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研究文章
4%阿瑪拉乳膏治療酒渣鼻優於0.75%甲硝唑乳膏:一項隨機、雙盲試驗

基督教發1 *艾麗西亞法拉利2

1古列爾莫·馬可尼大學,意大利羅馬
2阿根廷馬德普拉塔FASTA大學

*通訊作者:克裏斯蒂安·迪爾,意大利羅馬古列爾莫·馬可尼大學,電話:+54 0351 480 3111;電子郵件:chdiehl@hotmail.com


摘要

背景:酒渣鼻是一種慢性炎症性皮膚病,治療方法很少。在之前的一項公開試驗中,我們評估了4%的Quassia amara外用治療酒渣鼻的療效,但沒有將其與目前接受的任何其他療法進行比較。

摘要目的:本試驗的目的是比較4%的阿瑪拉乳膏和0.75%甲硝唑乳膏對不同級別酒渣鼻患者的療效和耐受性。

方法:在這項隨機、雙盲、平行組研究中,不同級別酒渣鼻患者被分配給4%的阿瑪拉乳膏(QA 4%)或0.75%的甲硝唑乳膏(MTZ 0.75%),每天兩次,超過6周。療效評估是每兩周評估一次,包括潮紅、紅斑、毛細血管擴張、丘疹和膿皰計數,以及考慮到這五個參數的整體評估。安全性評價包括不良事件發生率和局部耐受性。

結果:40例患者平均隨機分為兩組,分別接受QA 4%或MTZ 0.75%的治療。在第6周,就臉紅和毛細血管擴張的減少程度而言,4%的QA明顯優於0.75%的MTZ,在紅斑的改善和丘疹和膿皰的減少方麵也類似。整體評估顯示,在治療的第二周,質量保證率為4%,而從第四周開始,MTZ為0.75%。在耐受性方麵,QA 4%組有1例患者發生了與使用本產品無關的過敏性結膜炎形式的AE, MTZ 0.75%組有1例患者對本產品發生了嚴重的接觸性過敏。

結論:我們的數據表明,4%的QA乳膏在治療潮紅和毛細血管擴張方麵優於0.75%的MTZ乳膏,兩種產品在改善紅斑和減少丘疹和膿皰數量方麵的活性相似。在本研究過程中,患者對這兩種產品均有良好的耐受性。

關鍵字

紅斑痤瘡;阿馬拉苦木科植物;雙盲試驗;紅斑;Telangiectasiae;丘疹;膿皰


簡介

酒渣鼻是一種慢性炎症性皮膚疾病,主要影響30至50歲的女性,通常會隨著年齡的增長而惡化。關於酒渣鼻的流行病學研究提供了差異很大的流行估計。除了疾病流行率的實際差異之外,這種差異可能是病例確定、研究設計、環境因素和人群光型[1]差異的結果。在歐洲和美國,患病率從低於1%到超過22%。長久以來,酒渣鼻一直被稱為“凱爾特人的詛咒”,因為它被認為更可能影響I型或II型光型的人。然而,我們個人認為我們應該重新審視這句話,因為酒渣鼻在III型光型患者中也很常見,在深色的患者中也可以觀察到,盡管更少。酒渣鼻的特征是麵部中心持續性紅斑,通常影響臉頰、下巴、前額和鼻子,而不影響口周和眼周區域。這一特征被認為是診斷[3]酒渣鼻的唯一必要標準。2002年,美國酒渣鼻學會(National Rosacea Society)成立了一個委員會,製定了一個標準的分類係統,可以作為診斷工具來調查酒渣鼻[4]的幾個亞型和潛在變種的表現和關係。亞型1:紅斑性毛細血管擴張性酒渣鼻(ETR)主要表現為麵部中心紅斑的潮紅和持續性紅斑。 Subtype 2: Papulopustular rosacea (PPR) is characterized by persistent central facial erythema with transient papules or pustules or both in a central facial distribution. Subtype 3: Phymatous rosacea includes thickening skin, irregular surface nodularities, and enlargement; rhinophyma is the most common presentation. Subtype 4 represents ocular rosacea. The pathogenesis of rosacea is not yet completely understood. Its aetiology is multifactorial including exogenous factors such as UV light and it maybe secondary to parasitic involvement, particularly混合形蟎蟲。這些因素激活神經血管和/或免疫反應,從而引發炎症級聯反應。最近的一篇Cochrane綜述指出,目前尚不清楚哪種治療方法最有效,但一些證據支持局部使用甲硝唑、壬二酸和亞抗菌素劑量多西環素治療中重度[5]酒渣鼻的療效。

甲硝唑(MTZ)是一種抗生素和抗原蟲的硝基咪唑成分。它還具有抗炎和抗氧化活性。

阿馬拉苦木科植物一種來自南美洲的灌木或小植物。在這個地區(即亞馬遜雨林、蘇裏南、法屬圭亞那或秘魯),苦木科植物與奎寧樹皮一樣,被廣泛用於治療瘧疾和發燒。另一個廣泛的跡象是苦木科植物在民間醫學中是厭食症:它被用作一種苦胃藥,通過增加消化液的分泌來刺激食欲和消化。它還被廣泛用作抗寄生蟲藥,特別是在墨西哥、巴西或圭亞那的阿米巴原蟲引起的腹瀉和痢疾中。的殺蟲劑特性苦木科植物有沒有也要強調一下,像煮木片一樣的苦木科植物在水裏;人們得到一種能對付許多昆蟲的噴霧。在化學上,它含有高水平的活性植物化學物質,包括三萜類喹素。文獻中描述了各種生物活性,包括抗虱子病的寄生蟲活性[6,7]和抗炎活性[8]。我們之前已經證明了局部的功效阿馬拉苦木科植物提取物(QAE)治療酒渣鼻[9]。

由於QAE對酒渣鼻的活性沒有比較研究vs.MTZ是一種被廣泛接受的治療方法,我們設計並實施了這項研究。

材料和方法

這是一項隨機、雙盲、平行組研究,比較QAE 4%乳膏的療效和安全性vs.MTZ 0.75%乳霜,持續6周。該研究於2015年7月至2015年11月在阿根廷科爾多瓦的聖卡塔琳娜皮膚科診所進行。研究訪視如下:在D0、D14、D28和D42時進行篩選訪視。

本研究中使用的QAE 4%乳膏是從水/丙二醇溶劑中浸漬得到的提取物阿馬拉苦木科植物樹皮。這種提取物在類藜素中的濃度標準為1%,即每克奶油中含有0.4毫克的類藜素。本產品受美國專利N°US 2014/0005259 A1保護。

主題

符合條件的受試者年齡為18歲或以上,酒渣鼻i級至IV級,症狀持續3個月或以上,在納入研究前一個月沒有接受酒渣鼻治療,以避免先前治療的任何後遺症。排除標準包括:已知對兩種研究產品配方中的任何成分過敏,受影響區域的皮膚癌(黑素瘤或非黑素瘤)既往史,在本研究前3個月內參與其他臨床研究的患者,或精神狀況不允許良好依從性的患者。

樣本大小

隨機選取40例患者(每組20例)。

隨機化和致盲

在研究開始前,通過軟件使用隨機排列塊的方法生成隨機列表,並對訪問進行限製。治療分配以1:1的比例平衡,試劑盒數量按時間順序依次分配。研究設計采用雙盲法。這些產品被包裝在相同的試管中,不允許研究者或受試者知道研究的治療方法。

治療

受試者隨機接受4%的QAE乳霜或0.75%的MTZ乳霜,每日兩次,根據標簽,在6周內。研究藥物將被薄層塗抹在病變處,避免上、下眼瞼、嘴唇、眼睛和嘴巴。研究人員要求受試者在整個研究過程中保持一致的生活方式,避免過度曬太陽和已知的觸發因素。有趣的是,該研究是在冬季進行的,因此沒有特別建議患者使用防曬霜,從而避免了結果的偏差。

評估

以炎症性丘疹和膿皰數計算療效,評分為0,無丘疹/膿皰;1、丘疹/膿皰數量<5個;2、丘疹/膿皰數量>5及<20;和3、>20和額定衝洗(0,沒有衝洗;1、間歇衝洗;2、永久性衝洗;3、強烈潮紅)、紅斑(0、無紅斑;1、輕度紅斑;2、溫和的紅斑;3、嚴重紅斑)、毛細血管擴張(0例,無; 1, mild; 2, moderate; 3, severe). Global assessment consisted in the sum of all five previous scores.

統計方法

模型為廣義線性模型log-linear Poisson,具有對數綁定函數,g (μ)=log (μ),線性預測因子η=μ0+αi,具有α效應,i= 1,2。

從這些模型中得到了比值比(OR)的估計,以便解釋與時間的相關性。當一個參數從一次訪問到另一次訪問的顯著變化時,它被標記為治療效果的“顯著標記”。這些模型在Statistica 12 Software (Stat Soft Inc. 2015)中進行了調整和估計。

倫理模式

本研究是根據赫爾辛基宣言和ICH(國際協調會議)良好臨床實踐的倫理原則進行的,並符合當地的監管要求。所有受試者在進入研究前都提供了書麵知情同意書。

結果
人口特征

共篩選46例受試者,其中40例隨機分為QAE 4%組(n=20)或MTZ 0.75%組(n=20)。每組38名患者(95%)完成研究,其中1名患者停藥(圖1)。

圖1:研究戒斷的人口和原因

治療組在基線時比較統計學和基線疾病特征(表1)。

QAE 4% (N = 20) MTZ 0.75% (N = 20) 合計艾爾(N = 40)
年齡(年)
平均數±標準差 51.3±14.1 54.1±14.1 52.7±14.2
MIN-MAX 18 - 77 36 - 74 18 - 77
性別
14 (70%) 16 (80%) 30 (75%)
男性 6 (30%) 4 (20%) 10 (25%)
皮膚PHOTOPYPE (FITZPATRICK)
1 (5%) 2 (10%) 3 (7.5%)
2 17 (85%) 14 (70%) 31 (77.5%)
3 2 (10%) 4 (20%) 6 (15%)
酒渣鼻等級
年級的我 1 (5%) 0 1 (2.5%)
二級 11 (55%) 15 (75%) 26 (65%)
三級 7 (35%) 5 (25%) 12 (30%)
第四等級 1 (5%) 0 1 (2.5%)
全球ASSESSMENTAT基線 7.65±3.26 7.2±3.68 7.42±3.48
酒渣鼻的本地化
額頭 11 (55%) 10 (50%) 21 (52.5%)
顴骨 19 (95%) 20 (100%) 39 (97.5%)
鼻子 13 (65%) 12 (60%) 25 (62.5%)
下巴 9 (45%) 11 (55%) 20 (50%)

表1:人口統計和基線數據

功效

對於研究中的第一個參數,在D14和D42時,QAE分別為4%(平均評分1.55 vs.基線時的1.8 [p=0.02])和D42(平均評分1.42,p>0.01),而MTZ為0.75%時沒有顯著降低(D42時的平均評分1.53 vs. 1.75, p>0.05)。

從第14天開始,紅斑明顯減少,QAE為4%(基線時平均得分2.3,D14時平均得分2.1 [p<0.05), D42時平均得分1.47 [p<0.001)。MTZ為0.75%,從第28天開始顯著降低(基線時的平均評分為2.21,D28時為2.00 [p<0.05], D42時為1.84 [p<0.05])。

在第28天,毛細血管擴張減少,QAE為4%(基線時的平均評分為1.85,D28時為1.32 [p<0.001]),而MTZ為0.75%,即使在第42天也沒有顯著結果。

從D28開始,兩種產品丘疹數量均顯著減少(D28時QAE平均評分0.89,基線時1.25 [p<0.01]], D28時MTZ平均評分1.00,基線時1.15 [p<0.05])。

關於膿皰的數量,觀察到類似的結果。D28時QAE平均評分為0.32,D0時為0.70 (p<0.01), D28時MTZ平均評分為0.32,基線時為0.50 (p<0.05)。

QAE組在D14時整體評估顯著改善(基線時的平均評分6.85 vs. 7.65 [p<0.001]),而MTZ組則相反,隻有在D28時這種改善才顯著(6.52 vs. 7.2 [p<0.01])(圖2)。

圖2:研究過程中全球評估得分的演變

不同評分的詳細結果見表2。

QAE 4% MTZ 0.75%
平均值(SD) D0 D14 D28 D42 D0 D14 D28 D42
衝洗 1.80±0.83 1.55±0.69 1.42±0.61 1.42±0.61 1.75±0.85 1.58±0.69 1.53±0.61 1.53±0.61
紅斑 2.30±0.47 2.10±0.55 1.79±0.63 1.47±0.77 2.21±0.63 2.10±0.55 2.00±0.58 1.84±0.60
TELANGIECTASIAE 1.85±0.81 1.70±0.80 1.32±0.88 1.00±0.88 1.65±0.88 1.63±0.89 1.58±0.84 1.53±0.77
丘疹 1.25±1.02 1.15±1.09 0.89±0.87 0.68±0.82 1.15±1.09 1.21±1.08 1.00±0.94 0.95±0.97
膿皰 0.70±0.80 0.60±0.82 0.32±0.58 0.26±0.56 0.50±0.89 0.47±0.90 0.32±0.58 0.26±0.56
全球評估 7.65±3.34 6.85±3.36 5.63±2.67 4.68±2.85 7.20±3.78 7.16±3.40 6.53±2.87 6.32±2.91

T能力2:結果的細節(每個參數在研究的不同終點的平均分)

不良事件(AEs)

兩組不良事件的發生率相似:兩組各有一名患者不得不退藥。QAE組患者發生過敏性結膜炎,與治療無關。在MTZ組中,1例患者因與使用該產品直接相關的嚴重接觸性過敏而退出。在所有其他患者的耐受性報告為極好。

討論

局部MTZ 0.75%或1%可能是治療酒渣鼻最常用的療法。MTZ對中度至重度酒渣鼻的療效已被各種研究評估。之前提到的Cochrane評論[5]指出,在納入的14項試驗中,無論使用的濃度(0.75%或1%),局部MTZ比安慰劑更有效,結果都具有統計學意義和臨床重要性。通過對這些研究的單獨分析,第一個發現是研究的持續時間通常比我們的研究長(平均兩到三個月)。結果與我們的研究結果在全球範圍內相似,即丘疹和膿皰病變在基線和終點之間顯著減少,與我們的研究結果一致。同樣,MTZ對紅斑也有療效。相反,對潮紅和毛細血管擴張沒有療效。總的來說,寬容是很好的。QAE作為一種較新的治療選擇,隻有一項試驗發表[9]。在這項試驗中,在六周的時間內,它在所有測試參數(潮紅、紅斑、毛細血管擴張、丘疹和膿皰)上都顯示了療效。 In this comparative study vs. MTZ 0.75% both products under study were shown to have a pretty similar efficacy on the reduction of papules and pustules counts, both starting to show significant results at D28. The same trend was followed on the improvement of erythema, whose reduction was significant with QAE as soon as D14, vs. D28 for MTZ.

此外,QAE顯示了從D14起減少潮紅的顯著療效,而MTZ對終點包括的這一參數沒有影響。對於毛細血管擴張,從第28天開始,QAE被證明以顯著的方式減少毛細血管擴張,而MTZ直到終點都沒有顯示任何結果。後一項調查結果與關於MTZ發表的報告一致。QAE的整體評估在第14天顯著改善,但MTZ僅從第28天開始改善。兩種產品的公差都被評為非常好。MTZ觀察到的唯一不良事件是嚴重的過敏性接觸性皮炎,有時用這種外用藥物描述[10,11]。QAE報告的不良事件是過敏性結膜炎,其發生似乎與使用該產品無關。

QAE的這種顯著而迅速的功效可能是由這種植物活性成分中所含的三萜類藜素的各種性質所解釋的。首先,它的抗寄生蟲活性,此前有關於各種寄生蟲的報道,如瘧原蟲[12,13]和虱子[6,7]。人們很容易認為QAE可以在這方麵發揮作用混合形(DF),其在酒渣鼻病因學中的作用已被確認。在另一項已發表的研究中,我們通過計數從紅斑毛細血管擴張型和丘疹膿皰型酒渣鼻患者膿皰活檢中提取的蟎蟲數量,證明了QAE對DF[14]的抗寄生蟲活性。在42天的療程後,這些數字達到了生理值(終點時平均n=0.9,基線時平均n= 12.9)。毫無疑問,QAE對DF的強抗寄生活性是其治療酒渣鼻療效的關鍵因素。此外,據報道,QAE具有重要的抗菌活性[15],抑製,以及其他的生長大腸杆菌,糞鏈球菌,金黃色葡萄球菌而且曲黴屬真菌niger.我們進一步證明了[14]在p .痤瘡和凝固酶陽性葡萄球菌的培養中具有抑製活性,其中細菌的生長顯著降低(p<0.05),而在凝固酶陰性葡萄球菌的培養中,抑製生長的程度較低(p<0.05)。這些抗菌特性非常重要,因為cathelicidin抗菌肽(CAMP)的表達增加被證明與酒渣鼻[16]的發病機製有關。表皮葡萄球菌主要是從酒渣鼻患者的膿皰中分離出來的,而不是從未受影響的皮膚中分離出來的,它可能由蠕形蟎[17]在麵部周圍傳播。另一項實驗調查了59名診斷為酒渣鼻的患者,這些患者的血清陽性反應之間有顯著的統計學相關性b . oleronius他們的睫毛和麵部皮膚病變[18]上有蠕形蟎。據我們所知,由於QAE的抗菌活性從未被證實葡萄球菌epidermidis也不上b . oleronius對其他葡萄球菌也有抑製作用[14,15]。這可能是未來一種很有前途的研究方法。第三,QAEs可有效抑製小鼠巨噬細胞[19]中腫瘤壞死因子α (tnf - α)、il -1 β和IL-12分泌物的表達。分析酒渣鼻患者的皮膚樣本顯示,編碼促炎細胞因子(Il-8, Il-1b, tnf - α)的基因表達較高,導致酒渣鼻[20]的炎症特征。關於QAE對毛細血管擴張的作用機製,本文提出了一種有待證實的作用機製。

據報道,在酒渣鼻中觀察到VEGF受體的表達,通過血管內皮和浸潤的單個核細胞,促進了酒渣鼻[20]中發生的血管變化和細胞浸潤。還提到了組胺在肉芽組織中有誘導VEGF產生的活性通過H(2)受體環amp蛋白激酶。在肉芽組織中增加血管生成的途徑[21]。酒渣鼻中其他上調的神經受體包括組胺受體H2R[22]。另一方麵,一項關於QAE抗潰瘍作用的研究表明,這些可能是起作用的通過組胺H2受體[23]的調節。這種作用可能發生在皮膚水平,並解釋了QAE對毛細血管擴張的影響。綜上所述,QAE對酒渣鼻症狀學的所有參數(潮紅、毛細血管擴張、紅斑、丘疹和膿皰)的顯著影響是由於QAE的多因子活性。

結論

在本隨機、雙盲、平行組研究中,我們已經證明局部QAE在治療酒渣鼻症狀方麵比MTZ有更快和更高的療效。雖然兩種藥物對丘疹和膿皰的作用相似,但QAE對紅斑的療效高於MTZ,對MTZ無活性的潮紅和毛細血管擴張也有療效。當然,更多的臨床試驗涉及更大的患者群體可能需要證實這些結果。

資金來源

生命科學投資有限公司為作者提供免費產品(阿馬拉苦木科植物4%奶油)。

的利益衝突

CD一直是生命科學投資有限公司和Isis製藥公司的演講者。

AF沒有利益衝突。


參考文獻

  1. 譚傑,Berg M(2013)酒渣鼻:流行病學現狀。美國皮膚科雜誌69:S27-S35。[Ref。
  2. Chosidow O, Cribier B(2011)酒渣鼻流行病學:更新數據。Ann Dermatol Venereol 138: S179-S183。[Ref。
  3. Crawford GH, Pelle MT, James WD(2004)酒渣鼻:病因、發病機製和亞型分類。中華醫學會皮膚科學雜誌51:327-341。[Ref。
  4. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, Drake L, Feinstein A, et al.(2002)酒渣鼻的標準分類:國家酒渣鼻學會專家委員會關於酒渣鼻的分類和分期的報告。中華皮膚科雜誌46:584-587。[Ref。
  5. Van Zuuren EJ, Kramer SF, Carter BR, Graber MA, Fedorowicz Z(2011)酒渣鼻的有效循證管理策略:Cochrane係統綜述摘要。中華皮膚雜誌165:760-781。[Ref。
  6. Jensen O, Nielsen AO, Bjerregaard P(1978)用Quassia酊劑治療頭癬。皮膚性病雜誌58:557-559。[Ref。
  7. Ninci ME(1991)用麻瓜預防和治療虱子病。科爾多瓦醫學大學49:27-31。[Ref。
  8. Verma N, Tripathi SK, Sahu D, Das HR, Das RH(2010)植物提取物對J774小鼠巨噬細胞產生lps刺激的促炎介質的抑製活性的評價。分子細胞生物化學336:127-135。[Ref。
  9. Ferrari A, Diehl C(2012)評價含4%準西林提取物的外用凝膠治療酒渣鼻的療效和耐受性。中華臨床雜誌52:84-88。[Ref。
  10. Madsen JT, Thormann J, Kerre S, Andersen KE, Goossens A(2007)外用甲硝唑-3致過敏性接觸性皮炎病例。接觸性皮炎56:364-366。[Ref。
  11. Choudry K, Beck MH, Muston HL (2002) Metrogel中的2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇致過敏性接觸性皮炎。接觸性皮炎46:60-61。[Ref。
  12. Ajaiyoeba EO, Abalogu UI, Krebs HC, Oduola AMJ (1999)柞蠶和波狀柞蠶植物提取物對小鼠的抗瘧活性。中華民族藥理學雜誌,32(4):361 - 361。[Ref。
  13. O 'Neill MJ, Bray DH, Boardman P, Phillipson JD, Warhurst DC,等(1986)植物作為抗瘧藥物來源:體外一些類麻素的抗瘧疾活性。抗微生物劑化學化學30:101-104。[Ref。
  14. dihl C, Reznichenko N, Casero R, Faenza L, Cuffini C等。(2016)木香提取物的抑菌、抗真菌和抗寄生蟲活性研究。國際藥理學與植物化學雜誌2:62-71。[Ref。
  15. 阿傑約歐巴,克瑞斯HC(2003)波狀半吊子和柞蠶子提取物的體外抗菌和抗真菌活性。中華醫學雜誌32:353-356。[Ref。
  16. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami M, Ohtake T,等(2007)增加絲氨酸蛋白酶活性和cathelicidin促進酒糟鼻皮膚炎症。Nat Med 13: 975-980。[Ref。
  17. Whitfeld M, Gunasingam N, Leow LJ, Shirato K, Preda V(2011)表皮葡萄球菌:在酒渣鼻膿皰中的可能作用。中華皮膚科雜誌64:49-52。[Ref。
  18. 李娟,O 'Reilly N, Sheha H, Katz R, Raju VK等。(2010)麵部酒渣鼻患者眼部蠕形蟎感染與血清芽孢杆菌免疫反應性的相關性。眼科117:870 - 877。[Ref。
  19. Casas C, Paul C, Lahfa M, Livideanu B, Lejeune O,等(2012)酒渣鼻中毛囊蠕形蟎PCR定量及其與皮膚固有免疫激活的關係。經驗皮膚21:906-910。[Ref。
  20. Smith JR, Lanier VB, Braziel RM, Falkenhagen KM, White C,等(2007)血管內皮生長因子及其受體在酒渣鼻中的表達。中華眼科雜誌91:226-229。[Ref。
  21. Ghosh AK, Hirasawa N, Ohuchi K(2001)組織胺通過H(2)受體增強肉芽組織中血管內皮生長因子的產生。中國藥典雜誌134:1419-1428。[Ref。
  22. Steinhoff M, Schauber J, Leyden JJ(2013)酒渣鼻病理生理學的新見解:最近的研究綜述。美國皮膚科雜誌69:S15-S26。[Ref。
  23. Raji Y, Oloyede GK(2011)半葉蓮的抗潰瘍作用及其可能的作用機製(l .苦木科)提取物及其在大鼠體內的生物活性原理。改良醫學9:112-119。[Ref。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:dihl C, Ferrari A(2017) 4%阿瑪拉乳膏優於0.75%甲硝唑乳膏治療酒渣鼻:一項隨機、雙盲試驗。J臨床美容皮膚素1(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2576-2826.117

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出版的曆史:

  • 收到日期:09年2017年8月

  • 接受日期:07年9月2017年

  • 發表日期:2017年9月13日