文摘

摘要目的:本研究旨在調查丙戊酸、白藜蘆醇的影響與維生素D3在Pentravan (VITD3)^®(PTV)管理,陰道分娩,深endometriosis-associated疼痛與孕三烯酮患者接受治療。

材料和方法:這是一個開放的研究涉及30深子宮內膜異位症,盆腔痛對患者先前progestin-based治療。疼痛評估初始訪問並使用第一和第三個月的治療後疼痛視覺模擬量表評分從0到10。子宮鏡檢查與子宮內膜活檢(n = 21)進行第一次治療後在基線和月通過免疫組織化學方法測定芳香化酶表達。患者分為三組。病人在我組(n = 16)與陰道孕三烯酮治療6個月(GTN)(5毫克/毫升)和碧蘿芷一起每周兩次(100毫克)和水飛薊素(400毫克)的口服藥物一天一次。在第二組(n = 8),病人接受了同樣的治療與陰道白藜蘆醇(100毫克/毫升)和維生素D3 (5000 U /毫升)日常管理。病人在第三組(n = 9)一起用孕三烯酮治療陰道丙戊酸(VPA)(250毫克)的日常管理。所有的陰道藥物在Pentravan準備^®。

結果:平均疼痛評分有明顯降低的病人在我在基線從9到3組治療後的第一個月。在第二和第三組,另一方麵,疼痛分數下降的意思是9的意思是1,顯著降低比,實現集團(p = 0.01)。雖然疼痛顯著減少所有的組,第一個月的治療後治療組更大的同時與組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑製劑。三個月的治療,所有患者在所有三個組amenorrheic無痛,組沒有區別。第一次治療後,芳香化酶表達仍積極在8/10的女性的子宮內膜組(80%)相比,我隻有1/8(12%)在第二組(p = 0.006)和2/3在第三組(66%)(p = 0.04組二世但不顯著不同組相比我)。

結論:在Pentravan HDAC抑製劑的使用^®從而緩解疼痛的效果深處的子宮內膜異位症患者孕三烯酮治療的第一個月;然而,這種差異消失在隨後的幾個月。這表明如果更快緩解疼痛是期望在深子宮內膜異位的情況下,然後結合陰道孕三烯酮和一個HDAC抑製劑會比單獨使用孕三烯酮。孕三烯酮和表觀遺傳藥物的聯合使用是一種新型,高效治療深endometriosis-related疼痛。

介紹

越來越多的證據表明,子宮內膜異位的子宮內膜是一種表觀遺傳疾病的基因異常激活或沉默通過DNA甲基化和組蛋白乙酰化作用[1]。異常的組蛋白修飾存在於子宮內膜異位,因為在異位組蛋白乙酰化水平顯著高於正常子宮內膜基質細胞與[2]。組蛋白乙酰化作用的過程是由組蛋白乙酰轉移酶的活動之間的平衡和hdac。這兩種酶的活動之間的相互作用被認為扮演著重要的角色在基因轉錄的調控染色質重塑結構[3]。增加組蛋白乙酰基的放鬆DNA包裝和允許基因轉錄發生,而反向導致基因沉默。自從在子宮內膜異位症的組蛋白乙酰化水平較低,使用hdac抑製劑抑製組蛋白脫乙酰作用和激活沉默genesmay構成小說治療子宮內膜異位症的治療方法。

白藜蘆醇(RVT) HDAC抑製劑是為了加強連續口服避孕藥在endometriosis-associated疼痛緩解疼痛的效果,這是與更大的抑製芳香化酶表達的內膜(4、5)。在這些初步研究,白藜蘆醇口頭。異常芳香化酶表達與此同時發生在內膜和內膜異位損傷的,並且可以被視為一種表觀遺傳變化發生在這一疾病的煽動者,因為它的結果hypo-methylation這種酶啟動子的基因。芳香化酶表達的持久性可能因此被用作標記的孕激素抵抗[5]。在子宮內膜異位,這也是常見的不同程度的孕激素抵抗發生,造成部分孕酮receptor-B基因沉默,從而阻礙醫療與連續黃體酮或口服避孕藥的擴展方案[6]。這導致疼痛和menstrual-like出血的複發,導致治療失敗,而對這些病人重複手術的選擇。

最近,使用19 nor-testosterone(19元)導數,孕三烯酮(GTN),由陰道Pentravan路線^®與口服RVT協會,被證明是非常有效的治療endometriosis-related疼痛患者未能應對黃體酮治療[7]。在這些患者中,合並使用陰道孕三烯酮口服白藜蘆醇和鬆果體鬆樹提取物呈現他們年底無痛治療的第三個月。雖然總疼痛分數已經顯著降低孕三烯酮治療一個月後,大多數病人仍報告疼痛在完成第一個月的治療,盡管疼痛的強度明顯更少。由於這些患者慢性疼痛患者,如果治療可以設計,在短時間內使他們沒有痛苦,這肯定會改進依從治療。一個可能性是結合孕三烯酮治療陰道白藜蘆醇和Pentravan維生素D3^®逆轉的表觀遺傳變化,有利於子宮內膜異位的發展,而與此同時阻斷芳香化酶nf -κB激活。理論上,這將導致更快的減少疼痛。白藜蘆醇和維生素D3might產生更強的抑製作用在子宮內膜異位症的炎症病變,由於白藜蘆醇增加維生素D3受體的數量,從而提高其抗炎作用[8]。

另一個目前HDAC抑製劑用於治療癲癇和雙相情感障礙是valproicacid (VPA)。之前這個藥物已經用於治療疼痛患者子宮肌瘤和子宮內膜異位症會同levonorgestrel-releasing宮內係統(宮內節育器曼月樂^®)[9]。然而,無論是VPA還是RVT與維生素D3在Pentravan (VTD3)已經被使用過^®陰道使用。從理論上講,使用孕三烯酮與HDAC抑製劑會導致更快的減少疼痛分數。丙戊酸或陰道管理與維生素D3白藜蘆醇與孕三烯酮應該增加後者減少痛苦症狀的療效與子宮內膜異位症有關,因為這種形式的治療會導致更快的逆轉的表觀遺傳變化,有利於子宮內膜異位的發展。

本研究進行了評估的影響丙戊酸、白藜蘆醇與維生素D3 Pentravan管理通過陰道粘膜^®在子宮內膜異位症患者的疼痛評分與GTN接受治療。HDAC抑製劑的陰道管理是將把這些藥物集中於骨盆更有效,因為第一個現象的子宮通過[10]。

患者和方法

這是一個開放的研究涉及30個病人生育年齡(範圍20-42年)與子宮內膜異位。入選標準是存在嚴重的棘手的骨盆疼痛。先前的dienogest治療或口服避孕藥並不排除標準如果治療中斷三個月前開始這項研究。所有患者的生育年齡(20-45歲),未生育過的,不希望懷孕不久的將來因為這項研究的主要終點是解決痛苦,沒有生育能力。以前的外科治療並不是一個排除標準如果疼痛複發手術後至少一年。子宮內膜異位症患者子宮相關病理診斷等經陰道超聲在子宮肌瘤(n = 13)或子宮內膜異位(n = 13)也包括在這項研究。

患者最初接受相同的調查員(HM)和疼痛評估使用視覺模擬的規模(血管)在零與總沒有痛苦和十最嚴重的疼痛可能的[11]。總疼痛分數計算,買點去火的藥。包括痛經、盆腔疼痛和當病人給不同的血管為這些不同形式的疼痛分數,得分最高的是考慮評價的目的。疼痛評估在初始後再次訪問,第一和第三個月的治療。再次進行經陰道超聲在基線和治療的患者一個月完成。宮腔鏡子宮內膜活檢(n = 21)是一個月之前和之後執行治療通過免疫組織化學方法測定芳香化酶表達。預處理子宮內膜活檢陽性的患者芳香化酶表達被提交給第二個子宮鏡檢查過程不考慮治療。

患者分為三組。雖然疼痛分數相似的基線,分配個人組病人並不是隨機的。這項研究是在病人和他們的主治醫生的治療。在我組(n = 16),患者治療6個月陰道孕三烯酮在Pentravan(5毫克/毫升)^®每周兩次,碧蘿芷一起(100毫克)和silimarin(400毫克)每日口服攝入的。六這組的患者(37%)有子宮肌瘤和子宮內膜異位,和七名伴有子宮內膜異位(43%)。在第二組(n = 8),患者接受了同樣的治療我的孕三烯酮組,每天一起陰道白藜蘆醇(100毫克/毫升)和維生素D3在Pentravan (5000 U /毫升)^®。與我,鬆果體鬆樹(100毫克/天)和silimarin口頭使用。這組4名患者有子宮肌瘤(50%)和三個有子宮內膜異位(37%)。在第三組(n = 6),病人接受了相同的孕三烯酮治療的前組,但在Pentravan丙戊酸(250毫克)^®也是日常使用陰道路線。3例患者在這一組也有子宮肌瘤(50%)和三個有子宮內膜異位(50%)除了子宮內膜異位。

統計分析了使用成對樣品來評估學生的學習任務疼痛分數和卡方檢驗評估的差異百分比,被認為具有統計顯著性,p值< 0.05。然而測試常態分布沒有應用由於登記的病人的數量在所有組小。

研究da Mulher研究所進行,Itaigara陣亡將士紀念日醫院和研究所的內部審查委員會批準。給所有病人知情同意後解釋說這項研究的目的是為了減輕疼痛在這個病人人口未能應對其他激素療法。

結果

影響疼痛分數

在我組、聯合治療陰道Pentravan孕三烯酮^®與口服silimarin和鬆果體鬆樹提取物導致顯著降低平均疼痛評分的平均基線的9到3的第一個月治療後。在第二和第三組,另一方麵,使用陰道服用維生素D3白藜蘆醇或VLA導致更大的減少意味著疼痛得分30天後治療組相比,兩組II和III,減少整體痛苦大於單獨使用孕三烯酮組,平均評分達到1,明顯低於平均疼痛評分的患者組(p = 0.01)。雖然在所有組疼痛減少是很有意義的,這是更大的治療組同時HDAC抑製劑後第一個月的治療。另一方麵,第三個月的孕三烯酮治療,患者在所有三個組amenorrheic無痛,他們仍在治療(圖1)。整體減少疼痛不僅包括痛經還有其他形式的買點去火的藥。如性交困難和痛苦在6個月,所有患者在所有的組織仍然沒有痛苦。

圖1:減少疼痛分數後陰道孕三烯酮單獨(I)或與維生素D3和白藜蘆醇(第三組)
或丙戊酸(第三組)
組我×組II-P = 0.01
組我×組II-p = 0.01

維生素D3對芳香化酶表達的影響

僅在患者不使用陰道因(集團)在人子宮鏡檢查進行了20到30天的起始治療後芳香化酶表達還發現80%的患者(8/10)。在病人使用陰道白藜蘆醇Pentravan維生素D3(組2)^®,另一方麵,隻有12%顯示積極的芳香化酶表達在子宮內膜,這一比例明顯低於組(80%)(p = 0.006)。在第三組,芳香化酶表達在子宮內膜在第一個月發現2/3的病人(66%)。這個比例之間存在統計上的顯著差異,第二組(p = 0.04),但沒有統計上的顯著差異的百分比在第三組和組之間(圖2)。

圖2:陰道的維生素D3在pentravan +白藜蘆醇或丙戊酸芳香化酶表達在子宮內膜異位症患者使用陰道孕三烯酮
組我×組II-p = 0.006
第三組II×組p = 0.04
第三組我×組NS

討論

目前的結果表明,使用陰道HDAC抑製劑療效增加孕三烯酮治療緩解疼痛的效果endometriosis-related疼痛治療的第一個月。有明顯更大的減少意味著疼痛分數組II和III組相比我;然而,這種差異消失在隨後的幾個月。這表明,如果一個快得多深的子宮內膜異位症患者減少痛苦是可取的,然後結合孕三烯酮的HDAC抑製劑是治療的選擇。這些初步結果表明,HDAC抑製劑可能對疼痛電路產生增效作用,與先前的研究結果一致的作用與疼痛相關的表觀遺傳變化導致的炎症過程[12]。組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑製劑如VPA酸或RVT法案通過防止刪除從組蛋白乙酰基,它已經成功地改善疼痛的症狀在許多動物模型用於研究炎症性疾病,如關節炎、結腸炎和肝炎(13 - 15)。子宮內膜異位也是一個典型的炎症病理,解釋提示反應達到緩解疼痛方麵當HDAC抑製劑與孕三烯酮與此同時使用。

目前的結果也與先前的研究一致顯示HDAC活性的增加與子宮內膜異位症患者和endometriosis-associated疼痛[1 - 3]。毫無疑問,有一個潛在的新藥物靶點研究endometriosis-related疼痛的治療。已經清楚的一些實驗已經進行了HDAC抑製劑可能是一個有趣的群藥物是在慢性疼痛患者進行測試。目前,VPA等化合物的選擇性是有限的,因此,如果給定係統,副作用如疲勞、惡心和腹瀉可能發生。使用陰道的路線,在這裏,作為一種管理的手段在Pentravan VPA^®,可能會消除這些不愉快的副作用,同時更容易深入子宮內膜異位症患者孕三烯酮緩解疼痛的效果。到我們所知這是第一個報告,盡管初步顯示VPA Pentravan使用陰道分娩時的有效性^™為了加強GTN深陷子宮內膜異位症患者的鎮痛效果。

在對抗癌症,因為他們的相關性的發展更多的選擇性,因此容許HDAC抑製劑是一個高優先級,不僅為研究也為製藥行業[3]。關於疼痛,藥物,特別是塊HDAC活性如RVT或VPA將特別感興趣的。有一些證據表明HDAC抑製劑可能參與疼痛處理,因為它們能夠減少炎性細胞因子,從而緩解疼痛減少炎症[15]。

使用維生素D3 RVT也會加強GTN抑製作用的芳香化酶表達在子宮內膜異位症患者子宮內膜,從而確認先前的研究對這些物質的抑製效應的表達這種酶[16]。服用維生素D3可能產生痛經緩解疼痛的效果,這種效果可能會同時使用RVT白藜蘆醇,這刺激的合成維生素D3受體(VDR) [8]。

總之,白藜蘆醇與VITD3或VPA的協會,加上孕三烯酮,管理Pentravan陰道分娩^®,減少endometriosis-associated疼痛的頭三個月比單獨使用孕三烯酮治療更有效;然而,這些差異治療三個月後消失。然而由於小樣本研究這些結果必須被認為是初步的,需要進一步更大的試驗證實了這些發現.Despite這些限製我們的研究表明,可以使用陰道路線管理Pentravan孕三烯酮與其他藥物^™為了治療子宮內膜異位疼痛從而推遲需要更多侵入性手術。然而,這項研究的一個缺陷是缺乏使用藥物的藥效學數據所以不可能推斷出的最佳劑量和時間管理是否使用。及時響應的疼痛解析深子宮內膜異位患者在我們的群支持先前的研究在生物合理性維生素D3和其受體在抑製炎症的作用在這兩個位置正常的和異位子宮內膜。VDR和酶的表達參與維生素D3的新陳代謝也顯示調節異常在子宮內膜異位病變動物模型[16]。在老鼠中,另一方麵,Elocalcitol VDR受體激動劑是可以減少的開發和複發子宮內膜異位病變[17]。同樣在老鼠的VPA一起孕酮顯著降低子宮內膜異位病變和減少相關的痛覺過敏[18]。這些動物研究是符合我們的研究結果顯示,HDAC抑製劑和維生素D3 RVT有前景的藥物可能降低痛覺過敏在Pentravan與子宮內膜異位症使用時陰道深處^™與GTN接受治療的患者。

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文章類型:簡短的溝通

引用:哈達德瑪雅小H, C,初級WS(2017)陰道孕三烯酮的影響與組蛋白脫乙酰酶抑製劑Endometriosis-Related疼痛和子宮內膜防擴散研究。中國案例斯圖3 (1):doi 4925.161 http://dx.doi.org/10.16966/2471

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出版的曆史:

收到日期:2017年11月12日

接受日期:2017年12月26日

發表日期:2018年1月02