摘要

皮膚老化是一個複雜的生物過程，由先天和外在因素過早誘發。我們評估了芹菜素(一種植物黃酮)對暴露於紫外線輻射下的人類皮膚的抗衰老作用。共有25名女性受試者將含有10%芹菜素的方案(眼霜、保濕霜和血清)塗在麵部皮膚上，持續8周(56天)，每天兩次，早晚各一次。在第28天(四周時)和第56天(8周時)，我們分析治療區域的真皮層密度、皮膚彈性;魚尾紋:魚尾紋的長度和麵積;表皮水分損失;麵部和膚色均勻;亮度;水分保留/水化;皺紋:皺紋的大小、深度和數量; roughness; skin hydration; and barrier function. We also evaluated the subjects’ perception and tolerance of the cream. The test regimen was well-tolerated by the study participants for various subjective parameters, including sensory attributes and improvement of overall skin conditions. The anti-aging regimen did not affect the skin barrier function and maintained baseline hydration. The test treatment provided statistically significant improvements in skin roughness and the depth of fine lines and wrinkles for fine wrinkles after 28 days of treatment. Furthermore, significant improvements were measured in skin elasticity for the firmness, maximal amplitude, and extensibility parameters after 56 days of treatment. The anti-aging regimen had a significant effect on skin elasticity. Patient perception of the apigenin containing regimen was excellent. Our findings support the evidence that apigenin can improve several markers of aging. Apigenin use in skin care products may contribute to objectively improved parameters of skin health and subjective appearance of photo-aged skin.

關鍵字

抗衰老;芹黃素;皮膚彈性;膠原蛋白生產;護膚品;魚尾紋;皺紋;抗衰老療法;護膚方案;氧化劑; Skin rejuvenation

簡介

皮膚老化可歸因於先天和外在因素的持續外侮，導致皺紋、下垂、鬆弛和皮膚紋理不均。老年皮膚，特別是光老化皮膚，出現粗糙的皺紋，表現為皮膚厚度和彈性下降，幹燥，屏障功能扭曲，滲透性和色素沉著改變[2]。這一過程的特征是皮膚惡化和膠原蛋白受損。基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMPs)似乎在介導長波紫外線(UVA)輻射誘導的皮膚衰老中起著重要作用[3-5]。

內在老化主要是由於自由基和活性氧對關鍵大分子的損傷累積造成的。因此，衰老的皮膚會出現皺紋，患皮膚病的幾率也會更高。血管生成、脂質和汗液產生、免疫功能和維生素D合成的過程也被推遲，導致傷口愈合能力下降、萎縮加劇、更容易受到外界因素的影響，並增加良性和惡性皮膚病的生長[7]。累積效應導致人體皮膚的耐久性和生理功能下降。了解皮膚衰老的關鍵過程，對於開發改善的護膚品，減少衰老相關因素的影響是至關重要的。

芹菜素是天然存在的植物黃酮，在許多水果和蔬菜中都有，在最近的文獻中出現了多種對皮膚有益的特性。芹菜素作為一種抗氧化劑，可以清除自由基，具有抗炎和抗癌的特性，可以修複因暴露在UVA和短波紫外線(UVB)輻射下的皮膚損傷[2,3,10-12]。一項研究報告稱，使用芹菜素可以保護和降低MMP-1的活性，MMP-1是一種破壞膠原基質[13]的內肽酶。膠原蛋白基質被破壞會導致皮膚彈性下降和幹燥。Choi S等人[14]報道了一種以芹菜素為基礎的乳霜可以增加皮膚密度，提高彈性，減少細皺紋的長度，改善膚色均勻度、水分和經皮水分流失(TEWL)，可能是一種很有前途的抗衰老劑。芹菜素能抑製環氧合酶-2 (COX-2;這種能力被認為是芹菜素抗腫瘤活性的一個因素。考慮到UVA和UVB輻射損傷引起的炎症進一步導致皮膚老化，這種抗炎作用與芹菜素的抗衰老特性進一步一致[10,11]。Britto SM等[15]報道稱，青蒿素可以保護皮膚細胞免受紫外線誘導的環丁烷嘧啶二聚體的形成。鑒於這些已報道的抗衰老和抗光衰老作用，我們探索了使用一種基於芹菜素的麵霜來評估其對人類皮膚衰老的影響。 Based on previous articles regarding the ability of apigenin to decrease the appearance and effects of photoaging在體外而且在活的有機體內在美國，我們希望看到皮膚外觀改善的臨床證明。客觀上和主觀上，預期的結果是改善皮膚質地，改善患者對年輕的感覺，並在彈性和緊致方麵有所改善。

本研究的目的是評價芹菜素在減少衰老外觀和評估以前在體外而且在活的有機體內據報道，以芹菜素為基礎的麵霜可以改善皺紋、皮膚彈性、緊致度、均勻度、亮度、暗沉度和其他與光老化過程相關的特征。總體目標是看看一種以芹菜素為基礎的乳霜是否會影響光老化的效果。

材料和方法

這項研究是根據Evaulab的倫理委員會進行的。標準程序和相關文件在研究開始前由倫理委員會(一個獨立的組織，其責任是確保保護參與研究的參與者的權利、安全和福祉)審查和批準。每個誌願者的數據被記錄在個人病例報告表格上。該研究是一種以開放標簽為中心的設計，這意味著研究者、參與者和發起者都知道測試材料的性質。這項研究包括8周(56天)的使用，參與者使用了10%的含有芹菜素的皮膚護理團，並對30歲以上女性樣本人口的皮膚老化進行了評估。研究數據收集於第0天(基線)、第28天(4周;研究中期)和第56天(8周;研究的最後一天)。

共有25名30歲以上的健康女性誌願者參與了這項研究。入選標準為女性受試者，身體健康，年齡在30歲以上，魚尾紋區域有細紋和皺紋，膚色不均勻、暗沉，缺乏光澤和均勻性，皮膚紋理規則，毛孔明顯。參與者還同意在研究期間避免曬太陽，並簽署了同意書並注明日期。如果受試者有皮膚刺激史或對類似的護膚品、食物、珠寶或化學產品過敏史，則被排除在研究之外。如果受試者在測試區域有濕疹、痤瘡、皮炎、牛皮癬或其他嚴重皮膚異常病史，也會被排除在外;經曆長時間的陽光照射;使用美黑床或自美黑產品;使用煙草、毒品或酒精;或者拒絕隻使用日常護膚中提供的產品，除了日常彩妝產品。

研究參與者的選擇由加拿大蒙特利爾的Evalulab監督。選擇參與者的決定是基於評估適度皺紋的需要，皺紋和魚尾紋的發展是30歲以上女性普遍關注的問題。所有臨床試驗參與者都被口頭和書麵告知了試驗的性質和潛在風險。所有誌願者都閱讀、簽署並注明知情同意書的日期，並了解所涉及的風險。研究設計得到了Evalulab審查委員會的批準，並獲得了所有參與試驗的受試者的書麵知情同意。

參與者被要求使用三種產品:一種含有10%芹菜素的血清塗抹在臉上，一種保濕霜和一種眼霜(兩者都含有10%的芹菜素)。患者被指導在臉上使用血清，避免眼部輪廓區域，但包括魚尾紋區域。血清滲透了30到45秒。然後患者將保濕霜均勻地塗在臉上，避開眼部輪廓，但包括魚尾紋區域。將眼霜均勻地塗抹在包括眼瞼在內的眼部輪廓區域。除溫和清潔及非去角質清潔產品外，所有其他護膚品在研究期間均不得使用。

研究評估是在控製溫度和濕度的實驗室中進行的，分別在第0天、第28天和第56天。我們使用Visia-CR數碼相機(由Evaluab提供)來拍攝參與者的麵部。我們還記錄了以下測量結果:皮膚彈性通過測膚儀，皮膚屏障功能通過Tewameter、皮膚水合作用通過Corneometer、皮膚亮度通過Glossymeter,輪廓測定法通過矽印跡的皺紋。第0天拍攝的照片和測量在第二次和第三次訪問中重複(研究第28天和56天)。在所有的來訪中都進行麵部皮膚和魚尾紋區域的矽印跡。研究參與者也被鼓勵在每日日誌中記錄觀察結果。在第28天和第56天的訪問中，參與者必須返回他們完成的每日日誌以及未使用產品的樣品容器。在最後一次來訪時(第56天)，參與者完成了一份電子自我評價問卷。

在研究第0天(基線)、第28天(中點)和第56天(最後一天)，我們評估受試者皮膚皺紋的大小、深度和數量(魚尾紋)通過輪廓測定法。魚尾紋和麵部皺紋按深度分類。I類定義為深度為0 ~ 55 μ m(細紋和細皺紋)。II類定義為皺紋深度55 ~ 110 μ m(中等皺紋)，III類定義為皺紋深度110 ~ 800 μ m(深度皺紋)。

我們用輪廓術和Quantilines軟件(Monaderm, Monaco)評估皮膚粗糙度。該軟件有助於將皮膚形貌從矽印跡轉化為皮膚粗糙度參數。評估皮膚彈性通過cutometer。使用角質計測量皮膚水分，使用皮膚水分計評估水分流失和皮膚屏障功能。我們測量了受試者對乳霜的感覺通過自我評價問卷。參與者還完成了關於產品功效和感官屬性的自我報告問卷。

對皮膚輪廓學、皮膚粗糙度、皮膚水分、皮膚屏障功能、皮膚光度、皮膚彈性和膚色均勻度進行統計分析。我們使用配對t檢驗專門比較研究第0天、第28天和第56天的皮膚特征。

結果

研究第28天(治療4周後)和第56天(治療8周後)獲得的結果與基線數據(從第0天開始)進行配對t檢驗比較。在適當的時候，結果被表示為所有參與者的結果的平均值。

皮膚彈性、緊致、緊致

Ur/Ue表示硬度或淨彈性。這個參數隨著年齡的增長而下降，被認為是皮膚彈性研究中最重要的參數。統計分析或我們的結果顯示，在治療方案的第28天，硬度沒有任何顯著變化。Ur對應皮膚的彈性或恢複和變形。膚質的增加與皮膚彈性的增加有關。在治療方案的第28天沒有發現統計學上顯著的變化。Uf表示皮膚的最大振幅或最大變形，該參數隨年齡增長而增加。這個參數的平均改善(-3%)沒有統計學意義。Ue表示皮膚的立即延伸或易變形。Ue的降低對應於皮膚抗變形能力的提高。 In this study, the Ue parameter did not show any Skin elasticity is a combination of the following skin parameters: Of (maximal amplitude), Ur (tonicity), Ue (immediate extensibility), and Ur/Ue (firmness or net elasticity). The summary of the changes in skin elasticity at baseline, day 28, and day 56 is provided in figures 1 and 2.

圖1:D0 - 28天皮膚彈性的變化(Uf, Ur, Ue，和Ur/Ue)
注:緊致度(Ur/Ue)和緊致度(Ur)的增加與皮膚彈性的改善有關。伸展性(Ue)和最大振幅(Uf)的降低與皮膚彈性的改善有關。

圖2:D0 - 56天皮膚彈性的變化(Uf, Ur, Ue和Ur/Ue)
* p < 0.05

為了改善皮膚彈性，緊致度(Ur/ Ue)和舒張度(Ur)參數需要增加，而最大振幅(Uf)和伸展性(Ue)需要降低。

到研究第56天，韌度、最大振幅和伸伸性都發生了顯著變化(圖2)。韌度或淨彈性顯著提高了4% (p<0.05)，最大提高了41%。平均最大振幅顯著下降10% (p<0.05)，有效性為-54%。延伸性也顯著下降了12% (p<0.05)，下降到60%。平均舒張係數下降了9%，但這還不足以被認為是統計上顯著的變化。總的來說，經過8周的治療，我們觀察到皮膚緊致度、最大振幅和延伸性的變化，這代表了皮膚彈性的整體改善。

在第56天有顯著變化(圖2)。如上所述，彈性變化在第28天沒有統計學意義，但在第56天有顯著變化。

耐受性

所有參與者都完整地完成了研究，沒有任何異常反應的報告。在整個研究過程中，參與者沒有報告或觀察到任何不良反應。在研究第28天和第56天，參與者在自我報告問卷中分別記錄三種產品的耐受數據。所有其他方麵的皮膚護理方案都被一起評估，因為作為美容例行程序的一部分，參與者每天使用兩次。收集到的感官屬性數據的結果如表1-3所示。我們使用CTCAE 4.03版本來評估不良反應的嚴重程度。

不耐受標準	沒有一個		輕微的		中等和高
刺	28天	56天	28天	56天	28天	56天
灼燒感	100％	100％	0％	0％	0％	0％
灼燒感	100％	100％	0％	0％	0％	0％
眼睛澆水	95％	100％	5%	0％	0％	0％
密性	90％	86％	5%	14%	5%	0％
發紅	81％	８５％	19%	5%	0％	0％

表1:第28天和第56天耐受Smart C血清

不耐受標準	沒有一個		輕微的		中等和高
	28天	56天	28天	56天	28天	56天
刺	100％	90％	0％	10%	0％	0％
密性	100％	100％	0％	0％	0％	0％
虛胖	100％	95％	0％	5%	0％	0％
發紅	95％	95％	5%	0％	0％	5%
灼燒感	８５％	81％	10%	5%	5%	5%
眼睛澆水	81％	72％	19%	14%	0％	5%
眼部不適	76％	76％	19%	19%	5%	5%

表2:第28天和第56天對“眼幼芹菜素眼藥”耐受

不耐受標準	沒有一個		輕微的		中等和高
	28天	56天	28天	56天	28天	56天
灼燒感	100％	100％	0％	0％	0％	0％
眼睛澆水	100％	100％	0％	0％	0％	0％
刺	95％	95％	5%	0％	0％	5%
密性	95％	90％	5%	5%	0％	5%
發紅	90％	95％	5%	5%	5%	5%

表3:第28天和第56天耐受Skintelligent Apigenin水合皮膚修複

水合作用

皮膚水分數據見表4。水化水平穩定，但在第28天和56天沒有明顯改善。

皮膚水合作用	D0	28天	%的差異	意義	56天	%的差異	意義
平均	48.5	49.6	2%	NS	49.2	1%	NS

表4:皮膚水分從第0天到第28天和第56天的變化

屏障功能與經皮水分流失

表5總結了研究第0天、第28天和第56天皮膚屏障功能的變化。這些數據代表了不同地點的平均值，結合了所有研究參與者的數據。皮膚屏障性能在產品使用的第28天和第56天沒有統計學意義。基線平均值較低(9.9)，表明研究參與者在研究開始時具有良好的皮膚屏障性能。在整個研究過程中，TEWL的平均值一直很低，這表明研究治療確實影響了皮膚屏障功能。

皮膚屏障	D0	28天	%的差異	意義	56天	%的差異	意義
平均	9.9	10.1	2%	NS	9.9	0％	NS

表5:D0 ~ 28、56天皮膚屏障功能的變化
NS =不重要

眼睛皺紋的長度和深度

使用輪廓術評估皺紋的大小、深度和數量(即魚尾紋)。用皺紋數量、皺紋皮膚麵積、總長度、平均長度和平均皺紋深度表示的輪廓測量的總結見表6。為每個參數提供的數據對應於所有參與者在第0天、第28天和第56天獲得的平均值。

測定結果	D0	28天	%的差異	意義	56天	%的差異	意義
的皺紋	296	287	-3%	NS	277	-6%	NS
區(毫米2）	21.44	20.82	-3%	NS	19.99	-7%	NS
總長度(毫米)	188.75	179.24	-5%	NS	179.36	-5%	NS
平均長度(毫米)	0.63	0.61	-3%	NS	0.62	-2%	NS
平均深度(毫米)	55.21	54.23	-2%	NS	54.88	-1%	NS

表6:輪廓學發現:從D0到第28天和第56天皮膚皺紋(魚尾紋區域)的變化
NS =不重要

雖然我們注意到所有參數的減少，但與研究第0天的基線結果相比，我們在研究第28天和第56天沒有發現統計學上顯著的差異。進一步評估所測方案的抗皺效果，將皺紋分為三類:

1. 細紋和皺紋深度為0 ~ 55 μ m
2. 中度皺紋，深度55 ~ 110 μ m
3. 皺紋深度在110 μ m ~ 800 μ m之間

輪廓術深度分類的結果彙總在圖3中顯示了每一類皺紋的數量，圖4顯示了每一類深度的變化。28天後顯示的數據;II類皺紋數量有較好的趨勢(p<0.1)。在深度為0 ~ 55 μ m(即細紋)的I類皺紋中，細紋顯著減少2%。I類皺紋最大減少量為10%。II類和III類皺紋深度無明顯變化。28天後，I類和III類皺紋的數量沒有變化。56天後，I、II、III類皺紋的數量沒有顯著變化。56天時，I類、II類和III類皺紋深度沒有明顯變化。圖5是同一參與者在第0天、第28天和第56天的輪廓術圖像的示例表示。

圖3:從D0到第28天和第56天，不同班級皺紋數量的變化
* p < 0.1 =良好的趨勢

圖4:從D0到第38天和第56天，不同等級皺紋深度的變化
* = p < 0.05

圖5:第0天、第28天和第56天的輪廓術圖像

親屬光度

皮膚光度數據使用光澤度計進行評估。從基線(D0)到第28天和第56天皮膚光度變化的數據見表7。在第28天或第56天，皮膚光度與基線相比沒有改善。統計分析顯示，平均值沒有顯著變化。

皮膚光澤	D0	28天	%的差異	意義	56天	%的差異	意義
平均	5.4	5.2	-3%	NS	5.1	-5%	NS

表7:D0 ~ 28、56天皮膚光度的變化
NS =不重要

膚色均勻度

從基線(D0)到研究第28天和第56天，進行圖像分析以評估膚色均勻度的變化。使用Visia-CR獲取數字照片進行評估。表8列出了這些數據。治療28天或56天後，膚色均勻度沒有改善。

顏色距離	D0	28天	%的差異	意義	56天	%的差異	意義
平均	56.5	58.2	3％	NS	56.9	1%	NS

表8:從D0到第28天和第56天膚色均勻度的變化
NS =不重要

皮膚粗糙

使用輪廓術和Quantilines軟件評估皮膚粗糙度和紋理。粗糙度的體積參數如表9和圖6所示，並表示為參與者組的平均值。第28天的粗糙度體積參數顯著降低5% (p<0.05)，如圖6所示。在第56天也減少了2%，但這種變化在統計上不顯著。平均皮膚粗糙度(Rz)在第28或56天評估時沒有改善。

圖6:對比第28天和第56天與D0天皮膚粗糙度參數的變化
注意:皮膚粗糙度的改善導致粗糙度的平均值和體積的減小。

顏色距離	D0	一天28	%的差異	意義	一天56	%的差異	意義
平均皮膚粗糙度(Rz)	111.5	109.7	-2%	NS	110.1	-1%	NS
“體積”粗糙度參數	152.9	145.4	-5%	年代	149.9	-2%	NS

表9:D0到第28天和第56天皮膚粗糙度的變化
統計學意義:S = p < 0.05;NS =不重要
注意:皮膚粗糙度的改善導致粗糙度的平均值和體積的減小

感知

參與者感知數據見表10。在治療期結束時，大多數參與者報告說，他們的皮膚感覺更精致了，不那麼疲勞了，更水潤了，看起來更清新了，更柔軟了，更緊致了，更有彈性了，也更亮了。大多數參與者還表示，眼睛周圍可見的皺紋更少，可見的毛孔也更少。少數人報告棕色斑點減弱。

皮膚護理56天後…	總積極回應
我的皮膚質地更精致了	95％
我的皮膚看起來不那麼累了	95％
我的皮膚水潤多了	90％
我的皮膚更柔軟、更有彈性了	90％
我的皮膚看起來更清爽了	86％
我的皮膚看起來更緊致有彈性了	81％
我的皮膚看起來更亮更均勻了	81％
我眼睛周圍的細紋和皺紋不那麼明顯了	76％
毛孔不太明顯，擴張和收縮	71％
這些產品有助於對抗衰老的跡象	71％
我的皮膚看起來更年輕了	67％
我臉上的細紋和皺紋不那麼明顯了	62％
我的黑眼圈不太明顯	53%
我眼睛下麵的浮腫不那麼明顯了	50％
棕色斑點(老年斑)減弱	44%

表10:參與者在第56天報告對試驗方案的感知

感官屬性

感官屬性數據如表11-13所示。“Smart C精華液”的感官屬性得到了參與者非常好的評價，得分為76 - 95%，顏色和使用方便度獲得了最高的分數，為95%。“眼幼芹菜素眼療”的感官品質也得到了參與者的好評。評分從81%到95%不等，其中質感和易用性獲得了95%的滿意度。“Skintelligent芹菜素水合肌膚修護霜”也得到了參加者的好評。滿意度從81%到100%不等，其中吸收性和易用性最高為100%。

標準	總計欣賞
顏色	95％
方便應用程序	95％
吸收後的應用程序	86％
塗抹後的舒適感覺	86％
氣味	81％
紋理	76％
使用後的補水效果	76％

表11:“智能C血清”感官屬性總分

標準	總計欣賞
紋理	95％
方便應用程序	95％
吸收後的應用程序	90％
使用後的補水效果	90％
顏色	86％
塗抹後的舒適感覺	86％
氣味	81％

表12:“眼幼芹菜素眼療”感官屬性總分

標準	總計欣賞
方便應用程序	100％
吸收後的應用程序	100％
紋理	90％
塗抹後的舒適感覺	90％
使用後的補水效果	90％
顏色	81％
氣味	81％

表13:“Skintelligent芹菜素水合皮膚修複”感官屬性總分

討論

近年來，人們越來越關注在護膚品中使用具有抗氧化和抗炎特性的天然製劑[16,17]。最近出現這種趨勢的原因有幾個，因為這些來自食物來源的生物活性物質是安全的，並可能在皮膚應用上提供額外的價值[18,19]。芹菜素的抗衰老特性是基於其增加COX-2表達的能力，COX-2是炎症和血管生成的關鍵媒介[10]。此外，芹菜素降低了包括MMP-1和MMP-2在內的蛋白酶的產生和活性，這也可能阻礙血管生成[20]。一項研究發現，當局部應用芹菜素時，它增加了皮膚的厚度，增加了皮膚彈性。Hou M等[2]證實，外用芹菜素顯著增強了通透性屏障的內穩態，表明芹菜素可能有幫助皮膚年輕化的潛力。

紫外線(UV)輻射導致顯著的皮膚變化，包括膠原蛋白的降解，這可能是由MMPs[21]介導的。Choi S等人認為，[14]芹菜素抑製uva誘導的MMP-1表達，這可能會減緩膠原基質的降解。

根據Zhang Y等人[5]的研究，“老化成纖維細胞中膠原蛋白生成的下降主要是導致外部老化皮膚中真皮厚度減少的原因，這揭示了真皮萎縮、碎裂和不規則的膠原束”。因此，研究人員尋找增加皮膚真皮層厚度和膠原蛋白密度的方法。一項研究報告稱，芹菜素增加了受試者[7]的皮膚厚度和膠原蛋白密度。

雖然零日評價作為對照，但由於樣本量小，研究有一定的局限性。此外，沒有包括安慰劑或致盲，這可能提供了關於皮膚護理方案的有效性和潛在參與者偏見的額外信息。

結論

我們的研究結果支持了一種證據，即芹菜素，一種著名的抗氧化劑，具有抗炎作用，可以改善幾個衰老的標誌，如緊致性，彈性和細皺紋，並維持水合作用。外用產品中使用芹菜素可能有助於客觀改善皮膚健康參數和主觀的照片老化皮膚外觀。這一結論有待進一步的研究證實。在本研究的條件下，抗衰老方案的開發對誌願者的各種主觀參數(如感官屬性和整體皮膚狀況的改善)都有良好的耐受性和評價。

數據分析表明，試驗方案沒有損害皮膚屏障功能。此外，僅在使用28天後，試驗處理在“體積”參數的皮膚粗糙度和細紋和1級皺紋的深度方麵提供了統計上顯著的改善。最後，在56天的治療後，測量皮膚彈性的緊致性、最大振幅和延伸性參數有顯著改善。試驗方案可被認為對皮膚彈性有顯著影響。

確認

我們要感謝所有為實驗提供幫助和做出其他貢獻的人。這項研究是由合同研究組織Evaluate (Montréal)進行的，該研究的支持由EA Beauty提供。

的利益衝突

本研究由EA Beauty讚助，並可能導致產品的開發，作者在其中有商業和/或財務利益。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Arterbery VE, Gupta S(2018)芹菜素作為抗衰老皮膚治療。中華醫學會美容皮膚科雜誌2(2):dx.doi.org/10.16966/2576- 2826.128

版權:©2018 Arterbery VE，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2018年2月27日(

接受日期:2018年3月27日

發表日期:2018年3月30