臨床麻醉與管理

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delta -阿片受體拮抗劑在血流動力學休克治療中的複興?

馬可Carmignani1圭多山穀2 *馬裏奧Stanislao3.安娜麗塔Volpe1

1意大利科皮托拉奎拉大學生命、健康和環境科學係
 2意大利聖喬凡尼羅通多“索列沃之家”科學研究所核醫學組
 3.意大利聖喬凡尼羅通多“Casa Sollievo della Sofferenza”科學研究所心髒病科

*通訊作者:意大利聖喬凡尼羅通多“Casa Sollievo della Sofferenza”科學研究所核醫學小組，Valle G電子郵件:prof.gvalle@gmail.com


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文章類型:信編輯器

引用:Carmignani M, Valle G, Stanislao M, Volpe AR (2016) delta阿片受體拮抗劑在血流動力學休克管理中的複興?中華臨床雜誌1(4):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-9956.113

版權:©2016 Carmignani M，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2016年5月02

  • 接受日期:06年6月2016年

  • 發表日期:2016年6月10

    • 我們參考Liu等人[1]和Duranteau和Le Manach[2]發表在《麻醉學》上的論文，分別討論了δ-阿片受體拮抗劑ICI 174864 (N,N, diallyl-tyr-aibaib- pheu -leu- oh)在實驗性出血性休克和δ-阿片受體拮抗劑在出血性休克患者中“爭取時間”的適當使用。

    這些研究遵循了我們2005年在發生低動力全身性休克的兔中[3]的研究結果，當腸係膜上動脈(SMA)的低灌注達到其平均基線血流量的25-20%的臨界水平時。研究表明，ICI 174864或納木哚選擇性阻斷心血管δ-阿片受體可改善血流動力學，防止休克不可逆性並降低血漿一氧化氮(NO)水平;AMT(±2-氨基-5,6-二氫- 6-甲基- 4h -1,3-噻嗪，HCl)選擇性抑製誘導NO合成酶(iNOS)也獲得了類似的效果，但阻斷δ受體以外的阿片受體(如κ1-受體)或使用非諾洛芬和氫化可的鬆[3]等藥物。此外,低濃縮鈾5,遇到了5-腦啡肽(ENK， δ-阿片受體的特異性激活劑)，而不是其他生理激動劑，血流動力學功能受損和血漿NO水平升高，當靜脈注射時，SMA低灌注(SMA)期間比基線情況[3]嚴重得多。考慮到內髒動脈低灌注對血流動力學休克不可逆性的發展起著重要作用，我們的實驗模型隻是評估，以確定sma本身可以誘導血流動力學休克的臨界水平。此外，內髒動脈閉塞-再灌注休克模型被認為不能再現心髒壓抑和/或局部動脈血管收縮決定內髒動脈低灌注在各種形式的全身休克中。我們發現，sma的上述作用依賴於ENK從腸道釋放，導致心血管[3]δ-阿片受體的過度激活，進而導致血漿中NO的高水平。血漿NO增加，促進血流動力學紊亂和休克不可逆性，這是由δ-阿片受體誘導的iNOS活性升高和enk誘導的激酶II[將緩激肽(BK)降解為非活性肽]的抑製所解釋的，但不是激酶I[3]。在這方麵，我們證明了BK在激酶I的作用下提供其c端l -精氨酸用於內皮NO合成[4]，並且NO介導的ENK與腎素-血管緊張素和激肽激酶-激肽係統的相互作用在調節動脈血管收縮和靜脈擴張中發揮了重要作用[5-7]。因此，我們指出，δ1，2-阿片受體激動劑DADLE (D-ala2, D-leu5-enkephalin)可能對致死性出血性休克大鼠模型無效(可能取決於嚴重和持久的腸道低灌注)，也可能對減少腦局灶性或全局性缺血-再灌注損傷無效[8,9]。另一方麵，藥理血漿濃度的阿片類激動劑與神經遞質、神經調節劑、類嘌呤、離子通道和轉導通路產生了許多複雜的相互作用，從而使其黯然失色生理阿片肽的作用[9,10]。由於明顯的內髒動脈低灌注發生在所有晚期全身休克狀態，我們得出結論，選擇性δ-阿片受體拮抗劑和/或iNOS抑製劑可能在改善休克血流動力學和代謝紊亂和/或防止向休克不可逆性發展[3]方麵是有用的。

    ICI 174864和其他選擇性δ-阿片受體拮抗劑以及選擇性iNOS抑製劑的臨床處理的副作用和安全性仍有待研究。關於這個問題的唯一研究是Long等人[11]的論文，報道了在ICI 174864治療的大鼠中發生的神經不良反應，因此這些作者得出結論，這種化合物[11]在臨床應用上存在潛在的局限性。然而，δ-阿片類受體拮抗劑和/或選擇性iNOS抑製劑在實驗性血流動力學休克模型中的療效讓我們有理由希望，這類藥物可能會在休克這種經常致命的情況下挽救生命。因此，應特別考慮在休克患者中迅速開展針對δ-阿片受體/NO通路的此類藥物臨床試驗。

    參考文獻

    1. 劉亮，田凱，朱穎，丁旭，李濤(2013)δ-阿片受體拮抗劑，ICI 174,864，適用於大鼠失血性休克的早期治療。麻醉學119:379 - 388。［Ref。］
    2. Duranteau J, Le Monach Y (2013) δ-阿片受體拮抗劑:它們是否為創傷性失血性休克患者贏得時間?麻醉學119:253 - 255。［Ref。］
    3. Carmignani M, Zucchetti F, saco R, Bolognini S, Volpe AR(2005)動脈灌注不足引起的腸道休克包括外周腦啡肽和一氧化氮係統之間的協同作用。國際免疫病理雜誌18:33-48。［Ref。］
    4. Volpe AR, Giardina B, Preziosi P, Carmignani M(1996)利用緩激肽作為內源性前體生物合成內皮來源的一氧化氮。免疫藥理學33:287 - 290。［Ref。］
    5. Carmignani M, Volpe AR (1990) leu之間的相互作用5-心髒和腎髒中的腦啡肽、激肽-激肽和腎素-血管緊張素係統:血流動力學後果。歐洲藥理學雜誌183:1152。［Ref。］
    6. Carmignani M, Volpe AR(1996)一氧化氮和δ -阿片受體在腦啡肽、血管緊張素和激肽之間的組織相互作用。免疫藥理學32:172 - 176。［Ref。］
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    8. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等。(2008)delta-阿片受體激動劑DADLE在大鼠致死出血模型中的作用。77年複蘇:220 - 228。［Ref。］
    9. Carmignani M, Volpe AR, Stanislao M, Valle G (2009) delta -阿片受體配體在休克治療中的作用。80年複蘇:1330 - 1331。［Ref。］
    10. Long JB, Ruvio BA, Glatt CE, Holaday JW (1984) ICI 174864被認為是δ-阿片類拮抗劑，可逆轉內毒素性低血壓:用dynorphin 1-13(一種κ激動劑)預處理可阻斷這種作用。神經肽5:291 - 294。［Ref。］
    11. Long JB, Petras JM, Holaday JW (1988) delta受體拮抗劑ICI 174864的非阿片類作用導致大鼠神經缺損和神經元損傷。美國藥典試驗雜誌244:1169- 1177。［Ref。］

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