摘要

摘要目的:探討白細胞(WBC)、單核細胞(M)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、纖維蛋白原(FIB)、遊離前列腺特異性抗原(fPSA)和遊離前列腺特異性抗原/前列腺特異性抗原(f/tPSA)對前列腺癌(PCa)的預測價值。

材料和方法:回顧性分析200例前列腺活檢，收集患者全身炎症指標、生化指標、PSA和fPSA。首先，利用lasso算法降低臨床特征參數的維數。然後，利用約簡參數建立logistic回歸預測模型。通過ROC曲線分析和計算模型預測PCa的臨界值、敏感性和特異性。最後，基於Logistic回歸分析，得到了預測PCa的Nomogram。

結果:采用Lasso算法降維後得到WBC、M、NLR、FIB、fPSA、f/tPSA 6項臨床指標，以提高模型預測的準確性。根據各影響因素的回歸係數值，建立PCa的logistic回歸預測模型:logit P=-0.018-0.010 × WBC+2.759 × M-0.095 × NLR-0.160 × FIB-0.306 × fPSA-2.910 × f/tPSA。ROC曲線下麵積為0.816。當logit P截距值為-0.784時，敏感性和特異性分別為72.5%和77.8%。

關鍵字

前列腺癌;邏輯回歸;NLR;列線圖

縮寫

WBC:白細胞;M:單核細胞;NLR:中性粒細胞與淋巴細胞比值;心房纖顫:纖維蛋白原;fPSA:遊離前列腺特異性抗原;f/tPSA:遊離前列腺特異性抗原/前列腺特異性抗原;PCa:前列腺癌;DRE:直腸指診;PLR:血小板與淋巴細胞比率;LMR:淋巴細胞與單核細胞比率; CRP: C-Reactive Protein; CRP/ALB: C-Reactive Protein/Albumin; L: Lymphocytes; PT: Prothrombin; APTT: Activated Partial Thromboplastin Time; TT: Thrombin Time; AT-III: Antithrombin III

背景

前列腺癌(PCa)已逐漸發展成為我國男性生殖係統常見的惡性腫瘤，其早期發病率和死亡率也逐年急劇上升。希望能有效改善中國男性前列腺癌患者的健康和生存。因此，如何有效地促進男性前列腺癌的早期診斷，對臨床決策和患者預後非常重要[1]。前列腺癌的早期診斷主要包括直腸指診(DRE)、TRUS、前列腺特異性抗原(PSA)、MRI、前列腺活檢等。但PSA篩查前列腺癌的特異性較高，但良性前列腺增生、尿瀦留、前列腺按摩、頻繁性生活等因素也可能使PSA水平升高，特異性較低[2]。超聲引導下經直腸活檢已成為獲取組織病理學檢查材料的標準方法，但前列腺活檢屬於侵入性檢查，對於高齡、基礎疾病嚴重的患者有一定局限性。

近年來，炎症在調節腫瘤微環境中的重要作用已成為癌症發生和腫瘤進展的關鍵致病機製[3,4]。炎症標誌物，包括中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)、血小板與淋巴細胞比率(PLR)、白細胞(WBC)、淋巴細胞與單核細胞比率(LMR)及各類癌症的侵襲性疾病[5-7]。在外周血中，可檢測到中性粒細胞減少和淋巴細胞減少等炎症反應。因此，NLR已被提出作為癌症相關炎症的簡單循環指標，並已被證明在幾種腫瘤類型中具有預後意義。癌症相關炎症被認為是癌症的標誌之一，在調節腫瘤微環境方麵發揮著重要作用[8-10]。

綜上所述，通過對現有文獻的整理，目前尚缺乏將炎症指標聯合PSA作為PCa的預測指標。因此，我們構建了基於炎症指標和PSA的logistic回歸預測模型，探討其對PCa的預測價值。

材料與方法

材料

回顧性分析我院2018 ~ 2021年200例TRUS/MRI靶向前列腺活檢患者的臨床資料。收集患者年齡(age)、白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、c反應蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)、c反應蛋白/白蛋白(CRP/ALB)、中性粒細胞(N)、淋巴細胞(L)、M、NLR、PLR、LMR、FIB、PSA、fPSA、f/tPSA。結合患者前列腺穿刺結果，前列腺癌組110例，非前列腺癌組90例。

方法

臨床特征參數的選擇:特征選擇是數據統計分析和推理的重要組成部分。在實際建模過程中，我們需要從數據中找到幾個對因變量更有解釋力的自變量，從而大大改進模型。預測的準確性，即特征選擇結果的準確性和質量直接影響模型的準確性和質量。選擇合適的特征選擇方法篩選出重要特征也是醫學中非常重要的內容之一。本文基於R語言(R版本4.1.0)和glmnet包，使用Lasso算法對臨床特征參數進行降維，根據十倍交叉驗證法選擇最優λ值，然後選擇最具代表性的幾個特征值，將多個特征的研究轉化為幾個特征值的研究，從而降低模型的複雜性。

統計方法:本研究使用的統計分析軟件為R語言(R版本4.1.0)和SPSS25.0，計量資料以m±s表示。定量資料采用獨立樣本t檢驗，不符合t檢驗的采用秩和檢驗(Mann-Whitney檢驗)。多變量分析采用邏輯回歸方法。使用R軟件(R版本4.1.0)和rms包建立logistic預測模型。差異有統計學意義(P<0.05)。采用受試者工作特征(ROC)曲線進行驗證和評價。

諾模圖圖表:在多元回歸分析的基礎上，將多個指標單獨組合，並以一定的比例在同一平麵上畫上記號，表示模型中各變量之間的關係。Nomogram圖表將複雜的回歸方程轉化為直觀的圖像，使預測模型的結果更具可讀性，便於專業醫生根據患者的特點和病情直接進行臨床評價。因此，在醫學研究和臨床實踐中被廣泛應用。

結果

臨床特征的選擇

首先，為了消除回歸分析中由於不同維度、自變或各特征變量值差異較大而造成的誤差，首先對數據進行標準化;然後，利用套索回歸對17個紋理特征參數進行約簡。並采用最小標準進行十次交叉驗證，篩選出模型的最優參數。繪製最小方差與log (λ)關係曲線，並在最佳值點處畫一條垂直線，如圖1所示。根據圖1(a)，將lasso模型中的最優參數λ設為6;根據log(λ)序列繪製係數廓線，如圖1(b)所示，這是17個特征參數的套索係數廓線，其中，λ圖中的縱坐標為權重係數λ曲線，曲線越接近0，特征相似度越高。垂直線在使用10個交叉驗證選擇的值處繪製，其中最優λ會產生6個非零係數的特征。綜上所述，根據臨床資料，最終獲得6個重要特征參數:WBC、M、NLR、FIB、fPSA、f/tPSA。

圖1:a)．輻射組學模型的二項偏差隨參數λ的變化而變化。縱軸為二項偏差，橫軸為對數(λ)值。上麵的數字表示所選特征的定量模型的二項偏差為最優值(垂直虛線)。b)．臨床特征參數隨λ的變化曲線圖。

logistic回歸方程結果

以PCa病理結果為因變量，分為PCa組和非PCa組。6個參數作為協變量進行logistic多元分析。參數及其係數如表1所示，包括引入模型的變量和常數項的係數β、OR值和P值。

截距和變量	預測模型
	β	優勢比(95% CI)	假定值
攔截	-0.018	0.982 (0.360 - -2.761)	0.002
白細胞	-0.010	0.906 (0.778 - -1.042)	0.183
米	2.759	15.777 (3.523 - -79.153)	< 0.001
NLR	-0.095	0.910 (0.763 - -1.071)	0.004
撒小謊	-0.160	0.852 (0.655 - -1.069)	0.199
f PSA	-0.306	0.736 (0.265 - -1.997)	0.005
f / tPSA	-2.910	0.055 (0.000 - -61.894)	0.437

表1:預測前列腺癌風險的多元邏輯回歸模型。

P為發生PCa的概率，取值範圍為0 ~ 1,1-P為良性病變的概率。以logit P為因變量，β為常數項，建立回歸方程:logit P=IN{P/(1−P)}=-0.018-0.010 × WBC+2.759 × M-0.095 × NLR-0.160 × FIB-0.306 × f PSA-2.910 × f/tPSA。

獨立樣本的T檢驗和ROC分析

根據上麵得到的logistic回歸方程進行t檢驗，結果如表2所示。其中，PCa組logit P回歸方程為-0.537±0.518，非PCa組logit P回歸方程為-1.100±0.486。兩組P值均小於0.001，差異有統計學意義。

	主成分分析組	non-PCa集團	t值	假定值
樣本量(n)	110	90	-	-
分對數P	-0.537±0.518	-1.100±0.486	-11.167	< 0.001

表2:logit P回歸方程的t檢驗。

綜上所述，基於logit P分類模型的ROC曲線分析結果見表3。logit P AUC值為0.816。當約登指數最大時，鑒別良惡性PCa的臨界值為-0.784，即logit P大於-0.784時，該模型預測為PCa，其敏感性和特異性分別為72.5%和77.8%(圖2)。

圖2:logit P的ROC曲線

分類模型	截止值	SE	SP	AUC
分對數P	-0.503	0.725	0.778	0.816

表3:logit P分類模型的性能比較。

根據logit P繪製nomogram圖

基於logit P，繪製nomogram預測前列腺良惡性結節的風險，如圖3所示。nomogram圖顯示，患者放射組學紋理特征的總分可以預測前列腺結節的良惡性風險。結合其校準曲線(圖4)，表現出良好的預測能力;校準曲線中的x軸、y軸、對角虛線和實線分別表示:前列腺良惡性結節的預測風險、實際診斷的概率、理想模型的完美預測、nomogram表現。從校準曲線可以看出，PCa的nomogram具有較好的性能，越靠近對角線虛線的nomogram預測效果越好。

圖3:列線圖圖。

圖4:Nomogram圖校準曲線。

討論

近年來，我國PCa的發病率呈明顯上升趨勢，因為PCa和BPH的早期臨床症狀非常相似，但治療方案卻截然不同[11]。前列腺活檢是診斷前列腺癌和評估前列腺癌風險的金標準，但活檢可能會帶來一些並發症，因為它是一種侵入性檢查。PSA在前列腺癌的篩查中具有重要價值，但缺乏特異性。因此，迫切需要一種高精度、非創新性的檢測方法來檢測PCa。

本研究選取公認的、實際需要的、更精確的影響因素作為研究對象，通過多樣本回顧性分析這些影響因素對PCa的診斷效果，並通過logistic回歸分析建立預測模型，旨在為診斷決策PCa提供更充分的指征。在本研究中，我們收集了WBC、M、NLR、FIB、PSA等生物標誌物。分析表明，根據各影響因素的回歸係數值，建立了PCa的logistic回歸預測模型:logit P=-0.018-0.010 × WBC+ 2.759 × M-0.095 × NLR-0.160 × FIB0.306 × fPSA-2.910 × f/tPSA。ROC曲線下麵積為0.816。當logit P截距值為-0.784時，敏感性和特異性分別為72.5%和77.8%。可見，我們的結果具有很強的預測能力。Li Y等[12]建立logistic回歸模型為前列腺活檢提供依據，結果顯示digital DRE、TRUS、MRI、PSAD、f/tPSA是影響前列腺活檢的因素。經回歸，按係數建立的PCa logistic回歸模型為:logitP=-2.362+2.561 × DRE+1.747 × TRUS+2.901 × MRI+1.126 × PSAD-2.569 × f/tPSA。當P值大於0.12時，應行前列腺活檢。我們的研究結果是相似的。

WBC和NLR作為癌症相關炎症的標誌物，已成為預測惡性腫瘤[13]各種治療反應和預後的臨床有用工具。雖然腫瘤微環境中炎症反應的確切機製仍有待闡明，但許多研究表明炎症在癌症的發生發展中起著關鍵作用[14,15]。NLR升高表明存在高水平的中性粒細胞依賴性炎症，同時淋巴細胞介導的免疫反應降低，反映了致癌環境[16]。NLR表明高水平的中性粒細胞依賴性炎症，伴隨著淋巴細胞介導的免疫反應的減少，反映了致癌環境[17]。然而，研究也表明，在早期階段，腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)被招募來根除癌細胞。這在理論上導致了疾病早期較低的NLR。Wang F等[18]顯示fFIB在前列腺癌中具有預後價值。通過單因素和多因素logistic回歸分析確定凝血參數，包括Fib、DD、凝血酶原(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)和抗凝血酶III (AT-III)與臨床病理特征的相關性。綜上所述，FIB和其他凝血標誌物與PCa的嚴重程度獨立相關。在本研究中，我們通過lasso回歸納入FIB的影響因素，反映FIB聯合其他生物學指標對PCa的預測價值。

nomogram圖基於多因素回歸分析，將多個指標分別組合，並在特定尺度上畫在同一平麵上，用標記來表示模型中各變量之間的關係。nomogram chart將複雜的回歸方程轉化為直觀的圖像，使預測模型的結果更具可讀性，便於專業醫生根據患者的特點和病情直接進行臨床評價。因此，在醫學研究和臨床實踐中被廣泛應用。基於logit P繪製預測PCa風險的nomogram，可以直觀地看到總分對PCa風險的預測。結合其標定曲線，表現出良好的預測能力。

我們的研究有一定的局限性。首先，這是一項回顧性研究，開發的PCa風險方程尚未得到驗證。其次，本研究納入的患者樣本量相對較小，且均為回顧性研究。在未來，將需要一個大的樣本量來擴大前瞻性研究。最後，本研究的樣本來自單一中心，缺乏獨立的驗證數據集。今後，我們將采用多中心研究進一步驗證本研究的結果

結論

我們的研究通過收集患者的生物學指標，通過Logistic回歸分析建立預測模型，為前列腺癌的診斷提供了更充分的適應證。當模型的logit P截斷值大於-0.784時，模型將被預測為PCa。不同的治療方法和預後對前列腺癌患者具有一定的潛在和臨床價值。

聲明

倫理批準並同意參與

在涉及人類參與者的研究中執行的所有程序都符合機構和國家研究委員會的倫理標準。合肥市濱湖醫院倫理委員會批準了該研究

發表同意書

是的。

數據和材料的可用性

本研究的所有原始數據均可公開，並可根據需要隨時提供。如果有人需要本研究的數據，請聯係張超(E-mail: zhangchaohfyy@163.com)。

利益衝突

所有作者均已填寫ICMJE統一披露表。作者沒有利益衝突需要聲明。與本文相關的利益衝突未被報告。

資金

這項研究沒有得到資助。

作者的貢獻

(一)構思與設計:陸馬、張超;(二)行政支持:張超;(三)提供研究資料或患者:馬璐、程東、李清華、朱靜波、王宇、薑睿、孫成、孫成瑞;(四)數據分析與解讀:馬璐、程東、李慶華;(五)稿件撰寫:全體作者;(六)稿終審定:所有作者。

確認

一個也沒有。

代碼的可用性

本研究涉及的所有代碼都隨文章一起提交，可以公開。

倫理批準

作者對工作的各個方麵負責，以確保與工作的任何部分的準確性或完整性相關的問題得到適當的調查和解決。這項研究基於赫爾辛基宣言(JAMA 2000;284:3043 - 3049)。本研究經合肥市濱湖醫院倫理委員會批準，並獲得所有參與者的知情同意。

報告清單

作者完成了REMARK報告清單。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:馬玲，程東，李強，朱娟，王勇等。(2022)多變量Logistic回歸方程預測前列腺癌。J臨床病例學生7(1):dx.doi.org/10.16966/2471-4925.249

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出版的曆史:

收到日期:2022年1月6日

接受日期:2022年2月3日

發表日期:2022年2月10日