摘要

合成致死性，即細胞壽命因第二次調控基因缺失/突變的出現而終止，是一種控製機製，以替代的方式誘導一係列潛在的致癌途徑的出現，涉及異常同源重組修複過程。複製分叉的停滯是顯著誘導生理減數分裂通路中固有的雙鏈斷裂的產生和進展的機製通路的症狀。DNA合成和細胞周期事件進一步證實了異常遺傳多樣性在腫瘤發生和進展中的重要性，這進一步破壞了雙鏈斷裂修複通路。與合成致死率相比，合成活性可能有助於理解惡性轉化過程中的幾個步驟。似乎有必要將合成活力與合成殺傷力的一個基本對比過程聯係起來，盡管迄今為止，合成活力在關於致癌機製的討論中沒有得到充分強調。

發生癌變的背景遺傳環境還沒有得到充分的描述，它將包括個體基因作用與複合事件發生腫瘤的潛在機製的壓倒性對比的動力學，這些複合事件包括個體和分組惡性細胞的增殖、侵襲和擴散。值得注意的是，參與癌變的維度超越了單個致癌基因或抑製基因在事件編排中的牽連作用。就惡性轉化中正在發生的事件而言，通過與腫瘤細胞一旦產生的合成致死性所引起的相反模型功能障礙的比較和對比，可以更好地理解合成活力。

關鍵字

同源重組;合成的殺傷力;致癌作用;DNA合成;細胞循環

簡介

幹細胞性增加和癌細胞可塑性增強被證實是[1]耐藥的重要機製。對特定腫瘤細胞群的合成致死性是一種很有前途的方法，可以在不涉及正常細胞誘導死亡途徑的情況下選擇性靶向腫瘤細胞。NOTCH信號與奧拉帕尼(PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑製劑)耐藥有關，通常有助於PARP抑製劑耐藥;轉錄因子動態有效識別化療耐藥癌症幹預靶點[2]。在某些乳腺癌細胞中，sigma-2受體配體和PARP抑製劑可協同觸發腫瘤細胞死亡。PARP抑製劑靶向聚(adp -核糖)聚合酶增強合成致死率，特別是在BRCA1或BRCA2[4]種係突變的患者中。

在這種情況下，雙基因突變、缺失或抑製的組合存在，如通過化合物或小幹擾rna，構成了激活腫瘤細胞死亡途徑中雙鏈斷裂修複的潛在控製的重要模式。PARP抑製劑抑製單鏈DNA修複，並在同源重組缺陷的細胞中誘導合成致死性，如在顯示BRCA1或2[5]突變的卵巢癌中。細胞周期檢查點和DNA修複通路的功能是維持基因組的穩定性，RAD54B是合成致病性的理想靶點，靶向與致癌相關的特定基因[6]。切除依賴的典型非同源端連接與檢查點G1期的缺失和易位顯著相關，並伴隨腫瘤發生[7]的啟動事件。活性氧產生的激活在抑製結腸癌[8]中尤其重要。

合成的殺傷力

在BRCA缺乏的情況下，PARP抑製作用允許合成致命性的出現，尤其適用於種係BRCA突變。

這種BRCA1和BRCA2基因和蛋白質的種係缺陷使得缺氧、組合化療和抑製DNA解旋酶等藥物具有潛在的應用價值，在給定的同源重組通路缺陷和範可尼貧血通路上遊缺陷的背景下。許多努力表明，自然和人工遺傳密碼變異的可行性，而不是破壞性的全球蛋白質組修飾[9]的發展。許多臨床試驗正在研究具有失功能突變的腫瘤細胞的表觀遺傳調控基因突變和合成殺傷力。約50%的高級別漿液性卵巢癌有缺陷的BRCA 1/2基因參與同源重組[11]。

BRCA突變體

BRCA和其他基因的通路內和通路間缺陷，如同源重組通路中的其他成分，允許利用同一染色體上的兩個基因缺陷，特別是同步操作，激活腫瘤細胞凋亡或其他形式的細胞死亡。超氧化物歧化酶1也作為核轉錄因子，作為RNA結合蛋白，作為合成的致命相互作用劑和葡萄糖代謝的信號調節劑，在其抗氧化酶作用[12]的截然不同的背景下。

這種潛在的方法更進一步，PARP(聚(adp核糖)聚合酶)抑製劑的臨床試驗，特別是奧拉帕尼，被用於BRCA1和BRCA2缺陷的情況下，誘導選擇性靶向增殖和進展的致癌細胞。-乳糖酶通過線粒體途徑刺激急性淋巴細胞白血病細胞[13]的凋亡，並可能誘導其具有抗癌作用。聚(adp -核糖)糖水解酶與BRCA1、BRCA2、PALB2、FAM175A (ABRAXAS)和BARD1[14]相互作用形成合成致病性。pten缺陷導師的前瞻性靶向是基於穀氨酰胺代謝的改變，DNA複製和DNA損傷反應[15]。此外，視網膜母細胞瘤腫瘤抑製因子還與DNA雙鏈斷裂結合，這依賴於E2F1和ATM激酶，並通過同源重組促進修複，從而導致細胞增殖不受控製[16]。

正是在生物標誌物如RAD51的光譜利用中，幹擾microRNAs似乎進化為缺陷同源重組通路的誘導電位。rad51d缺陷使雙鏈斷裂修複轉向高度有害的單鏈退火和端連接過程，並導致顯著的染色體片段[17]丟失。

同源重組

同源重組本質上是一種無錯誤修複機製，在減數分裂過程中起作用;它允許修複減數分裂I和II階段固有的雙鏈斷裂，允許通過姐妹染色單體配對進行修複。同源染色體之間的遺傳交叉涉及減數分裂過程中基因構成多樣性的創造。在減數分裂的第二階段，姐妹染色單體在不同的子配子中單獨分離，利用遺傳多樣性發展過程中所產生的獨特的父係和母係遺傳決定因素的機製

因此，減數分裂是一種整合複雜的係統利用同源重組在遺傳交叉的設置機製中固有地有利於誘導遺傳多樣性。這種減數分裂的環境條件反映在致癌途徑的形成過程中受損的同源重組的基本功能和功能障礙上。噻唑烷酮誘導抗菌、抗炎、抗氧化和抗癌作用，如膠質母細胞瘤[18]。

在發生癌變[19]過程中，參與從DNA中去除環外加合物的幾種酶的水平被改變。由於增強的同源重組修複信號通路激活了代償途徑，沒有靶向藥物對kras突變癌有效;RAD51對輻射誘導的DNA雙鏈斷裂[20]的招募增加。去泛素酶USP39的缺失導致pre-mRNA的效率顯著降低，是kras依賴性癌細胞[21]存活的關鍵基因。

遺傳多樣性

生物體存活所需要的基本基因[22]。因此，在減數分裂過程中誘導遺傳多樣性的機製途徑是致癌途徑中的一個核心現象，在某種程度上決定了在缺陷雙鏈斷裂修複的背景下，創建腫瘤製定遺傳途徑的步驟。雙鏈斷裂是具有高度細胞毒性的DNA損傷，其通過非同源端連接或同源重組的精確修複決定了基因組的完整性，並受到局部染色質環境[23]的強烈影響。

一種無錯誤的機製，如同源重組，與末端連接的鏈連接相比，允許防止產生的基因突變(雙鏈斷裂)，而這反過來是誘導致癌所必需的。

遺傳性乳腺癌/卵巢腫瘤

在許多患者中，遺傳性乳腺和卵巢腫瘤與一個有缺陷的同源重組係列通路有關，涉及其許多單獨或組合的機製成分。BRCA1和BRCA2突變主要與這種現象有關。PARP抑製劑在攜帶種係BRCA1/2突變的癌症患者中誘導顯著的腫瘤反應，也可能在治療去勢抵抗性前列腺癌[24]中有用。酪蛋白激酶2的異常表達與前列腺癌的發生有關，其抑製通過減弱雄激素受體信號通路[25]抑製雄激素依賴性前列腺癌細胞。

尤其是BRCA2，但也包括BRCA1，與其他致癌器官係統有關，包括胰腺和前列腺，以及淋巴瘤、白血病和胸腺腫瘤，這在動物轉基因模型中得到了證明。

這樣的致癌背景似乎與細胞增殖過程中BRCA基因和蛋白質的其他功能和功能障礙有關。在許多腫瘤中已經描述了周期蛋白依賴性激酶突變，並被認為是卵巢癌[26]中DNA修複缺陷的一個原因。

細胞增殖

基於增殖的雙鏈斷裂的產生是正常同源重組途徑在修複雙鏈斷裂和預防致癌作用中的重要機製設置。這種通過同源重組的雙鏈DNA斷裂修複保護了基因組的穩定性，並涉及RAD51核絲的形成，這反過來促進了對同源序列的搜索和模板DNA鏈[27]的入侵。末端處理的調控對於精確的DNA修複至關重要，包括同源重組和非同源端連接[28]之間的切換。此外，在BRCA基因缺陷對腫瘤發生途徑的遺傳誘導中，p53突變的作用被低估了。

合成活性包括改變的基因的組合，可以挽救單個基因改變的致命影響，並可能解釋腫瘤細胞的耐藥性;參數可能包括拷貝數變化，全外顯子組突變，表達譜[29]。這種現象也可能部分解釋了BRCA突變攜帶者的遺傳性乳腺癌和卵巢癌患者腫瘤的器官位點選擇性。

癌症表型

BRCA1突變攜帶者的基底樣乳腺癌和BRCA2突變攜帶者的腔內乳腺癌是同源重組功能障礙進展中的經典區別。應用合成致死性和合成活性途徑的潛在作用，以及這些途徑中的劑量現象，並了解參與雙鏈斷裂修複的單個分子成分，具有重要意義。構建轉錄調控網絡可能有助於理解[30]致癌的潛在調控機製。雙鏈斷裂在誘導複製分叉停滯中非常重要，特別是突變BRCA1患者的G1-S檢查點和突變BRCA2患者的G2-M檢查點。

損傷耐受途徑允許細胞繞過其基因組中的複製阻斷病變，在複製阻斷病變對麵產生子鏈間隙;大多數間隙然後用RecA[31]的同源定向間隙修複。

因此，細胞周期檢查點激活的特定動態，如p21的細胞周期進程，是異常同源重組通路功能障礙或修複失敗的基本環境參數。高級別漿液性卵巢癌具有分子異質性，但其中50%表現出同源重組缺陷[32]的遺傳特征。

BRCA突變攜帶者

BRCA1和BRCA2蛋白的核定位結構域和DNA結合結構域是突變BRCA攜帶者進展動態的基礎，並允許c端結構域特別影響低聚物折疊結構域，從而涉及到同源重組過程的異常功能。BRCA1的E3泛素連接酶結構域不參與降解途徑，但允許BRCA1-BALD1異質二聚體複合體結構域的相互作用，這表明BALD1是乳腺癌發生過程中一個重要的高外顯基因。

DNA合成與細胞周期

在合成連鎖末端退火的亞型同源重組機製中看到的DNA合成和細胞增殖途徑都是潛在乳腺癌發生的中心特征，特別是由BRCA1和BRCA2異常途徑決定的。因此，BRCA1在基因轉錄和細胞周期進展中的作用尤其重要，在功能失調的同源重組係列機製的進一步異常作用中起著重要作用。

同源重組實際上不僅可能發生在S/G2細胞中，其中完整的姐妹染色單體可作為供體模板，而且也可能涉及活性轉錄區域[33]的雙鏈斷裂修複。

看來，合成的致命性不僅從治療的角度，而且在導致異常同源重組修複通路的異常通路的創建方麵也很重要。在這樣的背景下，在BRCA1和BRCA2突變攜帶者缺氧和缺陷的進一步條件作用下，PARP抑製劑和抗癌藥物(如輻射和鉑)的應用可能使細胞敏化，從而經曆細胞死亡途徑。

d,l-蘿卜硫素可能通過活性氧物種依賴性激活STAT-3磷酸化，以劑量和時間依賴性的方式誘導膠質母細胞瘤細胞凋亡[34]。涉及同源重組或錯配修複的腫瘤抑製基因家族可能與基因組修複有關，並在缺陷時促進癌變;缺氧途徑可能與侵襲性腫瘤發生有關，並涉及腫瘤抑製基因[35]。

結束語

參與同源重組的組成蛋白的協調作用是處理雙鏈斷裂的核心生理機製，雙鏈斷裂不僅伴隨腫瘤的發生，而且伴隨減數分裂中生理上的遺傳交叉過程，從而允許遺傳多樣性。在上皮間充質轉化-間充質上皮轉化過程中，涉及非同源端連接和同源重組的DNA修複對休眠腫瘤細胞[36]的再激活至關重要。

機製DNA合成和細胞周期進展的意義在決定有效或異常的同源重組修複過程中起著至關重要的作用，以保護基因組免受錯誤誘導的突變和隨後潛在的致癌作用。

乳腺癌相關(BRCA)基因在DNA修複中起重要作用，它們的種係突變在卵巢癌[37]中很常見。許多常見的DNA修複基因變異可能導致小的效應量，不影響嚴格的顯著性檢驗標準[38]。

DNA修複蛋白可能參與一個以上的修複途徑;打開了不同修複機製結合靶向的可能性，例如非同源端連接和基底切除修複[39]。合成途徑中的合成活力結果可能是一個被低估的途徑係統，它可能對侵襲性癌症表型有潛在的貢獻，可能是動態DNA合成和細胞周期固有的模型參數。

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引用:Agius LM(2017)生理異常同源重組與合成致死率耦合，特別是在環境活性DNA合成和細胞周期中的致癌活性途徑。國際腫瘤學雜誌3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2381-3318.133

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出版的曆史:

收到日期:2017年3月15日

接受日期:2017年4月11日

發表日期:2017年4月18日