癌症研究與分子機製

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評論
從自然發生的蛋白質衍生的類解整合素多肽:一種建議的癌症治療的輔助治療:評論

傑拉爾德·J Mizejewski＊

紐約州衛生部沃茲沃斯中心轉化醫學部，紐約州奧爾巴尼，美國

*通訊作者:Gerald J Mizejewski，紐約州衛生部沃茲沃斯中心轉化醫學部，美國紐約州奧爾巴尼帝國廣場郵政信箱509，郵編12201-0509，電話:518 486 - 5900;電子郵件:gerald.mizejewski@health.ny.gov


摘要

解整合素是一組小蛋白質或肽(45-85個氨基酸)，作為整合素受體依賴性細胞活性的天然拮抗劑。整合素本身包括異二聚體(α和β鏈)跨膜細胞表麵受體的超家族，其功能包括細胞粘附、生長、遷移和血管生成。相反，解整合素由兩類分子組成，即a)由昆蟲和動物毒液組成的短蛋白或多肽;b)在大型哺乳動物金屬蛋白酶上存在固有的亞結構域序列片段或短基序。某些解整合素特異性地結合在異絡合物受體的整合素-1和-3鏈上的三氨基酸序列(RGD, LGD等)上。在這些位點結合可以抑製或阻止細胞遷移、血管生成、轉移和血小板聚集。最近，來自天然蛋白質的小型解整合素類肽也被報道可以抑製與整合素依賴的細胞活性相關的生長和粘附功能。目前的報告描述了這樣的解整合素樣肽的例子，並為它們在輔助癌症治療中的擬議使用提供了支持。

關鍵字

Disintegrin;整合素;肽;鋅;金屬蛋白酶;癌症;凝血;附著力


簡介
一般

在自然發生的蛋白質多肽鏈中包含一類內部生長調節肽段是細胞調節和信號轉導中反複出現的主題。一些更常見的生長抑製劑/抑製劑由來自豐富的血漿/血清、細胞外基質和血管生成相關蛋白的短氨基酸序列片段組成。這樣的片段例子有:來自纖溶酶原的血管抑製素;來自XVIII型膠原的內皮抑素;鈣網蛋白中的血管抑素和纖維連接蛋白[1]中的血管抑素。雖然有些片段很容易暴露在蛋白質的三級折疊表麵，但其他片段構成隱藏的、隱藏的或隱藏的位點，在全長蛋白[2]的展開、變性或蛋白水解後顯示出來。目前的研究重點是一種隱位點肽片段，它來源於一種天然存在的胎兒蛋白，被認為是潛在的解整合素樣肽(DLP)，有望用於輔助癌症治療。

整合素和分解素的類型

細胞表麵受體的整合素超家族由異二聚體(α和β鏈)跨膜糖蛋白組成，介導細胞與細胞外基質(ECM)和細胞與細胞粘附相互作用[1-3]。相反，解積素以兩種形式存在，即;A)昆蟲和蛇毒液中長度為40-85個氨基酸的遊離小蛋白/肽族;b)較大金屬蛋白酶的子結構域片段或片段;此外，這兩種形式都能夠阻斷整合素的活動、相互作用和信號傳遞[4-9]。下麵，將討論動物毒液和蛋白酶子結構域DIs，並將其與自然產生的蛋白質衍生的解整合素樣隱肽進行比較。

目標和目的

本報告的目標有三個方麵。首先，描述了DIs的生物學功能和活性。其次，討論了蛇毒DI分子的類型和家族成員及其金屬蛋白酶子結構域對應物。最後，我們描述了一個裂解素樣胎兒肽(DLP)的例子，它顯示了抑製血小板聚集、細胞與基質粘附、細胞遷移、擴散和血管生成等活性。目前有人提出，DLPs的這種活性可能被利用來提供一種新的輔助治療癌症製劑的來源。

的Disintegrins

在昆蟲和蛇的毒液中，自由單鏈(DIs)解整合素構成了長度從45到85個氨基酸(AA)的小蛋白質和多肽家族。許多DIs具有毒性毒液的作用，抑製整合素依賴的活動，如:a)血小板聚集;b)細胞粘附;c)細胞信號;d)血管生成[8,9]。其他DIs包括包含在全長金屬蛋白酶上的子結構域片段[10-12]。這種遊離的和片段的DIs通過抑製血小板的聚集和聚集發揮作用。這一行動導致了無阻礙的出血和隨後的宿主受害者死亡。DIs與整合素受體的β -1和β -3鏈結合並相互作用，後者通常作為血栓形成和/或止血必不可少的血小板-血小板相互作用聚集的共同途徑[14-16]。某些DIs含有RGD (Arg-GLy-Asp)或KGD (Lys-Gly-Asp)氨基酸序列基序，可與位於血小板表麵膜上的整合素IIb-IIIa受體特異結合[17,18]。 Other tri-amino acid single letter sequence codes include segments such as VGD, MLP, KTS, TRS, WGD, and RED [19]. The RGD-like binding event is capable of blocking the attachment of fibrinogen and von Willebrand Factor to a receptor-glycoprotein complex on platelets activated by aggregation agents such as ADP, thrombin, collagen, and platelet activating factor.

如前所述，據報道，許多真蝰蛇和蝮蛇的毒液都含有短肽或蛋白質解整合素，可阻斷整合素相關的功能和活性[8,9]。這種蛋白質或多肽DIs很容易與眼鏡蛇類毒液區分開來，眼鏡蛇類毒液是神經毒素。大多數含有三氨基酸或類似細胞附著識別序列的解整合素都有多個半胱氨酸駐留體[7,8]。由於解整合素具有多種三肽序列，它們進一步能夠抑製多種整合素的粘附功能，如αvβ3和αvβ5(玻璃連蛋白受體)和α5β1(纖維連蛋白受體[13])。因此，解整合素被用來作為模型設計新的和有效的肽，用於抑製血小板聚集，阻斷腫瘤誘導的轉移階段的血小板聚集，以及在腫瘤發展過程中抗血管生成。

第二種結構類型是在大型金屬蛋白酶[20]上作為固有的子結構域序列片段存在。這些蛋白酶包括一個被稱為ADAM(分解素和金屬蛋白酶的簡稱)的酶家族。ADAM蛋白可以是單次固定跨膜蛋白，也可以是分泌型金屬內肽酶[21]。這些肽酶具有多個子結構域片段，包括:a)前結構域;B)金屬蛋白酶片;C)解積素子域;D)富含半胱氨酸的部分;E)表皮生長因子樣基序;F)跨膜結構域;g) c端胞質短尾[21,22]。 However, not all human ADAM proteins possess a functional protease domain suggesting a secondary role in proteinto-protein interactions for cell adhesion. ADAM proteins serving as active proteases can also cleave off and shed extracellular portions (subdomain) of their protein chain structure, such as an EGF-like fragment. The ADAM family members consist of at least 20 different types of metallo-protease enzyme members present on cells in many diverse organs and tissues.

分解素蛋白/肽的類型

遊離單鏈解整合素主要來自蛇毒，如crotalussccutulatus的Mojastin, Agkistrondon halys的三文魚素，Echis carinatus[23]的甲殼素。然而，其他的di樣肽或遊離或固有的已在哺乳動物中報道;這些包括:一個豚鼠精子(表麵蛋白PH30)，一個哺乳動物附睾頂端蛋白(EAP-1)，和ADAM家族蛋白酶的內在子域片段，如ADAM7, ADAM-10和ADAM-17[24]。根據肽鏈中氨基酸和半胱氨酸殘基的數量，DIs片段可被解析為5個不同的類別[25,26]。第一類包括具有40-51個aa和4個二硫鍵(DS)的小DIs。第二類(中等)DIs顯示60-70個AAs和6個DS鍵。第三類(大型)包含至少80-84個aa鍵和7個DS鍵。第四個二聚類有67個或更多的aa鍵和4個鏈內DS鍵。最後,5th型代表含有100個AAs鍵和8個DS鍵的金屬蛋白酶子結構域。因此，DIs可以包括從小到大的自由蛋白/肽、二聚體成分和全長金屬蛋白酶的子結構域片段。

分解素與腫瘤誘導的血小板聚集

腫瘤細胞誘導血小板聚集(TCIPA)是轉移的必要組成部分，Gasic在20世紀70年代初首次描述了它。血管中的腫瘤細胞常與血小板混雜成團;這種積累，加上惡性疾病的高凝狀態，似乎是成功轉移的必要條件。腫瘤細胞與血小板聚集並誘導血小板聚集的能力廣泛存在於乳腺癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤等癌症中[28,29]。血小板參與轉移過程的作用被認為是由於A)血小板直接結合到腫瘤細胞上，b)從腫瘤細胞釋放可溶性誘導劑。這些試劑包括經典的血小板聚集激活劑，如ADP，組織蛋白酶B，凝血酶樣蛋白酶，膠原蛋白和組織因子生成的凝血酶[30]。因此，血小板促進了跨血管轉移和遷移的中間步驟，包括腫瘤細胞的滯留和阻滯、內皮下相互作用和微血管外滲。這些步驟的堵塞會導致轉移過程中腫瘤細胞的遷移緩慢或減少。因此，DIs代表一類化學製劑，其治療轉移潛力尚未完全實現。

解整合素(DIs)作為抗癌藥物的生物活性

富含半胱氨酸的DIs與位於正常細胞和癌細胞表麵的整合素膜受體上的三氨基酸序列環結合。可被DIs抑製的多種受體功能包括與腫瘤細胞增殖、粘附、侵襲、遷移、轉移、細胞形狀改變、運動相關的活性通過-細胞骨架和細胞存活[8,9,11]。DIs對腫瘤細胞生長的抑製是眾所周知的，在多種人類癌症類型中都有報道，如;乳腺、胰腺、膠質母細胞瘤、肺、黑色素瘤、結直腸、肝、胃、腎等[14,16,31-36]。DIs被吸引的靶細胞包括上皮細胞、成纖維細胞、白細胞(即中性粒細胞)、ECM細胞、腫瘤細胞和血小板。

DI對細胞增殖的抑製很大程度上歸因於GO/G1細胞周期的阻滯，而不是凋亡和/或壞死。一些毒蛇DIs，如Tablysin-15，已被報道抑製細胞周期蛋白相關蛋白的表達，如CDK2, CDK6, Cyclin-D1和Cyclin-E[17]。某些蛇毒DIs已被發現抑製局部粘附激酶、Akt蛋白和- GSK的磷酸化。其他DIs可以阻斷NF-κB核易位，同時增加CDK抑製劑p21 (CIP)的表達，從而阻止G2-M細胞周期進展[34-37]。有趣的是，單獨增加p21的表達可以阻止癌細胞的生長、增殖和隨後的轉移。最後，蛇毒DIs，如“Viper anatolica”已經被標記了用於整合素靶向放療治療腦癌[38]的放射性核素。

鋅多肽酶子結構域片段的抑製劑與蝰蛇的di樣肽類似，屬於金屬蛋白酶家族，如ADAM跨膜酶[39,40]。這些與金屬蛋白酶相關的di子結構域是調節細胞到ecm粘附分子、細胞因子和生長因子活性的關鍵參與者。因此，分解素金屬蛋白酶的重要性在於它們調節細胞控製細胞外環境的能力，從細胞外基質的重塑到細胞間的相互作用通過受體串擾網絡中的粘附和信號。adam家族蛋白酶子結構域片段抑製腫瘤細胞生長的機製類似於上麵討論的較小的蛋白質或肽毒液。ADAM-DI子結構域與α -3、β1整合素異質二聚體結合，導致細胞周期G1期生長停滯，同時伴有細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑製劑p27 KIP1的表達增強。後一種CDK抑製劑已被證明可以在G1至S期的細胞周期轉變中停止進展[41,42]。

一個Disintegrin-like肽

除了上述的PH30和EAP-1肽/蛋白外，類似整合素的小肽的另一個例子是生長抑製肽[GIP]片段，來源於全長甲胎蛋白[AFP]，一種與腫瘤相關的胎兒蛋白[41,42]。GIP片段是一個34段肽序列，隱藏在AFP三折疊多肽的分子裂口中[43,44]。經過構象轉變後，其固有的34個氨基酸表現為暴露的人類AFP片段，該片段暫時將促進生長的全長AFP分子轉化為生長抑製蛋白[45,46]。妊娠期間出現的短暫轉化的生長抑製AFP多肽可以暫時停止生長，直到信號通路在胎兒[47]中得到修複和恢複。轉化的AFP分子隨後可以重新折疊成其第三天然構型，再次隱藏其生長抑製段。34個氨基酸的GIP片段被合成為遊離肽段，經過純化，並對其生物活性進行了表征[45,48,49]。據報道，遊離的34聚體GIP片段可以抑製乳腺癌和其他人類癌症的生長在活的有機體內而且在體外研究(百分比較)。有趣的是，GIP片段顯示了許多由DI肽顯示的活性，如抑製血小板聚集、細胞/ECM粘附和結合，以及細胞周期G1-S期的細胞周期阻滯(表1)。

活動，行動，特征，屬性 可溶性和固定分解素 崩解素樣肽:生長抑製肽
血小板聚集 抑製血小板聚集 抑製血小板聚集 48歲,49
整合素細胞粘附 抑製細胞粘附/塊 抑製細胞粘附/塊 18、19
血管生成 抑製血管生成 抑製血管生成 年度
RGD綁定識別序列 包含，RGD, KGD三肽結合序列 識別RHE三肽結合序列 22日,45
結合整合素鏈β -1和β -3 結合β -1和β -3鏈 結合β -1和β -3鏈 4 - 6
固定和可溶性ECM配體結合 抑製固定和可溶性配體的結合 抑製固定和可溶性配體的結合 5、6
細胞遷移、侵襲和擴散 阻止細胞遷移和擴散 阻止細胞遷移和擴散 22日24
細胞/組織定位 昆蟲/蛇的毒液和亞當斯家族蛋白 癌胎蛋白的子結構域(-胎蛋白) 7號到9號
止血狀態/細胞骨架的分類 出血性的，附著在細胞骨架蛋白上 非出血性，附著在細胞骨架蛋白上 11、12
下調ADAM蛋白的表達 ADAM 9、10、12、17的表達變化 下調ADAM-22的表達 現年54歲的58 60
細胞毒性 形成融合毒素，誘導出血，結合整合素受體 沒有已知的副作用;整合素受體結合 到三十五
工作濃度範圍 毫微克到微克的濃度 毫微克到微克的濃度 5、6
細胞的目標 整合素轉移細胞，血小板，ECM細胞，中性粒細胞 血小板，轉移細胞，癌細胞，ECM細胞 9 10 60
細胞滲透和內化 沒有任何已知的活動;沒有能力 融合細胞穿透肽(微生物樣) 59、60
抗癌活性和特性 對乳腺癌/其他癌症的細胞毒性，細胞脫離作用 細胞抑製作用，抑製(乳房)多癌的癌細胞生長 1 - 3, 51歲,52歲
Platelet-to-cancer細胞粘附 阻斷血小板與癌細胞的粘附 抑製血小板與癌細胞的粘附 56、57
對細胞周期進程的影響 誘導G0至G1期細胞周期阻滯 誘導G1至S期細胞周期阻滯 28日,37歲的51
獨特的肽的特征 富含半胱氨酸和β發夾環 富含半胱氨酸和β發夾環 38-40, 51歲
肽或蛋白質子結構域上氨基酸的數量 長度為40到85個氨基酸。(蝮蛇蛇毒) 長度為34-36個氨基酸的肽 39、40,59歲
腫瘤細胞轉移 抑製腫瘤細胞轉移 抑製腫瘤細胞轉移 50歲的51

表1:遊離解積素-多肽和蛋白質子結構域組分所顯示的活性和特征的比較列表與生長抑製肽*。
傳說:*GIP來源於甲胎蛋白;分解素和金屬蛋白酶;RGD = Arg-Gly-Asp;KGD = Lys-Gly-Asp;流值= Arg-His-Glu

裂解素樣GIP的活動

afp衍生肽與血小板聚集:血小板聚集抑製(PAI)已在先前報道中使用GIP在新鮮製備的人富血小板血漿製劑中進行了研究[48,49]。在這些研究中使用的三種血小板聚集激動劑是二磷酸腺苷(ADP)，花生四烯酸，(AA)和膠原- ii (Col-II)在富血小板血漿中測試。GIP片段對ADP誘導的血小板聚集有93%的抑製作用，對ADP膠原誘導的血小板聚集有96%的抑製作用，對AA的抑製作用達到100%。因此，當使用GIP段時，使用所有三種激動劑都發生PAI。在這些研究中，利斯托丁作為陽性聚集對照，顯示100%的血小板聚集。總之，這些數據表明，afp衍生的GIP能夠產生PAI，當應用瑞斯托丁時，完全恢複。

使用GIP的細胞粘附測定:通過使用之前塗有ECM配體蛋白的微滴度板作為兩種不同乳腺癌細胞類型(人類MCF-7和小鼠乳腺6WI-1細胞係)的粘附表麵，進一步對afp來源的GIP進行細胞粘附研究[48,49]。MCF-7和6WI1腫瘤細胞的粘附，在存在或不存在GIP的情況下，在各種ecm包被的微量滴度板上進行測定。在兩種腫瘤細胞係中，GIP均能抑製ECM配體蛋白的細胞粘附，抑製率為30-60%。小鼠和人腫瘤細胞粘附的抑製作用在被IV型膠原蛋白、纖維蛋白原、纖維連接蛋白、血栓反應蛋白、層粘連蛋白、i型膠原蛋白或玻璃連蛋白包被的微量滴定板中大致相當。結果，在GIP存在的情況下，人MCF-7乳腺癌細胞對玻璃連ectin誘導的粘附表現出60%的抑製作用，而小鼠6WI-1細胞對腫瘤-層粘連蛋白的粘附表現出40-50%的肽抑製作用。總的來說，AFP肽被發現競爭性地抑製MCF-7和6WI-1細胞與配體的連接，在使用的各種配體中範圍為40-60%[48,49]。

GIP抑製細胞遷移、擴散和轉移:細胞黏附受體及其配體(即ECM蛋白)為腫瘤細胞的遷移和擴散提供牽引和刺激在活的有機體內而且在體外(48歲,49)。整合素介導ECM組織和/或表麵的粘附細胞，如成纖維細胞、上皮細胞和腫瘤細胞的遷移。細胞遷移需要整合素與基質結合的配體如膠原蛋白、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等多價結合[4,5]。用GIP進行細胞遷移分析，發現GIP肽能抑製60%以上的MCF-7癌細胞在被蓋表麵的擴散和遷移在體外．抑製遷移的細胞形態扭曲，如星形結構、細胞質尖刺、表麵刺球、膜皺折和細胞質突起擴展;這些事件與低細胞活力相結合。值得注意的是，細胞遷移和擴散是癌症轉移過程中的關鍵步驟;在這方麵，在各種動物模型中，GIP進一步被報道可以抑製轉移[44,49]。

afp源肽作為抗血管生成劑:血管生成，即從原有的血管中形成新的毛細血管，是實體腫瘤生長以及妊娠、傷口愈合、組織修複、胎盤形成和胚胎發育所必需的。血管生成過程由複雜的、多步驟的階段組成，包括四個主要事件:1)細胞遷移，2)細胞(內皮細胞)增殖，3)細胞存活，4)血管管組裝形成[54]。因此，血管生成涉及多個細胞、結構和活動，包括ECM粘附細胞活性、基底膜改變、細胞骨架誘導的細胞形狀變化、細胞聚集、受體聚集和ECM-整合素相互作用[55]。上述成分的拮抗作用和相關事件決定了該製劑是一種抗血管生成因子，如解積素。抑製這些血管生成事件可以阻止內皮細胞最終組裝成毛細血管結構，即小管生成，這是血管生成過程的終點。此外，如果沒有血管生成過程的前三個階段(細胞遷移、增殖和細胞存活)，毛細血管管組裝就無法進行。

蛋殼膜血管化小雞尿囊膜測定

雞尿囊膜(CAM)測定法是測定蛋殼內壁血管毛細血管結構形成的一種方法。因此，CAM分析可以作為一種快速篩選方法來評估生命係統中的血管生成劑。利用CAM法在培養雞蛋[57]的腫瘤血管生成模型中檢測GIP的抗血管生成特性。在CAM試驗中，小鼠C5B1黑色素瘤在孵育第6天被植入到蛋殼內膜上，72小時後觀察腫瘤塊[49]周圍和附著的血管生成模式。結果表明，GIP能抑製成纖維細胞生長因子(FGF)誘導的腫瘤血管生長達95% ~ 100%。

解整合素樣肽的進一步活性

DTs和ADAM子結構域片段的重組和嵌合形式已被合成，用於整合素抑製肝癌、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等癌症的腫瘤生長、增殖、粘附、遷移和血管生成的研究[15,53,58,59]。此外，據報道，DI-like GIP可誘導放射和化學致敏培養淋巴細胞[49]的凋亡。有進一步報道稱，在女性內分泌激素治療過程中，ADAM-22子結構域積極參與乳腺癌抵抗的形成[59,60]。根據全球RNA微陣列分析[51]的結果，GIP作用於培養的MCF-7人乳腺癌細胞7天後，ADAM-22的表達下調了30倍。這些數據表明，在MCF7培養的細胞中，GIP處理可以明顯下調ADAM-22的表達;實際上，這一事件可能能夠阻止乳腺癌細胞中激素抵抗的發展。

結束語

DIs或DILs對整合素信號的幹擾似乎可以為癌症生長、進展、轉移和血管生成的輔助治療方法的開發提供合理的基礎。抗整合素抗體、解整合素和二肽樣肽已經在臨床前抗癌治療研究中顯示出了前景。整合素阻斷腫瘤-腫瘤細胞/血小板的粘附相互作用已被證明可以阻止癌症生長進展和轉移[14]。類似解整合素的藥物阻斷或幹擾整合素最初附著在ECM成分上，可能會鈍化潛在抑製增殖、細胞遷移/侵襲、血管生成和血小板聚集的信號轉導事件。這類藥物可構成無毒抗癌藥物的強大軍備。

由於整合素功能障礙經常導致癌症病理，整合素是抗腫瘤治療的一組有吸引力的靶點。由於DIs可以特異性結合整合素，因此可以像上麵所示的那樣幹擾和阻斷癌細胞生長和增殖中的整合素功能。所有這些活動表明，整合素可能是分子癌症靶點的可行候選人，因此，DIs和DLPs可能是抑製癌症生長和增殖的輔助治療藥物。

的利益衝突

作者聲明，在編寫這份手稿的過程中，不存在已知的利益衝突。

財務信息披露

沒有一個;在撰寫這篇論文的過程中沒有使用美國聯邦撥款。


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條信息

文章類型:評論

引用:Mizejewski GJ(2020)從自然發生的蛋白質中提取的類解整合素肽:一種建議的癌症治療輔助治療:評論。腫瘤學雜誌5(2):dx.doi.org/10.16966/2381-3318.147

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出版的曆史:

  • 收到日期:2020年3月23日

  • 接受日期:02年9月,2020年

  • 發表日期:2020年9月11日