摘要

這篇綜述致力於理解與年齡相關的皮膚保護功能變化的現代概念，重點是先天免疫和獲得性免疫的免疫細胞之間的相互作用的損害，導致皮膚中抗原特異性T細胞免疫監視的減少。我們討論了T細胞的各種缺陷和它們所處的環境，並著重討論了可能糾正皮膚中T-reg和其他細胞活性的問題，這將提高老年人的免疫監測水平，並降低惡性腫瘤或皮膚感染發生的風險。

關鍵字

皮膚;先天和適應性免疫;老化

簡介

在老年人中觀察到的大量敏感性增加感染和惡性腫瘤表明皮膚保護特性在衰老過程中下降。本文綜述了皮膚保護功能與年齡相關的變化的現代概念，重點討論了先天免疫和獲得性免疫的免疫細胞之間的相互作用受損如何導致皮膚中抗原特異性T細胞免疫監測的下降。

皮膚和免疫 結論

皮膚被膜與環境形成身體界麵，起主要的屏障作用。皮膚保護身體，使其不受大量有害外源性物質的影響，保持體內平衡，防止水分和熱量流失。此外，它是一個高度專一的免疫係統，由常駐、激活或遷移到組織白細胞組成(表1)。這些細胞分布在表皮和真皮皮膚層，參與先天免疫和獲得性免疫的機製。它們負責“自我”和“非我”，這是至關重要的，因為皮膚每天都與外源性物質接觸。這兩種途徑之間的密切聯係對皮膚被膜免疫應答的失活和增強起著重要的作用。

	居民	激活	遷移
先天免疫	角化細胞	單核細胞	NK -細胞
	內皮細胞	粒細胞	樹突細胞
	——血管	——嗜堿粒細胞
	-淋巴樹突狀細胞	——嗜酸性粒細胞
	肥大細胞	——中性粒細胞
	組織巨噬細胞	肥大細胞	# Promonocyte
		類上皮細胞
後天免疫	T -淋巴細胞	T -淋巴細胞	T -淋巴細胞

表1:先天性和獲得性皮膚免疫細胞[1,2]。
# -反映這種情況下的概率

老年人皮膚免疫功能下降，導致細菌(鏈球菌和葡萄球菌蜂窩組織炎)和真菌(以念珠菌為主)感染增多[1-3]，導致皮膚[4]惡性腫瘤病例增加。皮膚老化的關鍵機製之一是細胞自我更新的減少。細胞增殖活性的進行性下降導致老細胞數量的增加，並驅動適應、萎縮和其他過程[5]。皮膚老化涉及單核細胞浸潤、朗格漢斯細胞數量減少以及負責皮膚細胞增殖和分化的免疫細胞因子細胞的產生的變化。皮膚免疫係統在形態上以SALT(皮膚相關淋巴組織)為代表，一方麵是機體免疫係統的一種較為自主的結構，另一方麵又與機體免疫係統在形態和調節上密切相關。正常的皮膚免疫反應紊亂導致各種皮膚疾病的發生，在大多數美學問題中，皮膚早衰是其中之一。隨著衰老，細胞開始分泌一係列細胞因子和生長因子，改變組織微環境。這種現象被命名為SASP (Senescence - associated secretory表型)[7,8]。戈麥斯CR(2007)[9]與高齡與促炎細胞因子(如IL-1β、IL-6、TNFα)的大量產生相關(決定了這一過程為“炎症衰老”)。А。 Bojarskih and coworkers (2012) have compared the transcriptional profiles of young and aged human fibroblasts of three cell lines by means of the replicative aging model. The authors concluded that fibroblast aging has been accompanied with the manifested elevation of gene expression, coding secreted proinflammatory cytokines IL-6 (in 3.7 times; р=0.05), IL-8 (in 2.5 times; р=0.04) and insufficient rise of gene expression IL-1β (in 1.3 times; р=0.04) [7].

在衰老細胞分泌的蛋白質中，有刺激炎症反應的細胞因子、一些生長因子以及分泌的蛋白酶和細胞外基質的非可溶性成分。因此，衰老細胞表現出通過旁分泌機製[7]改變其微環境和調節調節細胞特性的能力。說明皮膚免疫缺陷是隨著年齡的增長而發展的。

抗原提呈皮膚細胞與老化

皮膚先天免疫的基本成分是朗格漢斯細胞(LC)、樹突狀細胞(DC)和常駐巨噬細胞(RM)。這些抗原提呈細胞產生炎症介質響應toll樣受體(TLRs)信號，抗原存在並提供皮膚和引流淋巴結中的t細胞共刺激。本節總結了幾項調查的結果，強調了抗原提呈皮膚細胞的獨特作用。

年輕人和老年人的皮膚DC計數和表型相當，但是，遷移、吞噬和刺激t細胞的能力可能會降低[10,11]。即使老年DC的遷移能力得到糾正，它們在提供抗腫瘤免疫方麵也不太有效，這與額外的功能缺陷有關，與選擇性DC- sign(樹突狀細胞特異性細胞間粘附分子-3-搶奪非整合素)表達降低[12]有關。老年人的DC比較顯示MIP-1β的遷移障礙，盡管CCR7表達與[12]相同。

漿細胞樹突狀細胞(PDC)是樹突狀細胞中獨特的亞群，盡管它們在正常皮膚中的數量很少。然而，它們在病毒感染(如帶狀皰疹病毒)和炎症性皮膚病(銀屑病、係統性紅斑狼瘡、扁平苔蘚)中發揮著重要作用[13,14]。在皮膚腫瘤(黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌)中也可觀察到PDC[13,14]。皮膚損傷可立即激活PDC，瞬間分泌IFN 1型，使創麵愈合[1,6]。與經典DC相比，PDC的細胞因子分泌無疑會隨著衰老而減少[6,13]。y Jingetal。(2009)[12]報告了老年人[12]中循環PDC和IFNα產生的數量減少。這是一個明顯的例子，為什麼老年人經常有帶狀皰疹病毒激活，顯示PDC功能障礙在皮膚:他們的遷移，激活，細胞因子分泌。

隨著年齡的增長，巨噬細胞的多種功能受到幹擾，包括TLR降低(或細胞因子對TLR刺激的反應降低)，吞噬細胞的功能能力以及趨化因子和細胞因子分泌降低[13]。hrt模型顯示，在抗原激活的老年人皮膚中，巨噬細胞對細胞因子分泌(如TNFα)的能力降低，伴隨對抗原[15]的反應。TNFα增強基質金屬蛋白酶(ММР)-1的膠原溶解活性，推測是通過ММР-3的激活，產生人皮膚中逐漸丟失的1型膠原[16,17-19]。由於細胞氧化代謝而產生的活性氧(ROS)在衰老過程中具有極其重要的作用。ROS通過絲裂原活化蛋白激酶(МАРК)誘導轉錄因子с-Jun，影響[16]表達升高的ММР- 1、ММР-3和ММР-9。E. Montecino-Rodriguez et al.(2013)[20]不排除轉化生長因子(TGF)β在免疫係統[20]衰老機製中的作用。

朗格漢斯細胞(LC)是髓係DC源性細胞，永久分布於表皮，與角化細胞緊密相連。到目前為止，LC被認為是主要的抗原呈現的皮膚細胞，負責對入侵的病原體[7]的免疫反應的發展。傳統的概念認為LC侵入並處理抗原，然後遷移到淋巴結，將抗原呈遞給Т-cells[5,7]。根據最新的數據，LC在誘導t細胞(Th22)分泌IL-22中發揮關鍵作用，而t細胞是皮膚免疫反應的重要元素。其他研究者認為LC在抑製免疫反應中發揮重要作用[6,7]。因此，LC參與uv誘導的抑製，通過T-regs實現[6,7]。老年[9]患者LC遷移至引流淋巴結的能力降低。綜上所述，我們可以認為，隨著年齡的增長，白細胞皮膚群體中會出現廣泛的紊亂，盡管目前尚不清楚它是如何導致皮膚感染或惡性腫瘤[21]的更大依賴性的。

皮膚的防禦機製之一是抗微生物肽防禦素和殺蟲肽的發展，它們是具有強抗菌特性的免疫關鍵分子因子[22]。Yamshikova EV等人[23]表明，抗菌肽抑製細菌誘導的細胞因子的產生，並刺激血管生成和傷口愈合。防禦素分為α-防禦素和β-防禦素兩類，其中單核細胞、T細胞和未成熟樹突狀細胞的防禦素為chemotaxiс[24,25]。還定義了θ-defensins——一種由靈長類動物白細胞和骨髓表達的大環肽，但尚未最終確定，既不適用於人類，也不適用於其他更高分類的靈長類動物[26]。α-防禦素(人中性粒細胞多肽1-4- hnp -1)有四種不同類型。β-防禦素(人β-防禦素1-3 - HBD-1-3)主要由胃腸道、泌尿生殖係統和呼吸道粘膜上皮細胞產生[24,26]。HBD-1是由上皮細胞合成的，上皮細胞與培養基或微生物菌群以及白細胞不斷接觸，它全部由脂多糖和肽聚糖調節。HBD-2和HBD-1可以在皮膚、胰腺、白細胞和骨髓中找到。在心髒、肝髒和胎盤中檢測到NBD-3，在睾丸、附睾、肺組織腫瘤和胃上皮細胞[27]中檢測到NBD4 -。在人皮膚創麵愈合過程中，會合成抗菌肽，特別是HBD-3通過LL-37 -氨基酸序列表達，並參與表皮生長因子受體的反轉錄激活。 Furthermore, β-defensins in keratinocytes promote development FNOα, IFNγ, IL-1, IL-13 and IL-22. Katelicidin and HBD-1-4 are also present in the skin at low concentrations, in healthy humans, but injury or infection dramatically increases their synthesis [27]. Gibson AL et al. [28] found a strong bactericidal effect of β-defensins in the skin in the treatment of burn wound colonizated by金黃色葡萄球菌[28]。Clausen ML等人(2013)[29]發現了特應性皮炎皮膚中β-防禦素水平的變化，研究人員發現了β-防禦素水平與特應性皮炎嚴重程度之間的相關性。銀屑病患者皮膚層的防禦素水平明顯降低，這說明皮膚對感染性疾病的易感性較高。Wittersheim M et al.(2013)[30]報道人類皮膚中的抗菌肽水平取決於年齡，老年人的β-防禦素水平是[30]的兩倍。

基底細胞的超微結構見證了它們在合成角蛋白和製備其他特定蛋白質方麵的活性作用。基底層布滿g0期幹細胞。在有絲分裂過程中，一部分細胞轉化為過渡細胞，另一部分細胞持續g0期。表現型α₆10G7細胞代表表皮幹細胞，構成8%的基底角質形成細胞。目前，維生素D的受體在幹細胞上被檢測到。盡管如此，目前所有已知的標記都不能準確地區分幹細胞與過渡細胞。角質形成細胞合成膜結合IL-1α，促進自身參與抗原提呈。角化細胞合成IL-1β、IL-3、IL-8、IL-15、IL-19[31]。值得注意的是，角化細胞合成IL-1可以通過乳頭層的成纖維細胞促進前列腺素的合成。前列腺素，在其部分，刺激角質細胞增殖和分化。角化細胞通過tlr2和tlr4識別病原體，產生促炎細胞因子，其中必須優先考慮IL-8，負責中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和白細胞進入表皮。

所有隨年齡增長而發生的變化，其特征是破壞了構成皺紋的上皮間質關係。IV型膠原蛋白存在於所有基底膜中，在細胞的粘附、遷移、分化和生長中起重要作用。當光損傷皮膚發生時，真皮和表皮之間的邊界厚度和水平下降，特別是在皺紋底部的IV型膠原蛋白。Byrne AJ等人(2005)[32]研究三元複合物肽(TCP) IV刺激皮膚成纖維細胞膠原生成的能力及其對皮膚光老化的影響。他們的結果表明，刺激TCP的單個肽不會導致IV型膠原的破壞。單個肽的結合是協同刺激IV型膠原產生所必需的。研究人員認為TCP可以通過其刺激膠原生成的能力來加強真皮和表皮之間的邊界。

因此，衰老過程中皮膚免疫力下降可能與先天免疫細胞如專業抗原提呈細胞、上皮細胞、成纖維細胞受損有關。

皮膚衰老過程中的t細胞

正常情況下，健康人的皮膚中含有大量的CD4+ иCD8+ Т-cells。據估計，大約200億的居民Т-cells存在於一個健康的人的皮膚中，大約兩倍於血液[7]。表皮內淋巴細胞存在於基底層和基上層。它們是胸腺依賴的淋巴細胞，細分為t -helper (Th)、Т-killers、Т-regulatory (T-reg)。t輔助細胞又細分為наprogenitor細胞Тh (Th0)、效應淋巴細胞和記憶淋巴細胞。Тh0(表達CD4)受IL-2和IL- 12的影響分化為第一類Тh，不僅分泌IL、IL- 3、IFNγ、TNF，而且通過В-lymphocytes刺激Т-killers成熟和IgM、IgG、IgA的產生。Тh這些第二種類型產生IL-3, IL-4, IL-6並刺激漿細胞合成不同的免疫球蛋白。Т-reg，抑製免疫反應，表達CD8, CD45PA[31,33,34]。Т-killers引起同種異體細胞通透性障礙，導致其滲透休克，隨後壞死細胞[31]。通過闡明T-helpers的新功能(如Th17、Th22、T-reg細胞)，可以重構Т1/Т2範式，該範式長期以來一直被用於感染性炎症甚至腫瘤性皮膚病[34]的發病機製定義和病因。 Hereby, all above mentioned specificities of epidermis structural organization advocate in favor of its active part in the skin protective function.

Toll like受體與衰老

在抗原暴露點，內皮細胞激活和皮膚穩態轉化，促進白細胞從血液中進入，被認為是由於先天免疫細胞分泌促炎細胞因子，觸發«警報信號»[1,2]。Toll樣受體(Toll like receptor, TLRs)是一種最常見的«警報信號»轉換器[6,34]，是抗原暴露於創傷皮膚的結果。TLRs由不同的先天免疫細胞表達，包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、朗格漢斯細胞和角質形成細胞。先天免疫細胞TLR表達或TLR誘導的炎症介質的產生可能隨著年齡[35]而下降。此外，最近的研究表明，在不同tlr配體[36]的刺激下，老年人循環DC中炎症因子如TFNα、IL-6、IL-12的產生下降。因此，皮膚免疫隨年齡增長而下降，可能與TLR -信號損傷導致先天免疫細胞不足有關。大多數人Т-cells表達CCR8，並作為免疫監測細胞，檢測表皮APC，觸發免疫係統的安全程序，涉及單核細胞、粒細胞、炎症Т-cells和抗體[6]。Т-cells的免疫監測在該方案中發揮雙重作用。首先，響應抗原的衝擊，它們通過分泌TNFα和IFNγ啟動炎症級聯反應，導致其他白細胞參與。其次，這些細胞遷移到引流淋巴結，在那裏它們可以增殖或刺激抗原特異性的激活Т和В-cell反應。 Age skin immunity disturbances are likely to be also associated with the alterations of the resident Т-cells. Intermittent long-life antigen stimulation might impair Т-cells in two ways [37]. Firstly, they become functionally depleted and loss their dominant functions significant for the immune defense [7]. Functional depletion is a way to limitation of the effector Т-cells’ respond, commonly correlating with the elevating of expression of the surface receptors’ inhibitors. Although, it may be a defense mechanism against autoimmune processes, but it jeopardies effectiveness of anti-inflammatory and antitumor immunity [36,38]. Secondly, repetitive Т-cell stimulation can cause loss of replicative capacity of some antigen-specific Т-populations because of telomeres shortening and/or DNA damage (process known as a replicative aging) [21,34]. It is interesting, that escalating telomeres shortening is observed during immune skin response due to the inhibiting by IFN of the first type telomerase enzyme [21]. Now-a-days it is doubtful whether resident or activated during immune response to antigen skin Т-cells could deplete or age in the elderly persons, insight into this phenomenon is very essential. At present elevation of the memory Т-cells count is a wellknown aging sign [6]. These cells generated after the first contact with the antigen are sustainable for a long time after the initial task, providing a source of effectors responding quickly to the antigen re-exposure. Over the time exposure to the range of pathogens results in adiversity of the immune repertoire including the increased pool of the defensive memory cells. However, chronic stimulation with the viral infections, for example cytomegalo viruses, may deplete naïve cell pool and cause proliferation of the oligoclonal memory cells. This phenomenon is an important factor contributing to the CD8+ memory cells accumulating in the elderly persons [6], but also CD8+ Т-cells antigen independent proliferation may be evidenced [21,31].

RegulatoryТ-cells (Т-reg)積累在皮膚老化

調控Т-cells在免疫反應發展的力量中發揮關鍵作用。人類皮膚常模中5-10%的居民Т-cells表達Foxp3，並顯示其他特征的調控Т-cells[15]。這些調控細胞也在DHS型應答過程中增殖。調查顯示Т-reg在皮膚和淋巴結之間循環，反之亦然，在休息和免疫反應[16]。這些Т-reg直接抑製t細胞和抗原提呈細胞，如樹突狀細胞和巨噬細胞。隨著中性粒細胞趨化劑(CXCL1, CXCL2)[14]濃度的升高，中性粒細胞浸潤明顯增加。

老年人和小鼠正常[34]的皮膚顯示ratioТ-reg升高。Т-reg可有效阻止原發性增殖/功能的常駐抗原特異性Т-cells或抑製先天免疫應答的激活，導致免疫力下降。Т-reg積累在有效免疫反應中的負麵影響在腫瘤疾病中被清楚地描述。Т-reg據報道，在原發性黑色素瘤、轉移性黑色素瘤和基底細胞癌[39]中注意到計數上升。此外，在鱗狀細胞皮膚癌中，50%的Т-cells顯示Foxp3+[34]。咪喹莫特局部治療對這類患者是有效的，可消耗Т-reg的百分比，降低其抑製功能[39]。

theТ-reg在老年人和小鼠皮膚和其他組織中積累的原因和機製[15]不完全明顯。Т-reg是已知的紫外線在皮膚中誘導，然後suchТ-reg通過IL-10影響DC，通過這個«寬容»DC[40]激活moreТ-reg。此外，由於其多數表達皮膚淋巴細胞相關抗原(CLA)，循環Т-reg可能被優先導向皮膚。總結所有這些數據，可以得出結論thatТ-reg隨著年齡的增長，皮膚中的積累可能會通過抑製Т-cells和先天免疫係統細胞而導致免疫反應的不足。

衰老過程中人體皮膚抗原特異性反應下降是免疫監測下降的原因

研究表明，老年人暴露於抗原[35]後，維持DHS -應答的能力下降。這表現為在抗原暴露點紅斑強度和持續時間的減少，以及免疫組織學方法證明濾液中Т-cells計數的減少。由於激活和皮膚增強免疫已經被認為是一個完整的循序漸進的過程，實驗模型在活的有機體內事實證明，這更能提供信息。相對有用的是皮膚內抗原暴露的遲發型超敏反應(DHS)實驗模型[35,40]。DHS反應的持續程度取決於抗原注射48小時內人類皮膚浸潤麵積和注射部位紅斑增生的直徑，以及[40]小鼠24小時內耳廓或足部水腫的嚴重程度。在人類和小鼠中，該疾病的動力學和性質存在一些差異，可能是因為抗原注射的位置不同，但無論如何，細胞浸潤在這兩個物種[40]中是相似的。

從組織學角度看，抗原暴露和皮膚被損傷誘發了先天免疫細胞吸引和激活的非特異性預警信號，在早期(4-6 h)，這類細胞多為中性粒細胞[17,20]。細胞浸潤依賴於促炎細胞因子的產生，如IFNγ和TNFα，刺激內皮細胞上粘附分子的表達，並在局部水平上增加血管通透性[1,2]。Е-selectin在抗原注射後1-2小時內在毛細血管內皮表達，12小時內粘附分子ICAM- 1 (Inter-Cellular adhesion Molecule 1)和VCAM-1 (Vascular cell adhesion Molecule 1)也被激活。這些分子與單核細胞和淋巴細胞上的LFA-1(淋巴細胞功能相關抗原1)和VLA-4 (Very Late antigen -4)相互作用，幫助確保這些細胞在皮膚[15]中的濃度。抗原暴露部位的內皮細胞活化轉化的同時，抗原提呈細胞將抗原從皮膚運輸到淋巴結，呈交給被激活的Т-cells，隨後通過血管遷移到炎性病變[2]。Т-cells DHS的浸潤是一個雙階段過程，包括這些細胞的早期增殖，在暴露於抗原[2]後約12小時內出現在真皮血管周圍，隨後出現抗原特異性Т-cells積累高峰，這可能與這些細胞在皮膚中的增殖有關[1,2]。在24小時內發現巨噬細胞數量最多，但在48小時內浸潤的主要細胞為Т-cells[2,39]。

目前關於皮膚HSV-1感染的科學研究證明，HSV-1特異性細胞遷移到抗原注射部位，停留在皮膚中，直至抗原消除[1,6]。這些長壽命的駐留細胞促進皮膚對隨後暴露於相同病原體的快速反應，由組織樹突狀細胞呈現，並驅動炎症級聯[2]的過程。DHS類型的免疫反應在老年人和小鼠中顯示出紊亂;這些過程反映了隨著年齡的增長，免疫記憶對抗原的發育不足。

公布的數據證明，DHS對細菌、真菌和病毒抗原的反應隨著年齡的增長而下降，盡管Т-cells對相同抗原的反應能力相同在體外[15]。值得注意的是，假設皮膚反應性降低是局部的，而不是係統性的免疫缺陷，它強調了在抗原暴露後特異性Т-cells遷移到皮膚的擾動的機會。

DHS後Т-cells遷移能力的下降與循環的Т-cells[15]的趨化因子受體或整合素表達不足有關，這一觀點尚未得到證實。此外，老年人的Т-cells在通過單層內皮細胞時也保留了其遷移特性在體外[15]。可以想象，在dhs反應不足的情況下，內皮細胞活化減少。內皮細胞的激活是由Е-selectin驅動的，VCAM和ICAM粘附分子是Т-cells向細胞遷移的關鍵鏈。TNFα和IFNγ是青少年內皮細胞激活和dhs反應的基本誘導因子;這些細胞因子主要由巨噬細胞[21]分泌。在老年人中，抗原注射部位巨噬細胞分泌明顯減少，而巨噬細胞計數保持在正常水平[21]。從皮膚中分離的巨噬細胞，仍然完全能夠分泌這些細胞因子和刺激的tlr配體在體外，假設他們的抑製在活的有機體內．個別病例觀察到類風濕患者在使用抗腫瘤藥物[13]治療時對皮膚感染和腫瘤腫塊的敏感性增加，證實了TNFα與皮膚有效免疫反應的相關性。

老年人抗原暴露後促炎細胞因子分泌減少可能與Т-reg比值升高、抑製巨噬細胞活化和細胞因子分泌有關。Т-reg已被證明可以抑製TNFα的分泌，傳遞巨噬細胞和創建抗炎的[10]。

結論

免疫性皮膚衰老是一個多因素的過程，不同細胞隨年齡的增長而出現明顯的缺陷。DHS反應和記憶Т-cells反應在老年人中受損。缺陷可能不是先天的Т-cells，而是在他們的環境中，在抗原暴露的地點，從而導致內皮活化不足和循環Т-cells到目的地的充分遷移失敗。皮膚對抗原的免疫反應降低可能與適應性免疫和先天免疫有關，Т-reg計數升高，在更廣泛的老年人中顯示。因此，免疫係統衰弱的所有機製，包括老年，還不完全清楚。大量的證據表明theТ-reg和其他皮膚細胞活性校正是否可以增加老年人的免疫監測，提高其質量，降低惡性腫瘤或皮膚感染發展的風險。

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Aritcle類型:評論文章

引用:Markelova EV, Yutskovskaya YA, Birko ON, Baibarina EV, Chepurnova NS(2017)皮膚免疫係統:年齡特異性。臨床皮膚美容1(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2576-2826.110

版權:©2017 Markelova EV，等人。這是一篇根據創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上無限製地使用、發布和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年10月31日

接受日期:2017年3月3日

發表日期:2017年3月09