摘要

人類甲胎蛋白(AFP)被認為是肝髒和生殖細胞腫瘤的“金標準”生物標誌物。當與其他孕齡依賴的生物標誌物結合時，它也被用作神經管缺陷和唐氏綜合征的妊娠篩查分析物。然而，AFP的一個鮮為人知和公認的特性是它在人個體發育過程中維持和監測胎兒生長的作用。盡管在妊娠期間，甲胎蛋白的主要功能包括雌激素、脂肪酸、類維生素a和其他化合物的血清運輸，但對胎兒生長的正、負調控是甲胎蛋白的重要附加功能。人的甲胎蛋白主要起促進生長的作用;然而，在胎兒環境中的應激和休克環境中，胎兒蛋白能夠暫時轉化為生長抑製因子。一種短暫形式的AFP或其衍生肽的發展可以利用作為輔助治療劑來治療成人癌症。

關鍵字

Disintegrin;整合素;肽;鋅;金屬蛋白酶;癌症;凝血;附著力

α -胎蛋白在胎兒和成人生活中的活性

人甲胎蛋白(AFP)是一種與腫瘤相關的胎兒蛋白，即癌胎蛋白，被用作癌症和妊娠相關出生缺陷的生物標誌物[1,2]。癌胎蛋白在所有妊娠三個月由胎兒大量產生;然而，它消失了，除了在正常青少年和成人的血清中少量消失。在出生後的第一年，血清甲胎蛋白水平逐漸下降到12個月時僅為8.0 ng/ml。在懷孕期間，AFP作為一種生物反應調節劑和生長調節劑，主要促進和調節胎兒[4]的生長。盡管在成人中AFP水平幾乎無法檢測到，但在肝癌和生殖細胞腫瘤等癌症發病的患者中，血清AFP水平會高度升高[5,6]。血清甲胎蛋白水平的增加已被觀察到促進惡性生長，同時作為一種有價值的侵襲性癌症的生物標誌物。我們還知道，在成人癌症中，隨著AFP的合成和隨後的分泌，AFP可以作為一種自分泌生長刺激物[4,5]。

正如甲胎蛋白能幫助和促進胎兒生長一樣，它也能促進成人體內癌細胞的生長。這是全長重組AFP被拒絕用於治療[7]患者自身免疫性疾病的臨床試驗的原因。使用重組人甲胎蛋白治療臨床患者是危險的，因為研究發現，全長甲胎蛋白帶有受體結合袋和信號轉導激活連接，可能在臨床患者中引發不良的癌症相關級聯事件(表1)。

甲胎蛋白的話題	生物角色,組件,活動	參考文獻
1)甲胎蛋白結構形態變異、衍生物、基因家族	碳水化合物和pH異構體; 6-7個免疫表位(抗原); 構象變化 信使rna表達變異 消化性片段，3個區域 類蛋白基因家族成員	(1 - 3)
2)甲胎蛋白作為肝癌的生物標誌物	一種肝細胞癌的生物標誌物 促進肝細胞癌的生長、增殖和轉移 作為自分泌生長的刺激物 增加死亡率和發病率	[4 - 7]
3)甲胎蛋白作為頭頸部生殖細胞腫瘤的生物標誌物	甲胎蛋白血清水平大幅提高 腫瘤分布於頸部、口腔、頸部、眼眶、鼻咽部。 畸胎瘤位於下頜骨上唇，頭皮，顱底，牙齦	(1、3)

表1:甲胎蛋白(AFP)的結構和活性。

妊娠期間alpha -胎蛋白的存在和激活(中間)形式

與上述論述相反，有報道稱在懷孕期間有一種鮮為人知的過渡形式的AFP;這種輕微變性的中間形式的AFP分子被稱為“轉化AFP”(TAFP)[8]。在懷孕期間的臨床患者中研究了這種結構改變的AFP形式，並已證實為全長、緊密折疊的AFP多肽的生長抑製版本[9,10]。因此，TAFP已被發現代表了妊娠期AFP的一種輕度變性或過渡(中間)形式。發生這種轉變的蛋白質是由其三級結構的構象變化引起的，被稱為蛋白質的“熔融球狀形態”(MGF)。AFP首次報道在低pH(等電)條件[11]下獲得MGF;此外，AFP的the-MGF結構的形成受配體(濃度)控製[11,12]。MGF中的AFP等蛋白質是一種高度靈活的形式;1).儲存在細胞質中;2)經曆快速易位; 3) traverses bilipid membranes; 4) engages in chaperone binding and recognition; and 5) undergoes rapid modification and degradations in lysosomes and ubiquitins. MGFs can be induced by changes in pH, ionic strength, temperatures, oxidative and shock stresses, and excessively high ligand concentrations [11]. Recently, TAFP has been employed in clinical studies as a biomarker for third trimester adverse risks and outcomes as reported in several clinical studies [8-10]. Such predictive adverse risk studies using TAFP have included: 1) fetal growth restriction; 2) intrauterine growth retardation; 3) fetal chronic hypoxic stress; 4) threatened pre-term labor; 5) fetal hemodynamic redistribution, and 6) fetal distress.

眾所周知，蛋白質在內質網(ER)中經曆三級折疊，然後在胞外分泌進入細胞外液、淋巴和血清之前轉移到高爾基網絡。然而，進入血漿/血清循環的蛋白質必須首先在ER中經曆蛋白質折疊;在這個過程中，疏水氨基酸序列的區域被塞進蛋白質表麵的內部分子褶皺和縫隙中。相比之下，親水氨基酸序列位於蛋白質外表麵，並延伸到外表麵，允許在血清和淋巴室中有更大的溶解性。因此，一個三級折疊蛋白質的構象變化可以暴露和揭示之前隱藏在蛋白質內部隱褶中的多個疏水和/或兩親段。作者(GJM)在人AFP[13]的第三結構域上發現了一個這樣的隱藏或隱藏的氨基酸序列。在AFP分子周圍的環境中，高配體濃度引起的蛋白質構象變化可以使這個內部基序出現並暴露出來。如此高的配體水平已知存在於妊娠期，並已定位於母-胎盤界麵[14]。胎兒環境中全長AFP分子的構象變化是暴露於高濃度雌激素、脂肪酸和生長因子配體的結果。(12、14)。 Moreover, this ligand environment causes AFP to transition to a MGF that is referred to as transformed AFP (TAFP), a change which temporarily converts the normally growth promoting AFP to an inhibitory form of the protein. Following dissipation of the stress event, AFP reverts to its normal growth promoting function.

AFP向中間MGF的分子轉變隻存在於胎兒體內平衡恢複之前。例如，胎兒可能會遇到由異常分化途徑、氧化應激或不可預測的器官/組織過度生長引起的需要暫時或長期生長停止的發育事件。此外，在細胞外和/或細胞內的不良微環境中，胎兒可能會遇到不合理的或發散的應激/休克發作脈衝。因此，胎兒的生長可能需要暫時停止或暫停，直到達到更有利的胎兒內穩態狀態，或直到補償或受損的信號轉導通路可以恢複，和/或重新建立。這種應力/衝擊的有害遭遇可能由極端的滲透壓、pH值、氧張力、缺血、滲透壓、貧血、缺氧和過高濃度的配體環境誘導。因此，胎兒生存機製的存在有助於減少發育過程中出生缺陷(錯誤)的發生，這似乎是合乎邏輯的。如果有一種現成的、靈活的胎兒蛋白，能夠在發育不良期間暫時從促進生長的形態轉變為抑製生長的形態，就可以避免和幫助這類事件(表2)。

甲胎蛋白的話題	生物角色,活動	參考文獻
1)甲胎蛋白轉化蛋白(TAFP)	輕微變性的形式 瞬態形式 展開的三級甲胎蛋白形態 AFP的一種神秘形式	(8、11、13)
2) alpha -胎蛋白為熔融球狀蛋白形式	低pH誘導甲胎蛋白形成 配體誘導的形式 因為雌激素和脂肪酸 存在於胎盤界麵	(11 - 15號,29歲)
3)轉化的α胎蛋白作為胎兒窘迫的生物標誌物	懷孕後期的風險預測 胎兒生長遲緩 胎兒慢性缺氧應激 威脅早產 血流動力學的再分配	(8 - 10)

表2:在懷孕期間轉化的甲胎蛋白。

不幸的是，由於成人體內AFP含量極低(毫微克)，AFP隻在懷孕期間存在，並不能幫助治療成人的癌症。解決這一問題的一個方法是利用胎兒胎胎蛋白上的生長抑製段作為治療成人腫瘤患者的癌症治療劑。這種治療方式要麼需要:1)給成年患者服用全長的甲胎蛋白，這是不切實際的，可能有害的;要麼需要分離和純化甲胎蛋白上負責生長抑製的34-mer氨基酸片段。因此，純化的AFP衍生片段，而不是整個609個氨基酸AFP分子，有可能在今天的癌症治療武器庫中被用作抗癌劑。在這一點上，多個臨床前動物研究已經證明，34個氨基酸的AFP片段可以作為這種努力的可行候選人，如下所示。

afp衍生的生長抑製肽作為成人癌症治療方式的潛在用途

甲胎蛋白衍生的生長抑製段隱藏在AFP的第三結構域上，在上述分子的構象變化後暴露出來。這個由34個氨基酸組成的片段被稱為生長抑製肽(GIP)，通過肽合成、純化、理化表征、進行多種生物測定，並在多種癌細胞培養中進行研究[13,15-18]。在對GIP抑製生長作用的測試過程中，GIP已充分利用理化方法進行表征。這些研究表明，GIP的分子質量為3573道爾頓，等電點為4.7，二級結構表現為45%的β片/匝數，10%的α螺旋和45%的無序(隨機)結構[15,16]。計算機分析證實了GIP的β-片結構，並進一步發現在肽羧基端有一個發夾環(轉彎)。進一步的報道表明，GIP以溶液形式存在，如二聚體、三聚體和環化單體[16]。

34-mer GIP的生物活性涉及多種不同的功能途徑，生長抑製是正常增殖和癌症增殖的主要特性。廣泛的發育研究表明，GIP在多種非癌症係統中發揮生長抑製劑和生物反應調節劑的作用，如:a)齧齒動物青春期前子宮生長[13,18];B)青蛙變形過程中甲狀腺素誘導的尾巴生長;C)對雞胚胰島素誘導的先天出生缺陷的保護;D)小鼠胚胎中雌激素誘導的胎毒性作用的阻斷;E)抑製孕鼠的高雌激素分泌;F)腫瘤和非腫瘤生長中的抗血管生成因子[19,20]。

與發育生長抑製事件相比，在動物模型和人類癌細胞培養物中，GIP對癌症生長的抑製已得到充分證明[15,17]。首次表明，GIP能夠抑製MCF-7人乳腺癌細胞在攜帶MCF-7異種移植小鼠體內的雌激素依賴性和雌激素依賴性生長在活的有機體內和GI-101他莫西芬耐藥導管癌植入小鼠[15,16,21]。此外，GIP被證明可以抑製MCF-7乳腺癌細胞的細胞間接觸抑製在體外[13]。此外，美國國家癌症研究所(NCI)癌症治療藥物篩選的結果(在體外)項目顯示，GIP能夠抑製60種不同人類癌細胞係中的38種的癌症生長[17,18,22]。這些人類細胞係包括乳腺、前列腺、卵巢、中樞神經係統、黑色素瘤、腎髒、肺和結腸;這些細胞在6天的增殖試驗中進行了測試。在多種不同的人類乳腺細胞係中，包括T-47D、BT547、MDA-MB-231和MDA-MB-435，以及在小鼠乳腺(肉瘤)異體移植物6WI-1中也發現了GIP的生長抑製作用[15,16,21]。進一步NCI在活的有機體內在小鼠中空纖維試驗中，顯示GIP能夠抑製攜帶乳腺癌細胞的小鼠50%以上的生長[17,21]。在所有這些動物研究中，一個驚人的特點是完全沒有肽誘導的有害/毒性副作用。據報道，GIP作為細胞膜破壞劑具有抑製作用在體外細胞擴散，遷移，細胞間接觸，細胞與細胞外基質，血小板聚集[17]。最後,在活的有機體內， GIP進一步被發現在多個小鼠模型[21]中抑製癌細胞轉移(表3)。

甲胎蛋白的話題	生物角色,活動	參考文獻
1) α -胎蛋白衍生肽(GIP)(生長抑製肽)的功能活性	一種名為“生長抑製肽”(GIP)的afp衍生肽的開發 生物測定發展，物理性質 細胞進入和攝取的研究， 參與細胞質內的對談和信號轉導	(16 - 20)
2)甲胎蛋白衍生的GIP作為癌症生物治療劑	GIP可抑製腫瘤生長、進展、粘附、接觸抑製、細胞遷移、聚集和轉移 與細胞膜相互作用作為幹擾物 作為細胞膜接觸劑 肽寡聚態的重要性	[9、17、22、24、26、27日)
3)甲胎蛋白衍生的GIP作為抑製癌症的化療藥物	GIP抑製了60種癌症中38種的生長在體外細胞係,在活的有機體內小鼠乳腺腫瘤 與細胞骨架反應改變細胞形狀 抑製人類乳腺癌的生長在多個細胞培養係	(21日,23日,25日,26)

表3:甲胎蛋白(AFP)在癌症中的衍生肽。

癌細胞生長抑製的作用機製已經確定發生在幾個獨立的步驟，幹擾多種信號級聯和蛋白質交叉作用。這種相互作用的GIP活動導致:(1)細胞周期s期/G2期阻滯;(2)防止細胞周期蛋白抑製劑(p27, p21)降解;(3)保護p53免於磷酸化失活;(4)阻斷促生長雌激素(E2)和表皮生長因子(EGF)[22]打開的K+離子通道。通過整體RNA微陣列分析、細胞周期相位測定和細胞膜電導和電阻電生理測量，獲得作用機製中的事件。作為一種化療輔助劑，GIP可能有助於減輕他莫西芬耐藥、子宮增生/癌症、血凝、赫賽汀抗體耐藥、心律失常和阿黴素旁觀者細胞毒性[23]的不良副作用。最後，GIP可能進一步作為一種癌症治療藥物:(1)在癌症轉移[24]中作為CXCR4趨化因子受體的誘餌配體;(2)通過抑製癌細胞生長、遷移、血管生成和血小板聚集[25]模擬解整合素;(3)阻斷循環腫瘤細胞啟動轉移遷移[26]; (4) disabling tumor cell-to-stromal cell communication [27]; (5) inhibition of cytoskeletal factors formation required for cell migration [18]; (6) serving as a cell cycle-dependent kinase 4/6 inhibitor to block G1-to-S phase cell cycle progression [28]; and (7) acting as an antimicrobial peptide for cell entry and drug delivery [21,29].

摘要及結束語

眾所周知，在癌症治療中，某些未被滿足的需求仍然存在，包括阻斷細胞粘附、細胞間通信以促進細胞生長和增殖，以及轉移性遷移阻滯。在胎兒的生長、發育和分化過程中，也可以看到一些相同的需求。如上所述，轉化後的AFP為胎兒提供了一種生長促進蛋白，能夠暫時轉化為生長抑製蛋白實體。這種轉化為胎兒提供了暫時停止或暫停進一步發育的優勢，以減少和/或修複胎兒畸形和多種不良出生事件。如果血清循環版本的全長胎甲胎蛋白僅作為生長促進/增強劑，那麼發育錯誤將不受抑製，不會暫停進行修複、修訂或糾正。由於甲胎蛋白上的GIP基序現已被鑒定和純化，而且已知甲胎蛋白的血清水平在出生後會大大降低，成年人缺乏先天生長抑製劑來抵禦癌症的優勢。由於GIP片段可以在實驗室中合成，使這種生長抑製因子在未來發展為成人癌症治療劑是可行的。這種因素可能有助於抑製癌症患者的生長和隨後的轉移。即使GIP片段隻能抑製開始生長的非常小的腫瘤病灶，它也可能成為成人惡性腫瘤的預防劑。最後，迫切需要的是，在臨床環境中，隻有AFP來源的肽，而不是全長AFP，應該用於癌症治療，因為使用完整的原生AFP可能會對患者[30]造成癌症風險。

的利益衝突

作者聲明，在編寫這份手稿的過程中，不存在已知的利益衝突。

財務信息披露

沒有一個;在撰寫這篇論文的過程中沒有使用美國聯邦撥款。

參考文獻

1. Mizejewski GJ(2001)甲胎蛋白的結構和功能:與異構體、表位和構象變異的相關性。實驗生物醫學(梅伍德)226:377-408。［Ref。］
2. Mizejewski GJ (2004) α -胎蛋白在妊娠和圍產期發育中的生物學作用。實驗生物醫學(Maywood) 229: 439-463。［Ref。］
3. 妊娠期和正常和疾病狀態下的嬰兒期α -胎蛋白水平。婦產科調查58:804-826。［Ref。］
4. Mizejewski GJ(1997)甲胎蛋白作為一種生物反應調節劑:與結構域和子結構域的相關性。生物醫學學報215:333-362。［Ref。］
5. 甲胎蛋白與人肝癌的死亡率和發病率有關嗎?一個評論。中華醫學會肝癌雜誌3:37-40。［Ref。］
6. Mizejewski GJ(2018)甲胎蛋白與胃癌:為什麼afp分泌型腫瘤的致死率比非分泌型腫瘤高?腫瘤治療雜誌9:555753。［Ref。］
7. Dudich E (2007) MM-093是一種重組人α -胎蛋白，可用於類風濕性關節炎和其他自身免疫疾病的潛在治療。Curr opinion Mol Ther 9: 603-610。［Ref。］
8. Gonzalez-Bugatto F, Foncubierta E, de los Angeles Bailén M, Illanes S, Hervías-Vivancos B, etal .(2009)正常妊娠母體和胎兒血清轉化α -胎蛋白水平。中華婦產科雜誌35:271-276。［Ref。］
9. Bartha JL, Illanes S, Gonzalez-Bugatto F, Abdel-Fattah SA, Mizejewski GJ等。(2007)宮內生長發育遲緩婦女血清轉化α -胎蛋白水平的研究。胎兒診斷ther22: 294-298。［Ref。］
10. Gonzalez-Bugatto F, de Los Angeles-Ballen R, Fernández-Macías R, Fernández-Deudero A, Hervías-Vivancos B，等(2009)先期早產婦女的轉化α -胎蛋白(t-AFP)水平。投資68:199-204。［Ref。］
11. Uversky NV, Kirkitadze MD, Narizhnera NV, Potekhin SA, AYu T(1995)人臍帶血清中甲胎蛋白的結構特性:低pH值下的蛋白質分子具有熔融球狀物的所有特性。FEBS雜誌364:165-176。［Ref。］
12. Uversky VN, Narizhneva NV, Ivanova TV, Tomashevski AY(1997)人AFP三級結構的剛性受配體控製。生物化學36:13638 - 13645。［Ref。］
13. Mizejewski GJ, Dias JA, Hauer CR, Henrikson KP, Gierthy J(1996)阿爾法胎蛋白合成肽:雌激素修飾調控段的測定。摩爾細胞內分泌素118:15-23。［Ref。］
14. Bennassayag C, Regoud V, Mignot TM, Hassid J, Leroy MJ，等(1999)妊娠期間胎母界麵多不飽和遊離脂肪酸水平高是否改變類固醇激素信息?前列腺素白細胞必需脂肪酸60:393-399。［Ref。］
15. Mizejewski GJ, Butterstein G(2006)甲胎蛋白衍生生長抑製肽的功能活性研究:綜述與展望。Curr Protein pepscience 7: 73-100。［Ref。］
16. Mizejewski GJ, maccell R(2003)甲胎蛋白生長抑製肽:癌症治療的潛在先導。Mol Cancer Ther 2: 1243-1255。［Ref。］
17. Muehlemann M, Miller KD, Dauphinee M, Mizejewski GJ(2005)生長抑製肽作為腫瘤生長、粘附和轉移的生物療法綜述。癌症轉移Rev 24: 441-467。［Ref。］
18. Mizejewski GJ, Smith G, Butterstein G(2004)阿爾法胎蛋白生長抑製肽作為雌激素和細胞骨架相關因子的綜述和建議作用。細胞生物學雜誌28:913-933。［Ref。］
19. Butterstein G, Mizejewski GJ (1999) α胎蛋白抑製青蛙變形:蛋白質基序保護的意義。綜合生物化學物理A摩爾綜合物理124:39-45。［Ref。］
20. Butterstein G, Morrison J, Mizejewski GJ(2003)甲胎蛋白及其衍生肽對胰島素和雌激素誘導的胎毒性的影響。胎兒診斷ther18: 360-369。［Ref。］
21. Mizejewski GJ, Mirowski M, Garnuzzek P, Marrin M, Cohen BD(2010)靶向遞送來自人類甲胎蛋白的抗癌生長抑製肽:國際多中心合作研究綜述。J藥物靶標18:575-588。［Ref。］
22. Mizejewski GJ, Muehlemann M, Dauphinee M (2006) alpha -胎蛋白生長抑製肽作為腫瘤生長和轉移的生物治療劑的最新進展。化療52:83 - 90。［Ref。］
23. Mizejewski GJ(2011)甲胎蛋白衍生生長抑製肽(GIP)抑製癌症生長的機製:GIP-34的比較與GIP-8 (AFPep)。更新和前景。巨蟹座雜誌(巴塞爾)3:2709-2733。［Ref。］
24. Mizejewski GJ(2018)乳腺癌、趨化因子和轉移:尋找CXCR4受體的誘餌配體。J腫瘤1。［Ref。］
25. Mizejewski GJ(2020)從自然發生的蛋白質中提取的解整合素樣肽:一種建議的癌症治療輔助治療:評論。癌症藥物分子力學5。［Ref。］
26. 癌症、循環腫瘤細胞和轉移:蛋白質來源的肽片段能阻止腦轉移嗎?癌症轉移治療4:27。［Ref。］
27. Mizejewski GJ(2019)乳腺癌、轉移和微環境:使腫瘤細胞-基質通信網絡失效。腫瘤轉移治療5:35-37。［Ref。］
28. Mizejewski GJ(2019)乳腺癌和細胞周期抑製劑(CCIs): CCI細胞靶向和藥物傳遞的潛在治療策略。Curr Adv Oncol Res Ther 1:1 -8。
29. Vakharia D, Mizejewski GJ(2000)人甲胎蛋白肽結合雌激素受體和雌二醇抑製乳腺癌。乳腺癌治療63:41-52。［Ref。］
30. Mizejewski GJ(2011)在臨床患者中使用人類甲胎蛋白的治療:涉及癌症風險嗎?癌症雜誌128:239- 242。［Ref。］

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條信息

文章類型:評論

引用:生長抑製因子隻在懷孕期間存在，能否用於治療成人癌症?一個評論。國際腫瘤學雜誌6(1):dx.doi.org/10.16966/2381-3318.149

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出版的曆史:

收到日期:2021年6月21日,

接受日期:2021年,7月15日

發表日期:2021年7月26日