸菌屬曼秀雷敦(PA)常與痤瘡有關[28-30]。

人類腸道型被分為三組[16-17]。PA屬於普雷沃氏菌腸型[20]。

PA分泌透明質酸酶，可改變腸黏膜[32-34]。然而，PA與生物失調、吸收不良或結腸炎無關。

普雷沃氏杆菌腸型也包括幽門螺杆菌脫硫弧菌種[17]和不動杆菌種[20]。

HP有利於胃粘膜萎縮[48]，而不涉及空腸[49]。脫硫弧菌有利於潰瘍性結腸炎[50-53]。然而，沒有任何論據支持任何脫硫弧菌引起的小腸黏膜改變。不動杆菌有利於黏膜萎縮[25-27]。因此，盡管PA不能直接促進結腸炎，但其他屬於腸型普雷沃氏菌的相關細菌可能誘發粘膜炎症。然而，沒有證據表明PA或來自腸型普雷沃氏菌的任何相關細菌對空腸有任何不良影響。

相反，異維甲酸[35]和潰瘍性結腸炎的粘膜副作用是眾所周知的副作用，已有報道[36-39]。然而，空腸受累或嚴重吸收不良尚未見報道。

根據Melnik BC[35]，所有異維甲酸誘導的不良反應的統一機製是幹細胞的凋亡，其中包括神經脊細胞(解釋致殘性)、海馬神經元(抑鬱)、表皮角質形成細胞和黏膜細胞(粘膜-皮膚副作用)、毛囊細胞(電視源性滲出液)、腸上皮細胞(炎症性腸病)、骨骼肌細胞(肌痛和肌酸激酶釋放)或肝細胞(轉氨酶和極低密度脂蛋白釋放)。

異維甲酸下調皮脂細胞mTORC1的表達[40,41]。在痤瘡(所謂的“毛囊皮脂腺代謝綜合征”)中，西方飲食促進mTORC1信號傳導[40,54,55](圖1)。mTORC1調節幹細胞自我更新[56,57]。它的封鎖阻礙了空腸上皮的更新，特別是空腸損傷後。

圖1:西方飲食(根據Melnik BC等人[55])和mTORC1有利於毛皮脂腺濾泡中的脂質合成

此外，異維甲酸能正常化痤瘡患者中誇大的TLR-2介導的反應[58,59][60,61]。由於TLR2具有許多積極的生理作用，它的封鎖可能會產生有害的後果。TLR2調節腸平滑肌細胞中神經營養因子的產生，促進腸神經元和膠質細胞的存活[62,63]。TLR2控製黏膜更新。絨毛柱狀上皮細胞的細胞動力學由TLR2調節，並控製本土細菌的增殖[64-66]。TLR2使能本地容差通過脆弱擬杆菌。它在產生共生有益定植的過程中區分病原體和共生細菌分子[67,68]。TLR2控製上消化道原生細菌的增殖。TLR-2的缺乏有助於不良細菌的沉降，尤其是革蘭氏陽性菌或念珠菌[69,66,70,4]。

十二指腸絨毛萎縮與奧美沙坦[3]或甲胺酸等藥物有關[71]，與體重和脂肪減少類似於乳糜瀉。幹細胞凋亡和mTORC1封鎖的參與還沒有任何藥物的報道;除了異維甲酸。報道的奧美沙坦相關腹腔樣疾病的最大發病範圍為22例/104接觸病人[47]。據估計，異維甲酸誘發的乳糜瀉的發病率要高出10倍。

呼吸測試很容易發現生物異常。糖的發酵產生的可溶性氣體循環到肺部，在那裏它們被呼出[72,73]。甲基醋酸酯屬於揮發性有機化合物組，在區分包括小腸道炎症在內的各種類型的生物失調方麵特別有價值[74]。

呼出的甲基醋酸酯增加提示與pa相關腸型相關的生物失調[74]。

痤瘡與情緒紊亂有關，尤其是焦慮[75]，其治療可緩解症狀[76,77]。異維甲酸先前已被證實與抑鬱症的惡化有關[78,79]。

新的數據沒有證實這種作用，甚至沒有得出痤瘡緩解後的積極心理效果的結論[80-85]。根據我們的研究結果，痤瘡本身(以及PA和相關的腸型)可以解釋對照組和嚴重痤瘡患者HAD評分之間的差異。

這項研究隻包括女性。排除男性患者。他們呈現不同的臨床圖片，值得專門出版。因此，本研究的結論僅限於女性患者。

結論

該研究隻包括女性患者。因此，這些結論隻與女性有關。異維甲酸與生物失調、吸收不良(內髒脂肪減少)和免疫障礙症狀相關。在攝入正常範圍和持續時間的藥物20多年後出現症狀。的促進作用丙酸菌屬曼秀雷敦不能排除在外。異維甲酸已知會損害小腸黏膜的幹細胞更新和TLR2表達。這些藥理作用解釋了藥物對痤瘡(“毛囊皮脂腺代謝綜合征”)的療效，可能引起空腸黏膜的進行性萎縮及其長期後果。目前還沒有治療方法。患者、處方者和當局應意識到這一不良事件的發生率很高(2.6%的出診胃腸科會診)，特別是在預期多年監測的情況下。


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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Bruno D, Isabelle LB(2018)使用異維甲酸治療的女性患者嚴重痤瘡與生物失調及其後果相關。J臨床美容皮膚素2(3):dx.doi.org/10.16966/2576-2826.131

版權:©2018 Bruno D，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2018年5月30日

  • 接受日期:6月27日,2018年

  • 發表日期:04年7月,2018年