癌症研究與分子機製

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腫瘤細胞中葡萄糖和穀氨酰胺代謝重編程的驅動因素及其作為癌症治療靶點的潛力

亞伯拉罕·尼古西·梅庫裏亞＊

埃塞俄比亞哈拉馬亞大學衛生和醫學學院藥學院

*通訊作者:亞伯拉罕·尼古西·梅庫裏亞，埃塞俄比亞哈拉馬亞大學衛生和醫學學院藥學院，電話:251911194519;電子郵件:abrishn@yahoo.com


摘要

轉化細胞經過代謝轉化以滿足生長和增殖的需要。在這方麵，癌細胞更喜歡在細胞質中進行糖酵解，即使是在氧氣存在的情況下，這一現象由奧托·瓦伯格(Otto Warburg)首先觀察到，現在被稱為“瓦伯格效應”或“有氧糖酵解”。這種糖代謝的重編程已經在許多腫瘤中得到驗證，通過提供糖酵解中間體作為原料，糖酵解的增加促進了生物質(如核苷酸、氨基酸和脂類)的生物合成。除了糖代謝異常外，癌細胞的代謝重編程還表現為脂質代謝異常、氨基酸代謝異常、線粒體生物發生異常等生物能代謝途徑。然而，腫瘤細胞代謝的兩個顯著特征是Warburg效應和穀氨酰胺溶解，分別證明了腫瘤細胞對葡萄糖和穀氨酰胺的依賴。這篇綜述旨在評價葡萄糖和穀氨酰胺代謝重編程的驅動因素、它們在癌細胞中的串擾以及它們在癌症治療中的潛力的最新發現。

關鍵字

代謝重編程;新靶點;癌症;糖酵解;Glutaminolysis


背景

與正常細胞相比，腫瘤細胞表現出本質上相反的代謝習慣，從而找到增殖的途徑，盡管兩種細胞使用相同的營養物質[1,2]。Otto Warburg表明癌細胞對糖酵解上癮;它們將葡萄糖發酵成乳酸，而不是轉化為線粒體氧化磷酸化(OXPHO)，而不管氧張力[3]。他推測腫瘤細胞線粒體缺陷導致OXPHO[4]減少。但是，根據目前的理解，情況並非如此。然而，它們確實根據細胞增殖的需要調整其功能。線粒體除了作為ATP生產的樞紐外，還通過克雷布斯循環合成蛋白質、脂質和核酸合成所需的前體[5-7]，發揮著重要作用。為此，在接下來的章節中，我們將回顧與葡萄糖和穀氨酰胺代謝重編程的驅動因素、它們在癌細胞中的串擾以及它們作為癌症治療策略的潛力相關的最新發現。

突顯出機製

已有文獻指出，眾多信號通路的改變以及代謝酶的表達和突變的改變是介導癌細胞異常代謝行為的核心[8-10]。

異常信號通路

增殖細胞，即癌細胞和正常細胞都表現出代謝重編程，但在正常細胞中，生長因子(GF)信號誘導的代謝改變對環境信號有響應，如果環境不利於生長[8]，則會迅速下調。相反，在腫瘤細胞中，由於致癌信號通路上調和/或抑癌信號通路[9]下調，內部和外部信號信號被證明是脫鉤的(圖1)。

它顯示了能量代謝調控的各個方麵，包括糖酵解、TCA循環、磷酸戊糖、穀氨酰胺溶解、脂肪酸生物合成途徑、PI3K和RAS-MAPK信號級聯。HIF-1、c-Myc和p53這三種轉錄因子是癌症代謝的關鍵調控因子，並以不同的方式協調調節。2 hg, 2-hydroxyglutarate;3 pg, 3-phospho-glycerate;6-磷酸葡萄糖酸鹽;一公斤,a-ketoglutarate;ACLY，乙酰輔酶a通過atp -檸檬酸裂解酶;AKT, v-akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物;AMPK, amp活化蛋白激酶;CD44是一種糖蛋白; EGFR, epidermal growth factor receptor; F1,6P, fructose-1,6-bisphosphate; F6P, fructose-6-phosphate; G6P, glucose-6-phosphate; G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase; Gln, glutamine; GLS, glutaminase; Glu, glutamic acid; GLUT, glucose transporter; HER2, human epidermal growth factor receptor type 2; HIF, hypoxia-inducible factor; HK, hexokinase; IDH, isocitrate dehydrogenase; IKK, nuclear factor-j light-chain-enhancer of activated B cells kinase; LDH, lactate dehydrogenase; LKB1, liver kinase B1; MET, hepatocyte growth factor receptor; mTOR, mammalian target of rapamycin; NF-jB, nuclear factor-j light-chainenhancer of activated B cells kinase; OH, hydroxy; P, phosphate; PDH, pyruvate dehydrogenase; PEP, phosphoenolpyruvate; PFK, phosphofructokinase; PHD2, prolyl hydroxylase 2; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; PKM2, pyruvate kinase isozyme type 2; PTEN, phosphate and tensin homolog deleted on chromosome 10; RAF, regulation of alpha-fetoprotein; RAS, rat sarcoma virus peptide; ROS, reactive oxygen species; RTK, receptor tyrosine kinases; Ru5P, ribulose-5-phosphate; sCO2，細胞色素c氧化酶2的合成;三羧酸(TCA);TIGAR, tp53誘導糖酵解和凋亡調節劑;VHL, von Hippel-Lindau腫瘤抑製因子，改編自Song[9]。

磷酸肌醇-3激酶(PI3K):PI3K是人類癌細胞[11]中最常見的重排信號通路之一。這可能是因為磷酸和緊張素同源物(PTEN)的突變，PTEN是一種抑製PI3K通路[12]的腫瘤抑製基因。此外，該途徑本身成分的突變也與PI3K激活[13]有關。通過PI3K通路上遊的受體酪氨酸激酶(RTK)的異常信號傳導也與PI3K通路[12]的異常激活有關。在這方麵，通路的激活可能直接影響細胞代謝，如糖酵解的刺激通過上調葡萄糖轉運蛋白表達和膜轉運，以及通過激活關鍵的糖酵解酶通過磷酸化情況見圖1[9,14]。此外，通過間接激活哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)[15]，即已知的調節轉錄因子HIF1 (hypoxiainducible factor-1)的轉錄因子，導致HIF1依賴的代謝變化，如圖1和表1所示[9,16,17]。

通路 目標基因 轉錄因子
轉運體 葡萄糖轉運蛋白1 HIF, c-Myc和p53
葡萄糖轉運蛋白2 原癌基因
葡萄糖轉運體3 HIF和p53
葡萄糖轉運蛋白4 c-Myc和p53
糖酵解 己糖激酶2 HIF, c-Myc和p53
磷酸果糖激酶1 HIF & c-Myc
醛縮酶一 HIF & c-Myc
GAPDH HIF & c-Myc
磷酸甘油酸激酶 HIF & c-Myc
磷酸甘油酸酯變位酶 p53
烯醇酶1 HIF & c-Myc
丙酮酸激酶M2 HIF & Myc
乳酸脫氫酶A HIF & c-Myc
磷酸戊糖 轉酮醇酶 低氧誘導因子
轉酮酶樣蛋白2 低氧誘導因子
三羧酸循環 丙酮酸脫氫酶
激酶1		 HIF & c-Myc
穀氨酰胺酶2 p53
其他人 磷酸甲酰合成酶，天門冬氨酸轉糖酰基酶，二氫口酸酶 原癌基因
絲氨酸羥甲基
轉移酶		 原癌基因
脂肪酸合成酶 原癌基因
鳥氨酸脫羧酶 原癌基因

表1:HIF、c-Myc、p53與能量代謝相關的靶基因[9]。

肝激酶B1 (LKB1)/腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活已知的調節能量代謝和生長的途徑，刺激基因表達以廣泛改變代謝編程，抑製蛋白質合成，並刺激脂肪酸氧化以補充ATP[18,19]。例如，AMPK直接磷酸化過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPAR-γ)輔激活劑-1-α (PGC-1α)，這是一種控製幾個代謝基因和線粒體形成的轉錄輔激活劑(圖1)[20]。然而，AMPK活性的喪失與促進癌變有關通過增加腫瘤細胞的糖酵解途徑。這促進了代謝向華寶效應的轉變。此外，腫瘤細胞中LKB1表達的缺失降低了AMPK信號，使細胞對低營養水平更加敏感，導致能量應激條件下代謝和細胞生長不受調控[22-25]。這可能會促進腫瘤的發生，因為它會導致葡萄糖和穀氨酰胺流量升高，ATP水平上升，代謝轉向有氧糖酵解。

圖1:信號網絡及其對癌細胞代謝的調節。

低氧誘導因子- 1:HIF1已被公認為缺氧代謝反應的關鍵中介[9]。它是一種異源二聚體，由穩定的β亞基和不穩定的α亞基組成，由於氧依賴性脯氨酸羥化酶(PHDs)和VHL泛素連接酶(圖1)的順序作用，在充足的氧氣存在下合成並降解。它作為轉錄激活劑，增強許多致癌基因的表達，包括促進血管生成的血管內皮生長因子(VEGF);表皮生長因子;胰島素樣生長因子-2 (IGF-2);轉化生長因子β (TGF-β)[26]，它刺激生長和細胞存活，最重要的是重新編程能量代謝，如表1[9]所示。

Myc:Myc[10]在正常細胞和癌細胞中的表達水平存在差異。研究表明，在正常細胞中，Myc的表達是由GF刺激誘導的，而在癌細胞中，Myc的過表達與GF信號無關，這種過表達估計發生在70%的人類腫瘤中[27,28]。隨後，Myc的過度活性刺激能量生成和前體合成所需的快速增殖腫瘤細胞[10]。與HIF類似，Myc通過改變靶基因表達重新編程能量代謝(表1)。

p53:除了在DNA損傷反應和凋亡[29]中起作用外，它還在調節糖酵解和OXPHOS活性中起著重要作用(表1)。一般來說，p53會降低糖酵解速率，但在癌症中，p53經常發生突變或抑製，導致其功能失去控製，從而促進糖酵解。令人驚訝的是，突變p53通過下調細胞色素c氧化酶2 (sCO2)和穀氨酰胺酶2 (GLS2)[30]的表達來抑製線粒體呼吸。此外，它還能激活PI3K[31]下遊的效應因子AKT和HIF。

bcl - 2蛋白:積累的大量證據表明，凋亡中介因子B細胞淋巴瘤/白血病-2 (Bcl-2)蛋白參與了癌細胞代謝的重編程[32- 34]。Danial等人的一項研究報告了糖酵解和凋亡途徑之間的整合，這是由於觀察到線粒體相關葡萄糖激酶(在肝髒中)與促凋亡蛋白Bcl-2/ bcl - xl相關的細胞死亡激動劑(BAD)。研究表明，葡萄糖激酶活化通過與BAD直接相互作用，特別是對PI3K通路下遊Akt對BAD磷酸化的反應。然而，當葡萄糖激酶以磷酸化形式與BAD結合時，它會抑製BAD的促凋亡活性。但是，去磷酸化的BAD會與它分離，並能夠與抗凋亡蛋白Bcl-2/ bcl2樣1,L亞型(Bcl-xL)相互作用並刺激程序性細胞死亡。在這方麵，除了阻止其促凋亡功能外，BAD與線粒體相關的葡萄糖激酶結合刺激葡萄糖激酶和糖酵解活性，可被認為是癌細胞代謝重編程的一個驅動因素[33-35]。

此外，一種促凋亡的含有bh3的蛋白被稱為損傷蛋白(NOXA)也在代謝控製中發揮作用。Lowman et al.[36]研究表明，當葡萄糖水平升高時，NOXA會被細胞周期蛋白依賴性激酶5 (cyclin dependent kinase 5, CDK5)磷酸化，導致該促凋亡蛋白定位於細胞質內，無法完成其促凋亡功能。研究發現，該蛋白與抗凋亡的Bcl-2蛋白髓係細胞白血病-1 (Mcl-1)形成複合物，並刺激改善葡萄糖代謝並增強代謝通過PPP有利於合成核糖和NADPH。此外，後續研究表明NOXA在腫瘤細胞中過表達，CDK5過活性促進腫瘤生長和存活，特別是在甲狀腺和神經內分泌腫瘤中[37,38]。

代謝酶

除了致癌基因的激活和腫瘤抑製途徑的丟失外，關鍵代謝酶的突變以及代謝酶特定亞型的優先表達可以為癌細胞提供一種在腫瘤發生過程中選擇代謝改變的機製[1,2,39]。

丙酮酸激酶M2:最近的研究表明，PK在糖酵解代謝的重編程中起著至關重要的作用。四種哺乳動物PK同工酶(M1, M2，肝髒亞型(L)和RBC亞型(R))已被鑒定並分布在不同的細胞類型[40]中。肌肉異構體(PKM1)是一種組成活性的四聚體形式，存在於正常的成年細胞中，而PKM2形成活性較低的二聚體和四聚體，存在於分化組織和正常增殖細胞[10]中。

為了形成活性四聚體，PKM2需要果糖- 1,6 -二磷酸(f - 1,6 BP)。它的四聚體形式對PEP具有很高的親和力，並導致丙酮酸[41]的產量提高。同時，利用癌細胞進行的研究指出，PKM2通過磷酸化介導的酪氨酸激酶從四聚體轉化為活性較低的二聚體，在酶中的酪氨酸105位點導致f - 1,6 BP的構象變化和解離。磷酸化引起的PKM2構象變化導致FBP釋放，並將酶從四聚體轉化為活性較低的二聚體形式[42,43]。因此，在腫瘤細胞中，PKM2主要以其活性較低的二聚體形式存在，這導致PK上遊糖酵解中間產物的積累。隨後，它導致這些中間產物轉向合成代謝途徑，加速癌細胞的活性增殖，如圖1[9,41]所示。相反，在腫瘤細胞係中，由PKM1替代胚胎和腫瘤亞型(PKM2)會使其糖酵解活性降低，並減少腫瘤異種移植的生長，這表明PKM2可能是Warburg效應的原因[44,44]。

另一方麵，PKM2已被證明支持腫瘤生長通過“非代謝”屬性[45-47]。例如，在Luo等人[45]所做的一項研究中，PKM2顯示出在核內與HIF1α相互作用，該研究報道了這種相互作用增強了HIF1α的轉錄活性。這反過來導致靶基因的表達增強，包括GLUT1, PKM2和LDHA。因此，這項研究揭示了一種“正反饋回路”機製，可以重新編程葡萄糖代謝。同樣，Yang et al.[46]研究表明，激活EGFR導致PKM2轉位到細胞核，與磷酸化的β-catenin結合形成複合物，從而增強cyclin D1和c-Myc的表達。這些發現強調了PKM2在腫瘤發生中的綜合代謝和非代謝功能的重要性。

異檸檬酸脫氫酶(IDH)IDH突變可以看作是在癌細胞中選擇影響細胞代謝的單點突變(R132)的情況。事實上，在膠質瘤和急性髓係白血病(AML)中發現了IDH1突變[47,48]。已知非突變體IDH1氧化脫羧異檸檬酸生成α-酮戊二酸(α-KG)和NADPH，但突變體IDH1[49]不存在這種情況。在這方麵，Dang et al.[50]在人類惡性膠質瘤中的應用表明，突變體IDH1通過消耗NADPH而不是生成NADPH將α-KG還原為2-羥戊二酸(2-HG)。在AML中，細胞質IDH1和線粒體類似物IDH2通常都發生[51]突變。腫瘤發生變化的後果之一是，癌基因HIF-1α的穩定，因為其降解α-KG是PDH2[26]所必需的。此外，2-HG被證明是α- kg依賴型去甲基酶的競爭性抑製劑，包括組蛋白去甲基酶和5-甲基胞嘧啶羥化酶的TET家族，影響CpG島的高甲基化。這將IDH1突變的致癌作用與表觀遺傳調控聯係起來[52,53]。

琥珀酸脫氫酶和富馬酸水合酶:眾所周知，克雷布斯循環酶SDH和FH分別催化琥珀酸鹽到富馬酸鹽和富馬酸鹽到蘋果酸鹽的轉化。但是，這些酶的突變形式與癌變[54]有關。在這方麵，Pollard等人[55]報道了家族性癌症綜合征、腎癌、皮膚癌和子宮癌的FH中頻繁的種係突變。在同樣的研究中，這些酶的突變導致其底物的積累，這些底物即富馬酸和琥珀酸的積累可以作為癌基因，通過雙加氧酶和脯氨酸羥化酶穿過線粒體內膜進入細胞質，已知它們參與了癌基因HIF-1α在常氧環境[2]下的降解。

癌症治療中的代謝靶向

在過去的十年中，癌細胞的代謝重組被視為一種有前途的新藥物靶點來源(表2)。

代謝酶或轉運蛋白 蝕變的
癌症細胞		 變更後果 可能司機 癌症類型

正在調查的化合物

 參考文獻
葡萄糖轉運蛋白 GLUT-1， -3， -4過表達
& -12		 促進癌細胞攝取葡萄糖 MYC、AKT、HIF-1α、
p53的LOF突變		 腦，乳房，頭部，頸部，膀胱，腎，結直腸，肺，胃，卵巢，OED, OSCC和喉 根皮素、WZB117
Fasentin		 (56 -)
己糖激酶 HK II過表達 促進葡萄糖代謝&同時也是一種保護性信號分子 MYC和AKT活性過強 乳房，結腸，肺，肝髒，卵巢，宮頸，
胰腺癌、膠質母細胞瘤,
&甲狀腺		 2 dg (61 - 64)
以hki付款 加速腫瘤生長
和轉移		 MYC和AKT活性過強 頸 [61]
磷酸果糖激酶1 pfkfb-3過表達 PFK-1的有效變構激活物F2, 6BP的產量增加 MYC和AKT活性過強 乳房、結腸、卵巢、甲狀腺、頭頸部及鱗狀細胞 PFK158 (67、68)
丙酮酸激酶 PKM2過表達 引起糖酵解中間體的積累和轉移，上遊PK進入合成代謝途徑;增強HIF1α的轉錄活性 HIF、EGFR和LOF活性過強
p53突變		 肺，肝，結腸，甲狀腺，腎和膀胱 tln - 232 /帽-
232年,拉帕醇		 [41-46, 69)
丙酮酸脫氫酶激酶 PDK1-3過表達 降低丙酮酸通量
進入線粒體		 MYC、HIF-1α、&
p53 LOF突變		 惡性膠質瘤，乳房，黑色素瘤，宮頸，結腸，
&卵巢,		 DCA (73 - 77)
乳酸脫氫酶 LDH-A過表達 防止乳酸鹽在癌細胞內積聚 MYC、HIF-1α、&
p53 LOF突變		 肝，結腸，肺和胰腺 FX11 (34、70、71)
Monocarboxylate
轉運蛋白		 MCT1、MCT4過表達 促進腫瘤細胞的乳酸滲出 MYC和LOF過度活躍
p53突變		 前列腺，胃，肺，乳房，結腸 α含氰基的- - - - - -
4-hydroxy -
肉桂酸		 (70 - 72)
穀氨酰胺轉運蛋白 SLC1A5和LAT1過表達 維持癌細胞對穀氨酰胺的需求 MYC和LOF過度活躍
p53突變		 乳房，結腸，肺，黑素瘤，成神經細胞瘤，
膠質母細胞瘤和前列腺		 Km8094, bch, gpna (83 - 88)
穀氨酰胺酶 過度表達
GLS1		 保持有效的TCA循環 MYC, KRAS, Rho活性過強
p53的GTPases和LOF突變		 結腸、乳腺、肺、宮頸、腦;人類B淋巴瘤，前列腺癌，急性髓係白血病，骨髓瘤和膠質瘤 Bptes, cb - 83958， &
複合
968		 (89 - 96)
穀氨酸
脫氫酶		 GLUD過表達 保持有效的TCA循環 過度活動
MYC		 神經膠質瘤，白血病，乳房，肺和結腸 EGCG, R162 (74、96)
異檸檬酸
脫氫酶		 IDH1、IDH2的GOF突變 2HG的生產
從α-KG，導致HIF-1α穩定		 - 膠質瘤和急性髓細胞瘤
白血病		 ag - 221 (48-51)
琥珀酸脫氫酶和富馬酸水合酶 LOF突變FH, SDH B， -C和-D 琥珀酸和/或富馬酸增加導致HIF-1α穩定 - 腎髒、皮膚和子宮 - (54、55)

表2:葡萄糖和穀氨酰胺代謝中的酶和轉運蛋白的改變以及各種類型癌症的可能驅動因素。
葡萄糖轉運蛋白(GLUT);果糖- 2,6，-二磷酸(F2, 6BP);丙酮酸激酶(PK);2-deoxyglucose (2 dg);二氯醋酸(DCA);己糖激酶(香港);功能喪失(LOF);功能(GOF);口腔上皮發育不良(OED);口腔鱗癌(OSCC); Pyruvate dehydrogenase kinase (PDK).
2-hydroxyglutarate (2 hg);α酮戊二酸(α- kg);琥珀酸脫氫酶;富馬酸水合酶;異檸檬酸脫氫酶;溶質載體家族A1成員5 (SLC1A5);l型氨基酸轉運蛋白1;穀氨酰胺酶1;單羧酸轉運蛋白(MCT);乳酸脫氫酶; 2-aminobicyclo-(2, 2,1)-heptane-2-carboxylic acid (BCH); gamma-l-glutamyl-p-nitroanilide (GPNA); bis-2-[5–phenylacetamido-1, 2, 4-thiadiazol-2-yl] ethyl sulfide (BPTES), Epigallocatechin gallate (EGCG); Glutamate dehydrogenase (GLUD); Loss of function (LOF); Gain-of-function (GOF).

靶向糖代謝:如表2所示，靶向GLUTs、HK-II、PFK-1、甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)、PKM2和Krebs周期突變酶已被嚐試作為抗癌藥物開發的一部分，以調節腫瘤中的糖代謝[56-79]。例如，在臨床前研究中，包括根皮素、WZB117和fasentin在內的幾種化合物通過抑製GLUTs被證明具有抗腫瘤作用。然而，這些藥物對腫瘤的選擇性受到了質疑，因為它們在哺乳動物細胞[56]中普遍表達。此外，2-脫氧葡萄糖(2-DG)，葡萄糖類似物已被確定為一個小分子，抑製HK和糖酵解根據在體外而且在活的有機體內此外，在Zhu等人[66]的研究中，2-DG聯合二甲雙胍對卵巢癌細胞株的生長、遷移、侵襲和細胞周期阻滯的抑製有所改善通過p38 MAPK/JNK信號通路。

另一方麵，克雷布斯循環酶IDH、FH和SDH的突變已在不同類型的癌症中被發現[78,74]。針對突變體IDH獲得功能活性的新型化合物最近已被證明在臨床前和臨床環境中取得了成功[78]，然而，用小分子抑製突變體FH和SDH是不現實的，因為它們是功能缺失突變[74]。因此，突變體IDH2的抑製劑AG-221已被證明可以減少2HG的產生，並導致腫瘤細胞向更正常的表型分化，這是早期的臨床試驗[79]。

針對穀氨酰胺代謝:中斷條件必需氨基酸穀氨酰胺的供應或利用以對抗癌症的想法可以追溯到幾十年前，基於其在血漿中的高濃度以及各種惡性細胞對穀氨酰胺耗損的選擇性脆弱性[80,81]。在這方麵，一些研究一直在研究幾種抑製穀氨酰胺轉運蛋白和穀氨酰胺酶的小分子，這些小分子在癌細胞穀氨酰胺代謝中發揮著重要作用，如表2[82-94]。

例如，已經認識到，參與細胞中穀氨酰胺轉運的溶質載體家族A1成員5 (SLC1A5)和l型氨基酸轉運體1 (LAT1)在惡性腫瘤中表達上調[88,83]。為了抑製腫瘤細胞攝取穀氨酰胺，已經測試了不同的化合物在體外而且在活的有機體內[84]。Hassanein等人[85]開展了一項旨在評估SLC1A5作為潛在靶點和預測生存和治療反應的候選生物標誌物的研究，通過RNA幹擾和小分子抑製劑γ -l-穀氨酰-對硝基苯胺(GPNA)在一組NSCLC和人類支氣管細胞係中檢測了靶向性。在這項研究中，SLC1A5的基因或藥理學失活已被證明可以減少穀氨酰胺的消耗，抑製細胞生長，並在過度表達SLC1A5的NSCLC細胞係亞組中誘導自噬和凋亡。此外，在同一研究中，靶向SLC1A5已被證明可以降低NSCLC異種移植中的腫瘤生長。同樣，Kasai等人[86]最近報道了一種新型抗slc1a5人源化單克隆抗體KM8094通過抑製穀氨酰胺攝取來抗胃癌。另一方麵，Imai等人[87]使用lat1,2 -氨基雙環-(2,2,1)-庚烷-羧酸(BCH)抑製劑進行的一項研究表明，吉非替尼聯合BCH可降低小細胞肺癌細胞係的活力，與單獨使用任何一種藥物相比，吉非替尼聯合BCH可降低細胞的活力。作者報道，抑製LAT1可降低mTOR、p70S6K和4EBP1的磷酸化水平。

此外，已知穀氨酰胺代謝過程中由穀氨酰胺生成穀氨酸所需的GLS為GLS[1]。GLS已被小分子抑製劑如雙-2-[5 -苯乙酰氨基- 1,2,4 -噻二唑-2-基]乙基硫化物(BPTES)、CB83958和化合物968[88-90]抑製。在這些研究中，在包括乳腺癌和淋巴瘤在內的幾個實驗模型中，抑製已被證明能顯著抑製腫瘤生長。此外，Song等[91]近期研究表明，RNAi缺失GLS1表達可導致結直腸癌(colorectal cancer, CRC)細胞ATP水平降低，ROS水平升高，從而降低細胞增殖和生存。

然而，在Cheng等人的研究中[89]，沉默GLS可抑製細胞增殖，但未能消除兩種細胞的膠質母細胞瘤細胞在體外而且在活的有機體內模型。該研究還發現，由丙酮酸羧化酶(PC)介導的代償性無再生機製的誘導，允許腫瘤使用葡萄糖衍生的丙酮酸代替穀氨酰胺進行無再生。此外，Phannasil等[92]報道了57例不同癌症進展階段的乳腺癌患者的石蠟包埋乳腺組織切片的免疫組化檢測PC的表達，發現PC在乳腺組織癌區表達水平高於非癌區。在這方麵，GLS和PC的雙重靶向可以產生抑製穀氨酰胺成癮腫瘤生長的協同活性。

當前挑戰和未來展望

了解代謝環節的複雜性質以及不同腫瘤如何調節這些過程以滿足其代謝需求將是利用癌症代謝靶點進行癌症治療的最重要挑戰之一。在這方麵，明確了解最可行的靶點，並在不同的調控水平上進行控製和對話，將使目前的研究成果轉化為成果，即產生一種成功的針對癌症代謝的抗癌藥物。另一個問題可能是一個挑戰，未來應該解決的是選擇性，因為高度增殖的細胞，如T淋巴細胞，在代謝特征上與癌細胞相似，因此，理解癌症和高度增殖的正常細胞之間的關鍵區別對於避免毒性至關重要。另一方麵，將代謝抑製劑與目前可用的與細胞死亡相關的藥物相結合通過氧化應激可能通過阻止促生存機製而導致協同效應通過ATP的生成以及NADPH的還原能力通過購買力平價。

利益衝突

作者聲明，本文的發表不存在任何利益衝突。

致謝

作者要感謝Ephrem Engidawork教授的幫助，使這篇綜述成為可能。


參考文獻

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條信息

文章類型:評論文章

引用:Mekuria AN(2018)腫瘤細胞中葡萄糖和穀氨酰胺代謝重編程的驅動因素及其作為癌症治療靶點的潛力。國際癌症研究分子力學4(1):dx.doi.org/10.16966/2381-3318.141

版權:©2018 Mekuria AN。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2018年12月1日

  • 接受日期:2018年12月28日

  • 發表日期:2018年12月31日