摘要

近年來，以腫瘤免疫檢查點為靶點的研究取得了顯著成果，為新型免疫藥物的研發及其在惡性腫瘤治療中的應用做出了重要貢獻。然而，很少有免疫藥物可以用於治療小細胞肺癌(SCLC)。目前，臨床研究的重點大多集中在免疫+化療聯合治療SCLC上，這種治療方法相對昂貴，且不在醫保範圍內，給患者帶來了沉重的經濟負擔。同時，化療過程中出現了明顯的不良反應，許多患者仍不能接受，因此在臨床實踐中尚未被廣泛采用。因此，單純的免疫治療是否能夠幫助SCLC患者，提高他們的生活質量，延長他們的生存時間，是我們未來要研究的課題。在本病例中，我們嚐試將免疫藥物camrelizumab應用於晚期SCLC的治療，取得了良好的療效。

關鍵字

Camrelizumab;免疫檢查點抑製劑;免疫治療;小細胞肺癌;程序性死亡受體1/配體1 (PD-1/L1)

簡介

目前免疫檢查點分子主要包括程序性死亡受體1 (PD-1)/程序性死亡配體1 (PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4 (CTLA-4)[1-2]。其對應的ICIs如pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、ipilimumab等已應用於臨床，並取得顯著效果[3-4]。與此同時，中國自主研發的PD-1抑製劑camrelizumab (AiRuiKa™)[5]也已獲批準上市並應用於惡性腫瘤的治療，[6]對食管鱗狀細胞癌(ESCC)、肝細胞癌(HCC)、鼻咽癌(NPC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胃癌(GC)、食管胃交界處癌(EGJC)等多種惡性腫瘤的臨床試驗顯示出良好的抗腫瘤活性。

Camrelizumab是一種選擇性、人源化、高親和力的IgG4單克隆抗體[6]，可靶向並結合CD4+、CD8+ T細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK)、樹突狀細胞(dc)等細胞表麵的PD-1[7]。此外，camrelizumab可以阻斷惡性腫瘤細胞表麵的PD-L1、腫瘤浸潤樹突狀細胞(TIDCs)、腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)、抗原提呈細胞(APCs)等細胞[8]與活化巨噬細胞和DC表麵的PD-L2之間的相互作用，緩解PD-1途徑介導的T細胞免疫抑製，進一步誘導活化巨噬細胞和DC表麵的T淋巴細胞活化，重建免疫係統監測和殺傷腫瘤細胞的能力，最終達到抗腫瘤作用[9-11]。不同PD-1抑製劑的一半最大抑製濃度(IC50)和50%最大作用濃度(EC50)存在差異。通常，PD-1抑製劑的IC50和EC50值越低，說明其與PD-1的結合親和力越高，抗腫瘤作用越強。camrelizumab結合PD-1的IC50值為0.7nmol/L, EC50值為0.38nnmol/L，其IC50和EC50值與pembrolizumab相似;toripalimab結合PD-L1和PD-L2的IC50值分別為3.0nmol/L和3.1nmol/L。EC50值為21nmol/L，表明camrelizumab與PD-1結合的親和力高於toripalimab[13]，抗腫瘤作用更強。另有研究[6]證實，注射第一個周期(28d)後，camrelizumab 60mg、200mg、400mg對PD-1受體的平均占用率分別為81%、85%、88%，表明camrelizumab具有持久的抗腫瘤作用。

camrelizumab的不良反應相對較輕，在治療各種惡性腫瘤的I/II期臨床試驗中大多為I級或II級，包括反應性皮膚毛細血管內皮增生(RCCEP)[14]、發熱[15]、疲勞[16]、甲狀腺功能減退[16]、蛋白尿[5]、咳嗽[5]、厭食腹瀉[6]、皮疹[6]等。該患者未見明顯不良反應，治療過程中僅出現輕微厭食症，幸運的是厭食症很快消失。本病例嚐試應用camrelizumab治療晚期SCLC，最終取得較好的療效，為camrelizumab治療晚期SCLC的臨床試驗提供參考。

案例展示

患者，55歲，女性，體重54.30kg，因“咳嗽頭痛2個多月，胸痛3天”於2020年5月26日來我院就診。該患者自2020年3月起出現無明顯病因的咳嗽、頭痛、不適，具體表現為陣發性刺激性幹咳，早晚症狀較重，可由語速快引起;頭痛主要發生在頭部左側，多為脹痛，痛度中重度，為遊蕩型，持續時間約3分鍾，嚴重者可通宵。偶爾口服撲熱息痛，但療效不佳;無咳痰、咯血等症狀;患者於2020年5月22日出現胸痛不適，多數時間為鈍痛，持續數秒，不需治療即可緩解。完成相關檢查後，螺旋CT平掃及強化模式顯示(圖1):左肺上葉可能存在病變。雙肺多發結節性質未確定，且多發縱隔淋巴結腫大。纖維支氣管鏡示左肺上葉有病變，左肺下葉開口有外源性畸形，有癌變可能。纖維支氣管鏡下活檢樣本提示SCLC(圖2)，頭部CT、腹部CT、全身核醫學檢查均未見異常。 As per the expressions of tumor markers for lung cancer, Neuron-Specific Enolase (NSE) was 33.65ng/ml, serum ferritin (SF) was 419.17ng/ml, and pro-gastrin-releasing peptide (ProGRP) was 722.52pg/ml. There were no abnormalities found in other blood related tests. According to the examination results, this patient was diagnosed with left primary bronchogenic carcinoma and SCLC stage VI (cT4N2M1a). On June 3, 2020, the first cycle of chemotherapy with “110mg of etoposide in D1-3+40mg nedaplatin in D1-3” was administered, with the interval between each chemotherapy cycle being 21 days. By July 26, 2020, a total of 3 cycles of chemotherapy were performed, and the lung CT showed that the tumor was significantly diminished (Figure 3). The expressions of tumor markers for lung cancer, NSE was 14.00ng/ml, SF was 138.17ng/ml, and ProGRP was 71.13pg/ml. However, due to the severe side effects of chemotherapy and obvious liver function damage, anorexia, and weight dropped to 51.10kg, chemotherapy was stopped and hepatoprotection continued for up to 8 months. During the period, the patient did not follow the doctor’s advice and returned to the hospital for review.

圖1:化療前縱隔窗口。

圖2:病理切片。

圖3:化療後縱隔窗口。

經保肝治療，患者肝功能逐漸恢複;但因疲勞、厭食、胸痛、頭痛等症狀，患者於2021年3月17日來我科就診，再次行肺部CT掃描(圖4)，結果提示左肺門部有腫塊，已侵犯縱隔和心包膜，部分包裹胸主動脈。這些表現與轉移至肺門及縱隔淋巴結的中央型肺癌、左側阻塞性肺炎、左側胸腔積液相一致。根據肺癌腫瘤標誌物的表達，NSE為121.80ng/ml, SF為568.20ng/ml, ProGRP為9320.00pg/ml。此時，她的體重為52.00公斤。由於該患者無法接受放療和化療，患者家屬得知SCLC的免疫藥物處於臨床研究階段，尚不能用於臨床治療，但camrelizumab[6]已在一些研究中被證明在各種惡性腫瘤中具有良好的抗腫瘤活性，副作用較小，且價格相對低廉。如果晚期SCLC尚無合適的治療方案，可使用該藥。在被告知後，該患者及其家屬要求camrelizumab進行免疫治療。在簽署知情同意書並經醫院倫理委員會批準後，進行免疫治療。第一個免疫治療周期(200mg/次/周期，每21天一次)於2021年3月21日開始。 By June 9, 2021, three cycles of immunotherapy had been conducted, and chest pain, headaches, fatigue, and anorexia were completely relieved, and her weight returned to a healthy level (54.00kg). According to the lung CT, the tumor had disappeared (Figure 5). The expressions of tumor markers for lung cancer, NSE was 17.56ng/ml, SF was 124.30ng/ ml, and ProGRP was 40.27pg/ml. Other physical examinations showed that all organs were functioning normally (Table 1). The next cycle of immunotherapy was planned, and a thorough medical follow-up would be conducted to obtain the future rehabilitation status of this patient.

圖4:免疫治療前縱隔窗口(複發)。

圖5:免疫治療後縱隔窗。

值或時間	白細胞(1 × 109/L)）	紅細胞(1 × 1012/L)）	血小板（1 × 109/升）	ALT（U / L）	AST（U / L）	前白蛋白(克/升)	肌酐(µ摩爾/升)	原發腫瘤(cm)	縱隔淋巴結大小(cm)	器官轉移
化療前	6．0	4.0	193	38.9	27.8	244	54.2	5.7 × 4.3	2.3 × 2.5	沒有
化療後	2.6	3．7	121	233.6	152.7	195	52.9	2.1 × 0.7	1.2 × 1.4	沒有
在免疫療法	5.4	4．7	171	56.9	61.6	234	62.2	7.2 × 4.4	2.6 × 3.1	沒有
免疫治療後	4．5	4.３	118	57.9	44.0	256	50.4	0.6 × 0.5	1.1 × 0.9	沒有

表1:治療前後檢測值比較。

討論與結論

在過去的三十年中，放療和化療一直是SCLC患者的主要治療方法。依托泊苷聯合順鉑/卡鉑(EP/EC)已成為廣泛期SCLC的標準治療方案。直到免疫療法的突破，才形成了SCLC一線治療的新格局。晚期惡性腫瘤的治療已經從化療和靶向治療時代轉向了免疫檢查點抑製劑(ICIs)治療時代。IMpower133研究[17]顯示，atezolizumab+EC治療方案在治療廣泛期SCLC時可獲得良好的臨床結果。與單獨的EC化療相比，atezolizumab+EC治療方案患者的死亡風險降低了30%，免疫治療的生存時間延長。34.0%的患者生存超過18個月，而EC化療方案治療的患者隻有21.0%的患者生存超過18個月。兩種治療方案不良反應發生率差異無統計學意義。因此，中國國家藥品監督管理總局(NMPA)等多個國家已批準atezolizumab聯合化療作為晚期SCLC的一線治療方案。在CASPIAN研究[18]中已經證明，durvalumab聯合化療可將死亡風險降低27%。 The Objective Remission Rate (ORR) of the chemotherapyalone group was 57.6%, while that of the durvalumab combined with chemotherapy group was 67.9%, with an increase of 10.3%. The 18-month survival rates of patients in the durvalumab combined with chemotherapy group and the chemotherapy alone group were 33.9% and 24.7%, respectively. Pembrolizumab and nivolumab, two other PD-1 monoclonal antibodies, have also received clinical trials in combination with chemotherapy for first-line treatment of extensivestage SCLC. However, there have been no convincing results yet [19], and a study on immunotherapy alone for SCLC has not yet been conducted.

雖然小細胞肺癌的免疫治療已經取得了突破，但大多數臨床研究的重點還是集中在免疫治療和化療相結合的治療SCLC上，這種治療方法相對昂貴，而且沒有醫保覆蓋，給患者帶來了沉重的經濟負擔。同時，在化療過程中會出現明顯的不良反應，這是很多患者無法接受的，因此在臨床實踐中尚未被廣泛采用。因此，單純免疫治療是否能使SCLC患者受益，提高患者的生活質量，延長患者的生存時間，是我們未來研究的課題。

在本例中，我們使用PD-1抑製劑camrelizumab治療複發性小細胞肺癌。經過3個周期的免疫治療，患者症狀完全緩解，無明顯不良反應。複查肺部CT顯示腫瘤消失。因此，我們推斷部分小細胞肺癌對camrelizumab高度敏感，這部分小細胞肺癌患者很有可能治愈。不幸的是，這位病人不同意進行基因檢測。我們無法得知該患者的PD-1表達情況，因此我們無法評估小細胞肺癌對camrelizumab的敏感性是否與PD-1表達程度相關，以及相關性如何，需要進一步的臨床研究探索。

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條信息

文章類型:病例報告

引用:王娟，鄧超，朱霞，鄒霞，王娟(2021)晚期小細胞肺癌免疫治療1例報告。J臨床病例學生6(5):dx.doi.org/10.16966/2471-4925.235

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出版的曆史:

收到日期:2021年7月8日

接受日期:2021年9月15日

發表日期:2021年9月23日