基因治療;氯穩態;神經性疼痛

慢性神經痛是一個嚴重的、使人衰弱的臨床問題，仍然難以治療，超過90%的因腫瘤、手術、化療或放療造成神經損傷的癌症患者遭受神經痛[1]。由於我們對神經性疼痛的機製了解有限，現有的治療神經性疼痛的鎮痛藥並不十分有效，並伴有各種副作用。基因治療策略可能以組織特異性的方式針對特定的慢性疼痛機製，用於糾正異常的功能蛋白，調節信號轉導通路的活性或過度產生各種治療性分泌蛋白。

γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸對突觸的抑製作用由於K⁺cl⁻脊髓背角共轉運蛋白2 (KCC2)的下調和穀氨酸介導輸入和n-甲基- d -天冬氨酸受體(NMDAR)活性的增加是慢性神經性疼痛的兩個主要機製。我們最近的研究發現，慢病毒介導的KCC2過表達通過去極化轉移脊髓角和DRG神經元中gaba介導的電流逆轉電位，恢複了KCC2的活性。我們還發現，恢複kcc2介導的抑製會導致脊神經結紮(SNL)大鼠背角神經元nmdar介導的興奮性突觸後電流振幅和背角神經元小型EPSCs的頻率大幅下降。此外，一次鞘內注射過表達KCC2的慢病毒可逆轉神經損傷引起的觸覺異位痛和機械性痛覺過敏至少8周。我們的研究結果表明，恢複KCC2介導的脊髓抑製可通過NMDARs對神經損傷誘導的慢性疼痛產生持久的緩解，病毒介導的KCC2在脊髓水平的過表達為治療慢性神經性疼痛提供了一種有前途的基因療法。

神經性疼痛的機製是複雜的，尚不清楚脊髓kcc2介導的突觸抑製減少在多大程度上有助於神經性疼痛。我們的數據顯示，通過病毒介導的KCC2過表達恢複脊髓背角的KCC2功能不僅恢複細胞內Cl^-增加GABA/甘氨酸的突觸抑製，但也減少了對脊髓背角神經元的穀氨酸能突觸輸入，降低了NMDA受體介導的脊髓背角神經元興奮性。這些結果表明，神經損傷誘導的脊髓NMDAR活性可能是活動依賴性的，由神經損傷後來自初級傳入源的持續穀氨酸輸入維持，而kcc2依賴性的發射活性的降低可能有助於NMDARs的增強。因此，我們提出脊髓疼痛信息處理是由一種趨同前饋機製介導的:外周損傷(KCC2活性降低)導致背角淺表神經元抑製性突觸後電流減少，抑製解除增加穀氨酸能神經遞質的釋放，激活NMDAR，增加輸出神經元的興奮性，促進疼痛信息向大腦的傳遞。

除了脊髓損傷引起的痙攣和疼痛外，脊髓背角中KCC2表達的類似變化也被證明是炎症、代謝性神經損傷甚至阿片類藥物誘導的痛覺過敏的顯著特征。我們的研究結果表明，以KCC2為靶點的基因治療可以長期逆轉snl誘導的疼痛過敏，提示以脊髓水平的病毒介導的KCC2過表達為基礎的方法是治療這些臨床疾病的一種有前途的方法。

1. 李麗，陳紹榮，陳宏，溫玲，等。(2016)神經性疼痛中氯離子穩態對突觸NMDA受體活性的重要調控作用。電話號碼:1376-1383。

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