摘要

黃褐斑是一種最常見的色素紊亂，其特征是麵部對稱的色素斑點。它最常發生在皮膚較黑的育齡婦女身上，對生活質量有相當大的影響。黃褐斑的發病機製是複雜的，涉及各種危險因素，如遺傳易感性、紫外線照射、較暗的光型和激素影響。由於其慢性和複發的過程，以及盡管有許多治療方法，但沒有一種治療方案已被證明對所有黃褐斑患者有效，治療仍然是一個挑戰。本文綜述了目前關於黃褐斑治療的文獻，並介紹了一項研究的結果，該研究評估了一種新的有前途的間苯二酚為基礎的局部配方，比其他目前可用的黃褐斑治療方案具有更好的療效和安全性。

關鍵字

黃褐斑;間苯二酚;色素紊亂;黃褐斑的治療

簡介

黃褐斑(源自希臘語“melas”，意思是黑色)是一種獲得性的皮膚色素沉著，通常影響麵部暴露在陽光下的區域，偶爾發生在頸部，很少發生在前臂。術語“黃褐斑”(來自希臘單詞“chloazein”，意思是綠色)被用來描述懷孕期間出現的黃褐斑(但由於色素沉澱從來不是綠色的，“黃褐斑”是首選)。

臨床表現為麵部對稱的色素沉著斑(顏色根據黑色素沉積的深度從淺棕色到藍灰色不等)。通常有三種受累模式:中麵肌(包括臉頰、前額、上唇、鼻子、下巴(圖1))、顴肌(包括臉頰和鼻子)和下頜肌(包括下頜骨)[3]。

圖1:圖像顯示黃褐斑累及中心麵型

這是一種常見的疾病，影響著全球數百萬人[4]，確切的患病率根據人口的不同在1.5%到33.3%之間變化。黃褐斑，最常發生在深色膚色的育齡婦女(Fitzpatrick皮膚類型IV-VI)，盡管它也可以在男性中看到。在孕婦中，患病率可達70%[5]。妊娠期的黃褐斑通常在分娩一年後好轉，但色素沉著過度的區域可能永遠不會完全消除。由於其涉及麵部，黃褐斑對受影響個體的生活質量有相當大的影響。

黃褐斑的發病機製是複雜的，仍然不太清楚。已知的危險因素包括遺傳易感、紫外線輻射暴露、光線較暗、激素影響(懷孕、口服避孕藥、促黃體生成素水平升高、甲狀腺疾病)和某些藥物，如苯妥英[5,7]。眾所周知，紫外線輻射誘導黑素細胞增殖。雖然病灶和病灶周圍皮膚的黑素細胞數量相似，但黃褐斑可能是由受影響皮膚中生物活性更高的黑素細胞[8]引起的。

黃褐斑病變中，成纖維細胞幹細胞因子和酪氨酸激酶受體c-kit[9]增加，血管內皮生長因子(VEGF)表達增加。觀察到黃褐斑病變中血管數量和大小的增加(圖2)，以及發現人類黑素細胞，支持了VEGF在黃褐斑發病機製中的直接作用在體外表達VEGF受體[10,11]。這就需要研究針對[5]黃褐斑的血管成分的新治療方案。

圖2:圖像使用VISIA分析-在色素沉著區域，血管的數量和大小增加

黃褐斑病變的組織病理學顯示表皮各層黑色素沉積增加，彈性增生和肥大細胞比正常皮膚[12]更明顯。受影響最大的生物過程是脂質代謝[8]，慢性紫外線暴露導致各種脂質代謝基因下調。

傳統的黃褐斑是根據黑色素分布的深度分為三種類型[5]:

1. 表皮(淺棕色，與伍德光對比增強)黑色素沉積於基底和基底上表皮。治療效果良好。
2. 真皮(微藍灰色，與Wood光對比無增強)真皮表麵和真皮中部富含黑色素的巨噬細胞。治療效果不佳。
3. 混合黑色素(深棕色，與伍德光對比部分增強)沉積於表皮和真皮。對治療有部分反應。

用伍德氏燈檢查可用於確定色素的位置，但在檢測皮膚黑色素成分[4]方麵有局限性。黃褐斑的嚴重程度可用黃褐斑麵積和嚴重程度指數(MASI)或黃褐斑嚴重程度指數(MSI)[13]進行評估。

材料和方法

在薩格勒布的一個診所根據該方案並按照倫理準則進行了一項研究。這項研究包括30名年齡在25到45歲之間的女性誌願者，她們被診斷患有黃褐斑。這些誌願者要麼正在naïve治療，要麼至少6個月沒有使用任何治療方式治療黃褐斑。排除標準包括在過去6個月內接受過黃褐斑治療、對間苯二酚或該配方的任何其他成分過敏、懷孕以及任何類型的麵部皮膚損傷、疾病或感染。

在基線訪問時，給誌願者們提供了一種基於間苯二酚衍生物的麵霜(麵霜的名稱:Kaliterna-White skin的我的皮膚)，並指導他們每天在清潔的麵部睡覺時使用少量麵霜，持續30天。他們還被告知要避免日曬並塗抹防曬霜。

使用VISIA圖像分析完成治療效果。這些圖像分別在治療前和30天後拍攝。

結果

共有30名誌願者參與了這項研究。無受試者失訪，所有受試者均報告遵守方案。

30名受試者中有27人對結果表示滿意。其中，20人對結果非常滿意，7人非常滿意。除了色素沉著明顯減少外，他們還報告說皮膚質量和紋理得到改善，皮膚毛孔也減少了。30例患者中有2例表示對結果滿意，1例表示不滿意。

沒有嚴重的副作用報告。隻有2名誌願者報告在塗抹麵霜後的幾天內出現刺激或灼燒感，但幾分鍾後症狀自動緩解。大多數客戶在第7天到第10天之間報告了第一次可見的變化和改善。(圖3A及3B)。

圖3:前後30天隻用白膚霜1次

討論

由於黃褐斑的慢性和複發性，以及沒有一個單一的治療方案被證明對所有黃褐斑患者都有效，治療可能具有挑戰性。在選擇治療方式之前，建議分析黃褐斑病變的特點。這可以由VISIA或其他類似的係統執行。對治療最敏感的區域是前額，而其他位置和較老的病變似乎更難治療。目前的治療方案包括:

1. 防止紫外線輻射(光保護):無論選擇哪種治療方式，防曬措施都是必要的(避免陽光、寬簷帽、治療期間和治療後使用廣譜防曬霜)。
2. 對苯二酚是治療表皮黃褐斑的金標準，盡管它的作用是可逆的。它通過抑製酪氨酸酶[4]來抑製多巴向黑色素的轉化。它被用作2-5%的不同濃度的外用製劑(濃度更高可能更有效，但與紅斑、皮膚脫皮、刺激性接觸性皮炎、周圍皮膚色素下降、發展的milia和外源性衰老有關)[14]。它的長期安全性一直備受爭議。
3. 壬二酸是一種弱可逆的酪氨酸酶競爭性抑製劑。它具有抗增殖作用，對過度活躍的黑色素細胞有選擇性的細胞毒性，對正常膚色的皮膚[1]影響最小。它有20%的乳霜或15%的凝膠配方。在幾項研究中，將其與對苯二酚進行了比較，兩者療效相似，但副作用明顯更多，如紅斑灼燒、瘙癢和結垢[15-17]。
4. 抗壞血酸(維生素C)因其螯合銅離子的能力而被報道用於治療黃褐斑。單藥治療效果不佳，它高度不穩定且氧化迅速。對於不能耐受對苯二酚的患者，它可能是一個很好的治療輔助藥物，因為它引起的刺激較小。
5. 曲酸是由A. oryzae和Penicillium spp.產生的，可以抑製酪氨酸酶[4]。它與對苯二酚和乙醇酸結合使用。如果患者對對苯二酚[1]不耐受，可以用曲酸代替對苯二酚。不良反應包括局部刺激和接觸性皮炎，因為它是一種已知的致敏劑。
6. 局部維甲酸通過刺激角質形成細胞周轉和減少黑素體轉移起作用。懷孕期間禁忌治療

• 維甲酸已被證明是有效的治療黃褐斑[18]，但治療後真皮色素保持不變。由於受紅斑和刺激等副作用的限製，它作為單一療法不太可能像對苯二酚或聯合療法那樣有效。
• 阿達帕林是一種合成的類維生素a，比其他類維生素a對皮膚的刺激小，更適合長期使用。

7. 局部治療結合

• 克裏格曼-威利斯公式(5%對苯二酚，0.1%維甲酸，0.1%地塞米鬆)。與單獨使用相比，這種組合在更短的時間內將副作用和效果最大化
• 三聯治療組合(TCC)含有4%對苯二酚、0.05%維甲酸和0.01%氟喹諾酮乙奈德。它已被證明在治療黃褐斑方麵相當有效，但經常出現副作用，如紅斑、刺激、灼燒和幹燥，以及在較深膚色[4]的患者中存在炎症後色素沉著(PIH)的風險。
• 其他的組合也有不同的療效(羥醌，透明質酸，乙醇酸，抗壞血酸，曲酸)-通常顯示出比單獨治療更有效。

8. 化學脫皮通常被推薦給對皮膚美白治療無反應的患者，對黃褐斑的治療顯示出混合的結果。有三種類型的化學脫皮:表麵的，中等的和深層的(更深的脫皮會產生更多的不良影響)。它們大多用於白種人，對治療表皮型黃褐斑最有用，盡管複發很頻繁。在深色皮膚類型的患者中，有發生妊高征的風險。[4]有多種配方:乙醇酸(GA)(濃度在20 - 70%之間)、水楊酸、三氯乙酸(TCA)(濃度在10-20%之間)，以及其他如丙酮酸、組合SA和扁桃酸、植酸、八木藍和氨基酸果酸等。各種結果和很少發表的證據支持它們日常用於治療黃褐斑。
9. 激光治療和強脈衝光(IPL)的大量研究表明，激光治療黃褐斑[19]療效良好。主要不良反應有紅斑、灼燒、幹燥、結垢、水腫、反彈性色素沉著、色素沉著、色素沉著、脫色沉著、物理性蕁麻疹、痘狀疹、瘀點和單純皰疹病毒活化。IPL是一種非相幹廣譜光(500- 1200nm)，對表皮黃褐斑有效，雖然複發很常見。此外，需要更高的濃度，深色皮膚類型有患妊高征的風險。
10. 氨甲環酸是一種賴氨酸類似物，可降低黑素細胞酪氨酸酶活性[5]。它可以口服(250 mg 2 ×日)，局部注射，或真皮內微注射。作為口服治療，它被證明是有效的[21]，作為局部製劑，[22]不那麼有效，但皮內應用顯示了MASI評分顯著降低和最小的副作用[23]。
11. 其他[5]:寡肽-新型酪氨酸酶抑製劑，具有良好的療效和安全性。水飛薊素類黃酮具有抗氧化性能，減少紫外線輻射的有害影響，也能以劑量依賴性的方式抑製黑色素產生。蘭花提取物和各種植物提取物-葡萄籽提取物，碧蘿芷醇，蘆薈素，綠茶提取物，咖啡漿果，大豆和甘草提取物。

4-正丁基間苯二酚是間苯二酚衍生物，可抑製酪氨酸酶和酪氨酸酶相關蛋白-1 (TRP-1)[24]。它的低色素作用在1995年首次被報道，許多後續研究證明了它的療效[25]和使用0.1%乳膏治療黃褐斑的安全性，但很少有使用0.3%乳膏的臨床研究。對人酪氨酸酶活性抑製的生化試驗表明，4-正丁基間苯二酚比其他低色素劑[26]有優勢。許多研究表明治療黃褐斑具有良好的療效和安全性[26,27]。

結論

盡管有許多治療方法，但由於其慢性和複發的過程，治療黃褐斑仍然是一個挑戰。雖然對苯二酚和三聯乳膏仍然是治療的金標準，但長期的安全性和可能的副作用需要研究新的、更有效和更安全的治療方式。

所調查的間苯二酚衍生物乳膏在目前可用的所有外用製劑中顯示出最快的起效(根據首次報告的7-10天後的改善)。與其他可用的外用製劑不同，本麵霜可以全年(包括夏季)使用，使用期限不限(可以連續使用)，沒有明顯的副作用(如紅斑或脫屑)。在大多數情況下，它的效果更好，而且比分數激光看到的結果更快。不建議在懷孕期間使用，因為沒有在這一人群中進行安全性研究。

除了它的主要作用——減少色素沉著，它還顯示出強大的年輕化效果。因此，使用這款麵霜的其他跡象包括過早老化和曬傷的跡象，如過度發紅，毛孔粗大，或紋理不均。

因為它起效快，一天一次，適應症廣泛，這個有前途的產品可能是黃褐斑治療和皮膚年輕化的革命。

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Aritcle類型:研究文章

引用:Kaliterna D, Kristina Zuzul, Kovacevic I(2017)黃褐斑——一種新型間二酚外用製劑的當前治療方式和療效評估綜述。J臨床美容皮膚素1(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2576-2826.116

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出版的曆史:

收到日期:2017年2月04

接受日期:2017年7月19日

發表日期:2017年7月25日