摘要

背景:乳腺癌是全球女性所患的頭號癌症，也是新加坡女性癌症死亡的主要原因。不幸的是，大多數乳腺癌病例是在疾病發展的後期發現的，並削弱了治療的效果。本研究旨在鑒定潛在的乳腺癌易感基因多態性。

方法:455名乳腺癌患者同意參加這項研究。對CYP2B6*6、CYP2C19*2和CYP2C19*3進行基因分型，並歸一化至健康個體的數據。收集並分析臨床資料。所有統計分析均采用SPSS統計軟件進行。采用Chisquare或Fisher’s Exact Test檢驗類別變量在被試特征間的差異。采用單因素方差分析評估CYP2B6*6、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因間的年齡差異。進行二元logistic回歸以確定與乳腺癌相關的人口統計學因素。

結果:CYP2B6*6可能是印度人群乳腺癌早發的危險因素，OR = 1.69 (95% CI=0.549 ~ 5.191, p=0.359)。在CYP2C19*2中，馬來人OR為1.57 (95% CI=0.696-3.522, p=0.278);中國人群為1.15 (95% CI=0.862-1.545, p=0.335)，印度人群為1.03 (95% CI= 0.301-3.496, p=0.968)。華人人群CYP2C19*3 OR為1.34 (95% C.I=0.830-2.155, p=0.231)，馬來人群為0.77 (95% C.I=0.172-3.394, p=0.724)。在兩組印度患者和健康對照組中均未檢測到CYP2C19*3。

結論:CYP2B6*6和CYP2C19*2可能是新加坡乳腺癌患者的危險因素;可以研究更大的樣本量來證實這些發現。

關鍵字

單核苷酸多態性;化療;乳腺癌;生物標誌物;芳香化酶抑製劑

簡介

根據《2018年新加坡癌症登記處年度報告》的統計數據，2014年至2018年期間，乳腺癌是新加坡女性中最常見的癌症(29.3%)，其次是結腸癌(13.3%)和肺癌(7.5%)。此外，據報道，乳腺癌是同期新加坡婦女癌症死亡的主要原因。隨著發病率的增加，乳腺癌年齡標準化死亡率從1968-1972年的每10萬人5.7人增加到2014-2018年的每10萬人12.6人。

癌症的早期發現在降低癌症死亡率方麵起著重要作用。然而，乳腺癌通常是在疾病的晚期才被發現。現有的乳腺癌生物標誌物作為一種有效的檢測手段的可靠性需要進行審查。人們一直在努力尋找有效的乳腺癌生物標誌物，作為乳腺癌早期檢測的工具。同時，在乳腺癌治療中，生物標誌物可作為判斷預後的重要指標。

CYP2B6酶和CYP2C19酶屬於細胞色素P450 (CYP450)代謝酶，屬於I期超家族代謝酶。I期和II期酶與乳腺癌有關，因為它們參與類固醇激素、化學致癌物和其他環境毒物的代謝[2,3]。在I相代謝反應中，底物通常經過還原、氧化或羥化反應成為極性更強的代謝物。CYP450酶是主要的介質[4]。通常，第一階段代謝之後是第二階段共軛反應。在後期階段，I相代謝物，II相外源性或內源性化合物被偶聯到一個更極性的分子上，產生非活性和水溶性化合物，由尿液或膽汁排出[5,6]。I期和II期聯合代謝主要是排毒和消除過程，但這兩個階段都有形成有毒和高活性化合物的風險，可誘發或促進嚴重的健康問題，如癌症[5,7]。因此，代謝酶活性的改變有可能增加與致癌化合物的接觸，從而增加腫瘤形成的風險[8]。

在德國Justenhoven C等人最近的一項研究中，CYP2B6*6變體乳腺癌風險增加，OR為1.1 (p=0.027)[9]。2016年，Liu Lim JS等發現CYP2C19*2、功能多態性缺失、CYP2C19 H2單倍型與血漿NorEND濃度較低、NorEND[10]形成率較低顯著相關。NorEND是他莫西芬的活性代謝物，可抑製芳香化酶和雌激素受體，其血漿濃度的變化可能會影響他莫西芬治療的療效。這些數據表明，CYP2C19可能潛在地作為一種補充生物標誌物，用於識別哪些患者可能受益於他莫西芬治療。另一組來自中國的研究人員發現CYP2C19*3基因多態性與中國漢族人群乳腺癌可能存在關聯。AG+AA基因型乳腺癌的OR為2.31 [11](95% CI=1.27 ~ 4.43)。

眾所周知，患有乳腺癌的女性性激素水平升高[12]。這種效應歸因於雌激素誘導的細胞生長和分裂因子[13]的基因表達以及代謝化合物如4-羥基兒茶酚雌激素和雌激素- 3,4 -醌[14]的遺傳毒性作用。此外，孕激素通過促進雌激素合成、雌激素受體表達和細胞增殖參與激素誘導的癌變[15,16]。除了激素因素外，吸煙等環境致癌因素，突變和多態性等遺傳因素都有助於乳腺癌的易感性。一項關於乳腺癌遺傳基礎的家庭研究表明，[17]婦女一級親屬患乳腺癌的風險增加2倍。1990年，BRCA1和BRCA2被確定為兩個主要的乳腺癌易感基因[18]。這兩個基因的有害突變使70歲時的累積疾病風險分別為65%和45%[19]。最近的全基因組關聯研究揭示了超過18種常見乳腺癌易感等位基因的有力證據，包括FGFR2, CCND1, TNRC9, MAP3K1和LSP1[20]。這些基因大多與DNA修複、細胞周期控製、細胞凋亡、細胞生長和分裂有關。這些過程代表了保護細胞免受致癌過程的最重要的途徑。 Low coverage of genes coding for phase I and phase II enzymes in commercial genotyping arrays and lack of well-designed studies have downplayed the roles of phase I and phase II enzymes play in conferring breast cancer risk [21].

盡管CYP2B6約占肝髒細胞色素總量的2-5%，但它也在肝外組織如乳房中表達;特別是在乳腺腫瘤中表達水平高於正常乳腺[8,22]。

一項研究也表明雌激素受體(Estrogen Receptor, ER)陽性乳腺腫瘤的CYP2B6水平高於ER陰性腫瘤[23,24]。CYP2B6活性受損會增加雌二醇和睾酮水平，因此在絕經後婦女中，睾酮比雌二醇對乳腺癌風險的影響更大[25]。

在這項初步研究中，我們調查了我們的乳腺癌患者與新加坡健康人群中CYP2B6*6、CYP2C19*2和CYP2C19*3的百分比。同時，我們檢查了這些snp在不同人口統計學群體中的患病率，例如種族、家族史、激素治療的使用等。進一步研究乳腺癌的特征，揭示這些SNPs在乳腺癌不同階段的分布。文中還介紹了這些SNPs在乳腺癌不同治療中的比例。

方法

在這項研究中，共有455名乳腺癌患者從樟宜總醫院乳腺中心門診招募。本研究已獲當地倫理委員會批準(CIRB 2014/371/B)。在獲得受試者的口腔拭子和信息之前，已獲得受試者的知情同意。研究對象被納入本研究是基於納入標準，該標準要求受試者是三代相似族裔的後代，即父母和祖父母必須是相似族裔。而且，研究對象被診斷患有任何階段的乳腺癌。臨床資料收集自患者病例記錄。從健康誌願者的數據庫中收集了種族匹配的健康對照數據，該數據庫由新加坡乳腺癌隊列項目提供。從每個患者獲得頰拭子，然後根據製造商指南使用E.Z.N.A.血液DNA迷你試劑盒-頰拭子協議(Omega Bio-tek)從頰拭子中提取基因組DNA。采用Taqman SNP檢測試劑盒和Taqman GT express Master Mix (Life Technologies)對所有樣品進行CYP2B6*6、CYP2C19*2、CYP2C19*3上的SNP進行實驗室基因分型分析。RT PCR在StepOnePlus RT PCR係統(應用生物係統)上進行。 Details of SNPs are as indicated in table 1.

基因	Ref SNP ID	基因型	突變
CYP2B6 * 6	rs3745274	G516T	Gln172His
CYP2C19 * 2	rs4244285	G681A	剪接變體
CYP2C19 * 3	rs4986893	G636A	Trp212Ter

表1:本研究研究了SNP。

統計數據

所有統計分析均使用SPSS統計軟件19.0版(IBM公司Armonk, NY)進行。采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗來檢驗類別變量的被試特征之間的差異。采用單因素方差分析評估CYP2B6*6、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因間的年齡差異。進行二元logistic回歸以確定與乳腺癌相關的人口統計學因素。雙側p值<0.05定義為有統計學意義。

結果

研究受試者的人口統計資料和病史

共有455名乳腺癌患者參與了這項研究。其中華人365人，馬來人45人，印度人45人。參與者年齡20 - 89歲，平均年齡51.5歲。48%的人年齡在20歲到50歲之間。研究發現，CYP2B6*6和CYP2C19*3純合突變基因型乳腺癌診斷的最低年齡約為41歲，而純合突變CYP2C19*2的診斷年齡較低，為27歲。表4a-4c顯示了不同研究變體參與者的年齡分布。

參與者的BMI範圍為21.9(±0.07)至25.7(±0.83)kg/m²．81%的參與者為絕經後。大多數參與者(94.1%)以前從未吸煙;3.7%以前吸煙，2.2%現在吸煙。92%的參與者從未使用過激素治療，隻有1%的人使用過激素治療。同樣，78%的參與者從未使用過口服避孕藥，相比之下，1.8%的參與者使用口服避孕藥超過10年。大多數參與者(77%)沒有一級親屬患有乳腺癌或卵巢癌，而在研究期間，有22%的參與者有一級親屬患有乳腺癌或卵巢癌。表2顯示了不同乳腺癌風險組參與者的分布情況。

因素	數量	百分比
吸煙情況
從不吸煙	428	94.1
他以前吸煙	17	3．7
當前吸煙者	10	2．2
更年期狀況
%絕經前	88	19.0
%絕經後	367	81.0
使用激素療法
從來沒有使用	419	92.0
> 0 - < 10年	29	6．0
> 10年	5	1．0
口服避孕藥的使用
從來沒有使用	353	78.0
0 - 5年	78	17.0
5 - 10年	12	3．0
> 10年	8	2.0
1聖與乳腺癌或卵巢癌的程度相關
是的	102	22.0
沒有	351	77.0
診斷年齡
20-30歲	7	1．5
31-40歲	49	10.8
41-50歲	162	35.7
51-60歲	153	33.7
61-70歲	63	13.9
71-80歲	18	4.0
81-90歲	2	0．5

表2:不同流行病學乳腺癌危險因素下的受試者分布。

基因分型結果

基因分型結果的數據分析顯示，CYP2B6*6可能是導致印度人群乳腺癌早期發病的危險因素。對CYP2B6*6、CYP219*2、CYP2C19*3基因型進行種族亞組分析，結果見表3。研究發現，CYP2B6*6等位基因“T”突變的印度人患乳腺癌的風險較高(OR: 1.69, 95% CI: 0.549 ~ 5.191, P=0.359)。而CYP2C19*2等位基因突變的華人和馬來人更容易患乳腺癌(OR: 1.15, 95% CI: 0.862-1.545, P=0.335;OR: 1.57, 95% CI: 0.696 ~ 3.522, P=0.278)。但值得注意的是，觀察到的趨勢沒有統計學意義(p>0.05)。根據流行病學危險因素表4a-4c分析CYP2B6*6、CYP2C19*2和CYP2C19*3變異的分布。

	優勢比	95%置信區間		假定值
		較低的	上
CYP2B6 * 6
中國人	0.749	0.555	1.010	0.058
馬來語	0.770	0.347	1.708	0.520
印度	1.688	0.549	5.191	0.359
CYP2C19 * 2
中國人	1.154	0.862	1.545	0.335
馬來語	1.565	0.696	3.522	0.278
印度	1.026	0.301	3.496	0.968
CYP2C19 * 3
中國人	1.337	0.830	2.155	0.231
馬來語	0.765	0.172	3.394	0.724
印度	NA	NA	NA	NA

表3:新加坡3個主要種族CYP2B6*6、CYP2C19*2、CYP2C19*3突變體病例對照研究的比值比、95%置信區間和p值。

	CYP2B6 * 6 (c.516G > T) (n = 455)			P值
	GG (n = 275)	GT (n = 151)	TT (n = 29)
種族				< 0.001
中國人	235例(64.0%)	117例(31.9%)	15 (4.1%)
馬來語	22 (51.2%)	14 (32.6%)	7 (16.3%)
印度	18 (40.0%)	20 (44.4%)	7 (15.6%)
發病年齡	51.71(±0.63)	51.0(±0.88)	52.0(±1.33)	0.771
Min-Max年齡	21 - 81	20 - 89	41 - 77
身體質量指數	24.4(±0.28)	24.5(±0.41)	25.7(±0.83)	0.375
更年期狀態				0.670
絕經前	50 (56.8%)	31 (35.2%)	7 (8.0%)
絕經後	225例(61.3%)	120例(32.7%)	22 (6.0%)
至少有一種家族史聖與乳腺癌或卵巢癌的相關性				0.970
沒有	211例(60.1%)	117例(33.3%)	23 (6.6%)
是的	62例(60.8%)	34 (33.3%)	6 (5.9%)
口服避孕藥的使用				0.611
從來沒有	214例(60.6%)	116例(32.9%)	23 (6.5%)
0 - 5年	49 (62.8%)	26 (33.3%)	3 (3.8%)
5 - 10年	6 (50.0%)	4 (33.3%)	2 (16.7%)
> 10年	4 (50.0%)	4 (50.0%)	0 (0.0%)
使用激素療法				0.157
從來沒有使用	252例(60.1%)	138例(32.9%)	29 (6.9%)
> 0 - < 10年	16 (55.2%)	13 (44.8%)	0 (0.0%)
> 10年	5 (100.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
吸煙情況				0.870
從來沒有	259例(60.7%)	141例(33.0%)	27 (6.3%)
前任和現任	15 (55.6%)	10 (37.0%)	2 (7.4%)
雌激素受體的存在				0.961
負	68例(61.8%)	35 (31.8%)	7 (6.4%)
積極的	199例(60.3%)	109例(33.0%)	22 (6.7%)
孕激素受體的存在				0.285
負	100例(66.2%)	42 (27.8%)	9 (6.0%)
積極的	165例(58.5%)	98例(34.8%)	19 (6.7%)
ERBB2狀態				0.776
負	151例(60.6%)	79例(31.7%)	19 (7.6%)
積極的	85例(59.0%)	52 (36.1%)	7 (4.9%)
模棱兩可的	11 (64.7%)	5 (29.4%)	1 (5.9%)
組織學類型				0.151
導管非 具體的	11 (62.2%)	110例(32.4%)	18 (5.3%)
小葉	8 (42.1%)	10 (52.6%)	1 (5.3%)
其他人	55 (57.3%)	31 (32.3%)	10 (10.4%)
腫瘤的大小				0.291
< 20.0毫米	91例(64.1%)	40 (28.2%)	11 (7.7%)
20.0 - -49.9毫米	123例(58.0%)	79例(37.3%)	10 (4.7%)
+ 50.0毫米	31 (59.6%)	20 (38.5%)	1 (1.9%)
多病灶的	25 (67.6%)	9 (24.3%)	3 (8.1%)
腫瘤分級				0.283
我	42 (62.7%)	22 (32.8%)	3 (4.5%)
2	105例(59.7%)	64例(36.4%)	7 (4.0%)
3	113例(60.1%)	58 (30.9%)	17 (9.0%)
受累腋窩淋巴結數量				0.987
沒有一個	170例(60.5%)	96例(34.2%)	15 (5.3%)
1 - 3	54 (60.0%)	30 (33.3%)	6 (6.7%)
4 +	38 (62.3%)	20 (32.8%)	3 (4.9%)

表4:CYP2B6 * 6。

	CYP2C19*2 (c.681G>A) (n=455)			P值
	AA (n = 57)	GA (n = 186)	GG (n = 212)
種族				0.076
中國人	42 (11.4%)	149例(40.6%)	176例(48.0%)
馬來語	5 (11.6%)	15 (34.9%)	23 (53.5%)
印度	10 (22.2%)	22 (48.9%)	13 (28.9%)
發病年齡	53.2(±1.31)	51.7(±0.79)	50.86(±0.69)	0.311
Min-Max年齡	27 - 81	26 - 89	20 - 77
身體質量指數	25.4(±0.64)	24.5(±0.37)	24.3(±0.32)	0.296
更年期狀態				0.636
絕經前	10 (11.4%)	33 (37.5%)	45 (51.1%)
絕經期後	47 (12.8%)	153例(41.7%)	167例(45.5%)
至少有一種家族史聖與乳腺癌或卵巢癌的相關性				0.566
沒有	43 (12.3%)	139例(39.6%)	169例(48.1%)
是的	14 (13.7%)	45 (44.1%)	43 (42.2%)
口服避孕藥的使用				0.380
從來沒有	49 (13.9%)	144例(40.8%)	160例(45.3%)
0 - 5年	6 (7.7%)	33 (42.3%)	39 (50.0%)
5 - 10年	2 (16.7%)	2 (16.7%)	8 (66.7%)
> 10年	0 (0.0%)	4 (50.0%)	4 (50.0%)
使用激素療法				0.471
從來沒有使用	51 (12.2%)	167例(39.9%)	201例(48.0%)
> 0 - < 10年	5 (17.2%)	14 (48.3%)	10 (34.5%)
> 10年	1 (20.0%)	3 (60.0%)	1 (20.0%)
吸煙情況				0.929
從來沒有	53 (12.4%)	174例(40.7%)	200例(46.8%)
前任和現任	4 (14.8%)	11 (40.7%)	12 (44.4%)
雌激素受體的存在				0.742
負	16 (14.5%)	45 (40.9%)	49 (44.5%)
積極的	39 (11.8%)	136例(41.2%)	155例(47.0%)
孕激素受體的存在				0.793
負	21 (13.9%)	61例(40.4%)	69例(45.7%)
積極的	33 (11.7%)	119例(42.2%)	130例(46.1%)
ERBB2狀態				0.823
負	33 (13.3%)	105例(42.2%)	111例(44.6%)
積極的	19 (13.2%)	55 (38.2%)	70例(48.6%)
模棱兩可的	1 (5.9%)	7 (41.2%)	9 (52.9%)
組織學類型				0.109
導管非 具體的	38 (11.2%)	136例(40.1%)	165例(48.7%)
小葉	4 (21.1%)	4 (21.1%)	11 (57.9%)
其他人	15 (15.6%)	45 (46.9%)	36 (37.5%)
腫瘤的大小				0.189
< 20.0毫米	16 (11.3%)	60 (42.3%)	66例(46.5%)
20.0 - -49.9毫米	27 (12.7%)	93例(43.9%)	92例(43.4%)
+ 50.0毫米	10 (19.2%)	12 (23.1%)	30 (57.7%)
多病灶的	4 (10.8%)	14 (37.8%)	19 (51.4%)
腫瘤分級				0.514
我	7 (10.4%)	31 (46.3%)	29 (43.3%)
2	26 (14.8%)	71例(40.3%)	79例(44.9%)
3	19 (10.1%)	74例(39.4%)	95例(50.5%)
受累腋窩淋巴結數量				0.036
沒有一個	35 (12.5%)	119例(42.3%)	127例(45.2%)
1 - 3	6 (6.7%)	38 (42.2%)	46 (51.1%)
4 +	14 (23.0%)	18 (29.5%)	29 (47.5%)

表4 b:CYP2C19 * 2。

	CYP2C19*3 (c.636G>A) (n=454)			P值
	AA (n = 2)	GA (n = 45)	GG (n = 407)
種族				0.129
中國人	2 (0.5%)	42 (11.5%)	322例(88.0%)
馬來語	0 (0.0%)	3 (7.0%)	40 (93.0%)
印度	0 (0.0%)	0 (0.0%)	45 (100.0%)
發病年齡	52.5(±12.5)	50.6(±1.63)	51.6(±0.51)	0.813
Min-Max年齡	40 - 65	30 - 75	20 - 89
身體質量指數	21.9(±0.07)	24.5(±0.7)	24.5(±0.24)	0.743
更年期狀態				0.343
絕經前	0 (0.0%)	12 (13.6%)	76例(86.4%)
絕經後	2 (0.5%)	33 (9.0%)	331例(90.4%)
至少有一種家族史聖與乳腺癌或卵巢癌的相關性				0.254
沒有	2 (0.6%)	31 (8.8%)	318例(90.6%)
是的	0 (0.0%)	14 (13.9%)	87例(86.1%)
口服避孕藥的使用				0.004
從來沒有	1 (0.3%)	32 (9.1%)	319例(90.6%)
0 - 5年	0 (0.0%)	10 (12.8%)	68例(87.2%)
5 - 10年	1 (8.3%)	2 (16.7%)	9 (75.0%)
> 10年	0 (0.0%)	1 (12.5%)	7 (87.5%)
使用激素療法				0.867
從來沒有使用	2 (0.5%)	40 (9.6%)	377例(90.0%)
> 0 - < 10年	0 (0.0%)	4 (13.8%)	25 (86.2%)
> 10年	0 (0.0%)	1 (20.0%)	4 (80.0%)
吸煙情況				0.844
從來沒有	2 (0.5%)	43 (10.1%)	381例(89.4%)
前任和現任	0 (0.0%)	2 (7.4%)	25 (92.6%)
雌激素受體的存在				0.234
負	0 (0.0%)	7 (6.4%)	103例(93.6%)
積極的	2 (0.6%)	37 (11.2%)	290例(88.1%)
孕激素受體的存在				0.193
負	0 (0.0%)	11 (7.3%)	140例(92.7%)
積極的	2 (0.7%)	33 (11.7%)	246例(87.5%)
ERBB2狀態				0.003
負	0 (0.0%)	21 (8.5%)	227例(91.5%)
積極的	1 (0.7%)	16 (11.1%)	127例(88.2%)
模棱兩可的	1 (5.9%)	4 (23.5%)	12 (70.6%)
組織學類型				0.948
導管非 具體的	2 (0.6%)	33 (9.7%)	304例(89.7%)
小葉	0 (0.0%)	2 (10.5%)	17 (89.5%)
其他人	0 (0.0%)	10 (10.5%)	85例(89.5%)
腫瘤的大小				0.160
< 20.0毫米	0 (0.0%)	18 (12.8%)	123例(87.2%)
20.0 - -49.9毫米	1 (0.5%)	16 (7.5%)	195例(92%)
+ 50.0毫米	0 (0.0%)	5 (9.6%)	47 (90.4%)
多病灶的	1 (2.7%)	6 (16.2%)	30 (81.1%)
腫瘤分級				0.438
我	0 (0.0%)	8 (11.9%)	59 (88.1%)
2	0 (0.0%)	14 (8.0%)	161例(92.0%)
3	2 (1.1%)	20 (10.6%)	166例(88.3%)
受累腋窩淋巴結數量				0.277
沒有一個	0 (0.0%)	32 (11.4%)	249例(88.6%)
1 - 3	1 (1.1%)	7 (7.9%)	81例(91.0%)
4 +	1 (1.6%)	5 (8.2%)	55 (90.2%)

表4 c:CYP2C19 * 3。

表4:受試者特征與CYP2B6*6、CYP2C19*2和CYP2C19*3基因型變異之間的關聯。

根據CYP2B6*6、CYP2C19*2、CYP2C19*3變異體對接受不同癌症治療的乳腺癌患者進行分類，見表5a-5c。表6a-6c記錄了在接受化療或內分泌治療的患者中發現的變異的摘要。

	CYP2B6 * 6 (c.516G > T) (n = 455)	P值
	GG (n = 275)	GT (n = 151)	TT (n = 29)
輔助治療R				0.255
沒有	32 (65.3%)	12 (24.5%)	5 (10.2%)
是的	243例(59.9%)	139例(34.2%)	24 (5.9%)
輔助化療				0.806
沒有	140例(61.9%)	72例(31.9%)	14 (6.2%)
是的	135例(59.0%)	79例(34.5%)	15 (6.6%)
輔助放療				0.374
沒有	157例(62.8%)	76例(30.4%)	17 (6.8%)
是的	118例(57.6%)	75例(36.6%)	12 (5.9%)
輔助內分泌				0.200
沒有	99例(65.1%)	42 (27.6%)	11 (7.2%)
是的	176例(58.1%)	109例(36.0%)	18 (5.9%)
輔助赫賽汀				0.996
沒有	238例(60.4%)	131例(33.2%)	25 (6.3%)
是的	37 (60.7%)	20 (32.8%)	4 (6.6%)
化療蒽環黴素				0.813
沒有	212例(60.9%)	113例(32.5%)	23 (6.6%)
是的	63例(58.9%)	38 (35.5%)	6 (5.6%)
紫杉烷類化療				0.075
沒有	206例(62.2%)	109例(32.9%)	16 (4.8%)
是的	69例(55.6%)	42 (33.9%)	13 (10.5%)
化療5- FU				0.480
沒有	266例(60.0%)	148例(33.4%)	29 (6.5%)
是的	9 (75.0%)	3 (25.0%)	0 (0.0%)
化療環磷酰胺				0.363
沒有	220例(62.1%)	113例(31.9%)	21 (5.9%)
是的	55 (54.5%)	38 (37.6%)	8 (7.9%)
化療卡鉑				0.892
沒有	269例(60.6%)	147例(33.1%)	28 (6.3%)
是的	6 (54.5%)	4 (36.4%)	1 (9.1%)
化療Vinorelbine				0.365
沒有	275例(60.6%)	150例(33%)	29 (6.4%)
是的	0 (0.0%)	1 (100.0%)	0 (0.0%)
化療卡培他濱				0.717
沒有	271例(60.5%)	148例(33.0%)	29 (6.5%)
是的	4 (57.1%)	3 (42.9%)	0 (0.0%)
化療Doxil				NA
沒有	275例(60.4%)	151例(33.2%)	29 (6.4%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療吉西他濱				NA
沒有	275例(60.4%)	151例(33.2%)	29 (6.4%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療米托蒽醌				NA
沒有	275例(60.4%)	151例(33.2%)	29 (6.4%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療Abraxane				0.461
沒有	271例(60.4%)	150例(33.4%)	28 (6.2%)
是的	4 (66.7%)	1 (16.7%)	1 (16.7%)
化療新藥Halaven				NA
沒有	275例(60.4%)	151例(33.2%)	29 (6.4%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
內分泌三苯氧胺				0.143
沒有	145例(62.8%)	68例(29.4%)	18 (7.8%)
是的	130例(58.0%)	83例(37.1%)	11 (4.9%)
內分泌阿那曲唑				0.946
沒有	253例(60.5%)	138例(33.0%)	27 (6.5%)
是的	22 (59.5%)	13 (35.1%)	2 (5.4%)
內分泌依西美坦				0.886
沒有	269例(60.4%)	148例(33.3%)	28 (6.3%)
是的	6 (60.0%)	3 (30.0%)	1 (10.0%)
內分泌曲唑				0.844
沒有	202例(60.5%)	112例(33.5%)	20 (6.0%)
是的	73例(60.3%)	39 (32.2%)	9 (7.4%)

表5:CYP2B6 * 6。

	CYP2C19 * 2 (c.681G >) (n = 455)			P值
	AA (n = 57)	GA (n = 186)	GG (n = 212)
輔助治療R				0.161
沒有	9 (18.4%)	23 (46.9%)	17 (34.7%)
是的	48 (11.8%)	163例(40.1%)	195例(48.0%)
輔助化療				0.900
沒有	29 (12.8%)	90例(39.8%)	107例(47.3%)
是的	28 (12.2%)	96例(41.9%)	105例(45.9%)
輔助放療				0.534
沒有	34 (13.6%)	105例(42.0%)	111例(44.4%)
是的	23 (11.2%)	81例(39.5%)	101例(49.3%)
輔助內分泌				0.389
沒有	20 (13.2%)	68例(44.7%)	64例(42.1%)
是的	37 (12.2%)	118例(38.9%)	148例(48.8%)
輔助赫賽汀				0.736
沒有	51 (12.9%)	159例(40.4%)	184例(46.7%)
是的	6 (9.8%)	27 (44.3%)	28 (45.9%)
化療蒽環黴素				0.724
沒有	46 (13.2%)	141例(40.5%)	161例(46.3%)
是的	11 (10.3%)	45 (42.1%)	51 (47.7%)
紫杉烷類化療				0.766
沒有	43 (13.0%)	137例(41.4%)	151例(45.6%)
是的	14 (11.3%)	49 (39.5%)	61例(49.2%)
化療5- FU				0.459
沒有	56 (12.6%)	179例(40.4%)	208例(47.0%)
是的	1 (8.3%)	7 (58.3%)	4 (33.3%)
化療環磷酰胺				0.197
沒有	49 (13.8%)	139例(39.3%)	166例(46.9%)
是的	8 (7.9%)	47 (46.5%)	46 (45.5%)
化療卡鉑				0.300
沒有	55 (12.4%)	184例(41.4%)	205例(46.2%)
是的	2 (18.2%)	2 (18.2%)	7 (63.6%)
化療Vinorelbine				0.563
沒有	57 (12.6%)	186例(41.0%)	211例(46.5%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	1 (100.0%)
化療卡培他濱				0.798
沒有	56 (12.5%)	184例(41.1%)	208例(46.4%)
是的	1 (14.3%)	2 (28.6%)	4 (57.1%)
化療Doxil				NA
沒有	57 (12.5%)	186例(40.9%)	212例(46.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療吉西他濱				NA
沒有	57 (12.5%)	186例(40.9%)	212例(46.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療米托蒽醌				NA
沒有	57 (12.5%)	186例(40.9%)	212例(46.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療Abraxane				0.637
沒有	57 (12.7%)	183例(40.8%)	209例(46.5%)
是的	0 (0.0%)	3 (50.0%)	3 (50.0%)
化療新藥Halaven				NA
沒有	57 (12.5%)	186例(40.9%)	212例(46.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
內分泌三苯氧胺				0.655
沒有	31 (13.4%)	97例(42.0%)	103例(44.6%)
是的	26 (11.6%)	89例(39.7%)	109例(48.7%)
內分泌阿那曲唑				0.912
沒有	52 (12.4%)	170例(40.7%)	196例(46.9%)
是的	5 (13.5%)	16 (43.2%)	16 (43.2%)
內分泌依西美坦				0.165
沒有	54 (12.1%)	184例(41.3%)	207例(46.5%)
是的	3 (30.0%)	2 (20.0%)	5 (50.0%)
內分泌曲唑				0.179
沒有	41 (12.3%)	145例(43.3%)	148例(44.3%)
是的	16 (13.2%)	41 (33.9%)	64例(52.9%)

表5 b:CYP2C19 * 2。

	CYP2C19*3 (c.636G>A) (n=454)			P值
	AA (n = 2)	GA (n = 45)	GG (n = 407)
輔助治療R				0.254
沒有	0 (0.0%)	8 (16.3%)	41 (83.7%)
是的	2 (0.5%)	37 (9.1%)	366例(90.4%)
輔助化療				0.213
沒有	1 (0.4%)	28 (12.4%)	197例(87.2%)
是的	1 (0.4%)	17 (7.5%)	210例(92.1%)
輔助放療				0.92
沒有	1 (0.4%)	26 (10.4%)	223例(89.2%)
是的	1 (0.5%)	19 (9.3%)	184例(90.2%)
輔助內分泌				0.603
沒有	0 (0.0%)	15 (9.9%)	137例(90.1%)
是的	2 (0.7%)	30 (9.9%)	270例(89.4%)
輔助赫賽汀				0.757
沒有	2 (0.5%)	40 (10.2%)	351例(89.3%)
是的	0 (0.0%)	5 (8.2%)	56 (91.8%)
化療蒽環黴素				0.658
沒有	1 (0.3%)	34 (9.8%)	313例(89.9%)
是的	1 (0.9%)	11 (10.4%)	94例(88.7%)
紫杉烷類化療				0.502
沒有	2 (0.6%)	35 (10.6%)	294例(88.8%)
是的	0 (0.0%)	10 (8.1%)	113例(91.9%)
化療5- FU				0.713
沒有	2 (0.5%)	43 (9.7%)	397例(89.8%)
是的	0 (0.0%)	2 (16.7%)	10 (83.3%)
化療環磷酰胺				0.705
沒有	2 (0.6%)	36 (10.2%)	316例(89.3%)
是的	0 (0.0%)	9 (9.0%)	91例(91.0%)
化療卡鉑				0.971
沒有	2 (0.5%)	44 (9.9%)	397例(89.6%)
是的	0 (0.0%)	1 (9.1%)	10 (90.9%)
化療Vinorelbine				0.944
沒有	2 (0.4%)	45 (9.9%)	406例(89.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	1 (100.0%)
化療卡培他濱				0.663
沒有	2 (0.4%)	45 (10.1%)	400例(89.5%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	7 (100.0%)
化療Doxil				NA
沒有	2 (0.4%)	45 (9.9%)	407例(89.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療吉西他濱				NA
沒有	2 (0.4%)	45 (9.9%)	407例(89.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療米托蒽醌				NA
沒有	2 (0.4%)	45 (9.9%)	407例(89.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
化療Abraxane				0.704
沒有	2 (0.4%)	45 (10.0%)	401例(89.5%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	6 (100.0%)
化療新藥Halaven				NA
沒有	2 (0.4%)	45 (9.9%)	407例(89.6%)
是的	0 (0.0%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
內分泌三苯氧胺				0.837
沒有	1 (0.4%)	21 (9.1%)	209例(90.5%)
是的	1 (0.4%)	24 (10.8%)	198例(88.8%)
內分泌阿那曲唑				0.847
沒有	2 (0.5%)	42 (10.1%)	373例(89.4%)
是的	0 (0.0%)	3 (8.1%)	34 (91.9%)
內分泌依西美坦				0.978
沒有	2 (0.5%)	44 (9.9%)	398例(89.6%)
是的	0 (0.0%)	1 (10.0%)	9 (90.0%)
內分泌曲唑				0.756
沒有	1 (0.3%)	33 (9.9%)	299例(89.8%)
是的	1 (0.8%)	12 (9.9%)	108例(89.3%)

表5 c:CYP2C19 * 3。

表5:CYP2B6*6、CYP2C19*2、CYP2C19*3變異在乳腺癌患者中所占百分比

	CYP2B6*6 (c.516G>T) (n=455)			P值
	GG (n = 275)	GT (n = 151)	TT (n = 29)
化療治療				0.538
沒有	161例(62.6%)	81例(31.5%)	15 (5.8%)
是的	114例(57.6%)	70例(35.4%)	14 (7.1%)
內分泌治療				0.256
沒有	99例(64.7%)	43 (28.1%)	11 (7.2%)
是的	176例(58.3%)	108例(35.8%)	18 (6.0%)

表6:CYP2B6 * 6。

	CYP2C19 * 2 (c.681G >) (n = 455)			P值
	AA (n = 57)	GA (n = 186)	GG (n = 212)
化療治療				0.364
沒有	37 (14.4%)	101例(39.3%)	119例(46.3%)
是的	20 (10.1%)	85例(42.9%)	93例(47.0%)
內分泌治療				0.448
沒有	20 (13.1%)	68例(44.4%)	65例(42.5%)
是的	37 (12.3%)	118例(39.1%)	147例(48.7%)

表6 b:CYP2C19 * 2。

	CYP2C19 * 3 (c.636G >) (n = 454)			P值
	AA (n = 2)	GA (n = 45)	GG (n = 407)
化療治療				0.213
沒有	1 (0.4%)	31 (12.1%)	225例(87.5%)
是的	1 (0.5%)	14 (7.1%)	182例(92.4%)
內分泌治療				0.598
沒有	0 (0.0%)	15 (9.8%)	138例(90.2%)
是的	2 (0.7%)	30 (10.0%)	269例(89.4%)

表6 c:CYP2C19 * 3。

表6:CYP2B6*6、CYP2C19*2和CYP2C19*3變異分別在化療和內分泌治療患者中發現。

討論

傳統的流行病學乳腺癌危險因素未顯示出乳腺癌危險因素的顯著相關性。雖然絕經後、診斷年齡在41 ~ 50歲、一級親屬有乳腺癌或卵巢癌的危險因素增加，但使用激素治療和吸煙並沒有導致乳腺癌病例的顯著增加。在這項隊列研究中，與其他較長時間的服用避孕藥相比，0-5歲之間使用口服避孕藥的乳腺癌發病率最高。大多數乳腺癌患者是在40到50歲之間被診斷出來的。這與國家癌症登記所記錄的女性在這一時期乳腺癌病例的高峰相一致。在這個隊列中，乳腺癌或卵巢癌的一級親屬也增加了患乳腺癌的危險因素的百分比，特別是在CYP2C19*2變異中，13.7%的隊列顯示CYP2C19*2純合突變。眾所周知，遺傳是環境因素中一個重要的危險因素，尤其是BRCA1和BRCA2基因[26]。

在這項健康病例對照匹配研究中，我們發現攜帶CYP2B6*6的印度人更容易患乳腺癌。該突變體在華人和馬來族群中不顯著。德國研究小組發現CYP2B6*6與歐洲血統[9]患者的乳腺癌風險相關。然而，除了新加坡的印度裔人口外，大多數新加坡人的情況並非如此。

CYP2C19*2在華人和馬來裔乳腺癌患者中比印度裔乳腺癌患者更常見。

CYP2C19*3在中國乳腺癌患者中最為常見。雖然p值不顯著，但這一趨勢與甘cq等人在中國漢族人群[11]中發現CYP2C19*3與乳腺癌發病相關的研究結果一致。在這項針對印度人群的隊列研究中，患者或健康對照組均未發現CYP2C19*3。CYP2C19*3在高加索人群中表達較低，頻率為0.04%，而在亞洲人群中為5-11%[27,28]。CYP2C19*3純合突變體乳腺癌患者同時接受化療和內分泌治療的比例與其他兩種純合突變體相比最低。在研究的3個突變體中，CYP2C19*2純合突變體在接受化療或內分泌治療的乳腺癌患者中所占比例最高，分別為10.1%和12.3%。而CYP2B6*6純合突變型乳腺癌患者接受化療的比例為7.1%，接受內分泌治療的比例為6.0%。這可能是因為CYP2C19*2存在於約23-39%的亞洲人、10-20%的白種人和15%的非洲人體內[29,30]。

患者的SNP特征

該研究顯示，在新加坡所有3個主要種族中，CYP2B6*6的乳腺癌患者存在顯著差異，p值<0.001;突變純合子TT在馬來族和印度族均有較高的比例。CYP2C19*2純合突變體比例最高(13.7%)。與CYP2B6*6純合突變在乳腺癌一級親屬家族史或卵巢癌高危因素乳腺癌患者中占5.9%。同樣，在從未使用過口服避孕藥的乳腺癌患者組中，CYP2C19*2純合突變體的比例最高(13.9%)，高於CYP2B6*6純合突變體(6.5%)和CYP2C19*3純合突變體(0.3%)。CYP2C19*2純合子突變在乳腺癌研究的各種特征中普遍存在，如激素治療的使用、吸煙狀況、是否存在雌激素受體、孕激素受體、ERBB2狀態、腫瘤組織學類型(導管非特異性、小葉或其他)、不同腫瘤大小和分級、受累性腋窩淋巴結數量(從無、1-3到4+)。

Liu Lim JS等研究表明，CYP2C19*2多態性和CYP2C19 H2單倍型患者血漿NorEND濃度明顯較低，NorEND[10]形成率較低。Lu WJ等報道NorEND對重組人芳香化酶具有競爭性抑製作用，Ki為35 nm，其效果與常用的芳香化酶抑製劑來曲唑[31]相當。NorEND先前已被證明可以拮抗乳腺組織中雌激素受體的活性。然而，據報道，NorEND拮抗作用弱於(Z)-4-OHT和endoxifen所觀察到的拮抗作用，後者是他莫西芬[32]的其他特征良好的活性代謝產物。由於NorEND是他莫西芬的活性代謝物，可抑製芳香化酶和雌激素受體，其血漿濃度的變化可能會潛在地影響他莫西芬治療的療效。盡管如此，Damkier P等在一組更大的患者[33]中顯示CYP2C19*2與乳腺癌沒有關聯。早期乳腺癌試驗合作小組發現，在雌激素受體(ER)陽性的乳腺癌患者中，用他莫西芬治療5年大大降低了前10年的複發率[34]。Sanchez-Spitman AB等研究表明CYP2C19基因多態性對乳腺癌患者中他莫西芬、內啡肽、4-羥基他莫西芬和ndm -他莫西芬的濃度水平和代謝率以及臨床結局[35]無影響或影響不大。

在本研究中，CYP2B6*6和CYP2C19*2純合突變體似乎加劇了乳腺癌在患者中的擴散。數據顯示，CYP2B6*6和CYP2C19*2與腫瘤大小較大、腫瘤分級較高、腋窩淋巴結受累率較高的患者相關。雖然這一發現並不顯著，但本研究顯示的趨勢可以作為乳腺癌患者治療方案的考慮因素。

結論

綜上所述，本研究結果表明，CYP2B6*6和CYP2C19*2基因多態性可能在新加坡乳腺癌患者中具有乳腺癌發展的風險。此外，這兩個基因的多態性與預後因素相關，但不顯著，導致這些多態性攜帶者的預後可能惡化。然而，這代表了一項初步研究，以確定三種CYP snp在我們的乳腺癌患者中的患病率。通過識別潛在的乳腺癌易感基因多態性，可以在未來的研究中進行更大樣本量的研究來證實這些發現。此外，在代謝酶(如CYP2C19)或轉運蛋白中發現的snp對抗癌藥物代謝的藥代動力學和藥動力學的影響可能會在未來的研究中進行檢驗。

倫理認可和同意參與

本研究已獲得Singhealth中央機構審查委員會(CIRB)批準，CIRB編號為2014/371/B。

每個參與者都簽署了患者知情同意書(PICF)來參加這項研究。PICF副本可根據要求進行檢查。

發表同意書

是的。

支持數據的可用性

是的，數據可根據要求提供。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

資金

本項目由樟宜總醫院研究基金資助(資助編號:CHF 2013.14-P)。

作者的貢獻

Gaik-Hong Soon-設計，執行研究，分析和撰寫手稿。

Seok Hwee Koo-設計，作為備份，在需要時運行研究，審查手稿。

譚佩婷-運用SPSS軟件對數據進行分析。

Lawrence Soon-U Lee-提供想法和建議。

齊建生-提供意見和建議。

Mikael Hartman-提供正常健康對照數據。

譚蘇明-督導及資助研究。

確認

我們感謝Hong Chui Sim女士和臨床試驗研究部門協調這項研究。本研究由樟宜總醫院研究基金(CHF 2013.14-P)資助予蘇明譚教授

倫理批準

在涉及人類參與者的研究中執行的所有程序都符合機構和/或國家研究委員會的道德標準以及1964年赫爾辛基宣言及其後來的修正案或可比的道德標準。

知情同意

研究中所有個體參與者都獲得了知情同意。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Soon GH, Koo SH, Tan PT, Lee LS, Tham CK等(2022)新加坡三個主要種族乳腺癌患者與正常健康對照中CYP2B6*6(C.516G>T)、CYP2C19*2 (C.681G>A)和CYP2C19*3 (C.636G>A)患病率的初步研究。國際癌症研究與分子力學7(1):dx.doi.org/10.16966/2381-3318.154

版權:©2022 Soon GH，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2021年12月10日

接受日期:2022年1月20日

發表日期:2022年1月27日