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引用:Rovigatti U(2016)分子腫瘤學和前列腺癌的教訓:慶祝諾貝爾獎50周年P.勞斯和C.哈金斯。國際腫瘤學雜誌3(1):doi http://dx.doi。org/10.16966/2381 e102——3318.

版權:©2016 Rovigatti U.這是一篇基於創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年4月23日

接受日期:2016年5月12日

發表日期:2016年5月18日

在癌症研究(CR)活動的快節奏、高通量技術和NGS和-組學的數據積累中，我們很容易忽視了解癌症的一些裏程碑。今年是1966年授予佩頓·勞斯(Peyton Rous)和查爾斯·哈金斯(Charles Huggins)兩個諾貝爾CR獎50周年[1-4]。有些反思可能更有價值，因為它們也與今天的CR的事態有關。首先，這兩人在1966年[5]確實是一對“奇怪的夫婦”。作為洛克菲勒大學(當時的研究所)的著名病毒學家和免疫學家，當時Rous -87的工作似乎與芝加哥大學加拿大內分泌學家哈金斯剛剛實現的臨床突破沒有什麼共同之處。盡管他們來自不同的醫學領域(微生物學和外科)，但他們都認識並尊重對方。此外，這兩個科學研究巨頭在研究直覺、科學獨創性和發現將是科學進一步發展的基礎這一信念上肯定是重合的。

勞斯的發現是在他進入洛克菲勒大學的同一年(1909年)完成的，當時一位農民發現一隻普利茅斯特有品種的母雞翅膀上長了一個明顯的肉瘤，引起了他的注意。他不僅可以用分離的細胞轉移腫瘤，還可以用無細胞提取液並經過超濾，從而排除整個細胞(甚至細菌)的轉移和強烈暗示感染病毒的存在。最初的論文發表在1911年的《實驗醫學雜誌》上，隨後又有幾篇描述該係統的附加報告[6-7]。然而，勞斯小組從未分離出負責的病毒，現在稱為RSV，最終在1915年轉移到其他相關的生物醫學課題的研究。盡管如此，他還是在20世紀30年代通過研究另一種病毒回到了病毒腫瘤學領域:兔子身上的乳頭瘤病毒，這是Shope在幾年前分離出來的。僅僅幾年後，從50年代中期開始，在加利福尼亞的R. Dulbecco實驗室和偉大的先驅如H. Rubin, H. Temin, H. Hanafusa, P. Vogt, P. Duesberg, M. Bishop, H. Varmus, R. Weiss, J. Svoboda等開始了對RSV體內腫瘤發生和雞細胞體外轉化的係統研究(該領域的優秀評論見[9,10])。這最初導致Temin和Baltimore的實驗室發現了逆轉錄酶，最終在Bishop-Varmus的實驗室從RSV病毒基因組中分離出第一個致癌基因，受洗SRC:這些發現也被授予了諾貝爾獎(1975年和1989年[11,12])，最重要的是，一個被稱為分子腫瘤學的新時代的誕生。

P.勞斯在發現RSV幾年後。C.哈金斯在實驗室工作

C. Huggins的開創性發現在30年後的1941年發表，當時他和同事Clarence Hodges報告了雄激素消融——通過手術閹割或給予雌激素(雌酚)作為雄激素拮抗劑——導致前列腺癌(PCa)萎縮和消退。從第一次嚐試開始，這種方法就非常成功，因為它使轉移性前列腺癌患者立即體驗到由於腫瘤收縮和最終萎縮而帶來的巨大疼痛緩解和改善[3-4]。今天，我們知道前列腺癌可以是一種相當惰性的疾病，因此可以通過雄激素消耗療法(ADT)控製。不幸的是，在許多情況下，ADT或手術閹割後會發生轉移性閹割抵抗性前列腺癌(mCRPC)，這種情況我們目前還沒有治療方案。在接下來的半個世紀裏，我們可以看到這兩項發現有多麼相似，然而它們在今天卻呈現出了共同的困難或開放性問題[5,14,15]。

我們所說的分子腫瘤學是由1911年P.勞斯的開創性發現和幾年後H.瓦慕斯和M.畢曉普(以及其他許多人)的創造性創造出來的，他們最終對癌細胞複雜的分子結構提供了合理的解釋。在這些新的分子解釋中，最受歡迎的是被提出的“癌症的特征”(臨時)由D. Hanahan和R. Weinberg在2000年和2011年發表，作為一個更詳細的馬賽克在2014年出版的《癌症生物學》(the Biology of Cancer)一書[16-18]中對分子癌症的各個方麵進行了研究。毫無疑問,這樣的分子改革從勞斯開創性的直覺出發，在曆史和認識論上都有很大的優點，將許多不同的病理(至少有50種)，也就是我們所說的癌症，歸到同一個保護傘下。然而，正如後麵所討論的，很明顯，今天這種方法或模式也應該修訂[14,15]。

如前所述，鑒於所謂的NGS時代[15]中加速的技術進步，今天我們可以以更快的速度進步，盡管一般癌症和PCa特異性改變的詳細描述也在前NGS時代[19]中開始。既然基本上每一種人類癌症都受到了這種變革的影響，那麼今天對哈金斯的發現，尤其是PCa的影響是什麼呢?1.PCa與其他腫瘤的區別在於，它在人類癌症中顯示的點突變或SNVs(單核苷酸變異)數量最低(每兆酶0.33 /1.4)[20,21]。這已經與分子腫瘤學長期接受的信條相矛盾:癌症可能隻是由細胞周期/細胞控製的基本調節因子(所謂的癌症驅動因子)的點突變的積累/積累引起的[14,22,23]。有趣的是，它也同意勞斯一貫且幾乎是頑固辯護的觀點，即點突變與癌症的發生和發展幾乎沒有相關性[2,7]。2.位點突變的缺乏在PCa中被大量存在的拷貝數(CNAs)變化充分補償:MYC而且基於“增大化現實”技術基因是最常見的，而一些被認為含有TSGs(腫瘤抑製基因)的區域也經常被刪除(NKX3, PTEN, CDKN1B, RB1, TP53)[24]。3.PCa基因組的主要改變似乎是二分類的，因為大約50%包含重組之間TMPRSS2基因(雄激素反應基因)和ETS家族(E26轉化特異性基因)的轉錄因子，而其他50%通常包含CHD1或突變SPOP1(20 - 26)。4.PCa結果的一個主要問題是，它們證明了非常強的腫瘤異質性。例如，通過外顯子組測序研究的兩組患者中，隻有兩個重疊基因在>中發生了15%的突變（國際米蘭腫瘤異質性)[20]。兩項研究也證明了非常廣泛內部腫瘤異質性:在3 / 4的患者中，Lindeberg等人[27]在同一前列腺癌患者的不同結節中沒有發現共同的體細胞突變，而Boutros等人[28]在同一患者的不同病灶中也沒有發現共同的CNA。

過去50年的快速演變基本上證明了最初作為“奇怪的一對”[5]的密切聯係是正確的。分子生物學，或者在這種情況下，分子腫瘤學在破譯大量的遺傳和基因組畸變方麵做出了巨大貢獻，這些畸變可以區分一般的癌症和特殊的前列腺癌。這一範例或比喻是否可以進一步擴展到當今分子腫瘤(以及[17]視覺的“標誌”)和mCRPC的治療方法(由於這種形式的PCa很快就無法治愈，因此治療方法非常有限)的明顯“困難”[14,29]?盡管有壓倒性的數據積累，HoC未能提供一個完整和詳盡的解釋分子癌症，因為它不能解釋其起源，特別是其進展。該描述基於6-10個基本細胞通路的改變，這似乎受到遺傳/表觀遺傳/染色體機製的影響。為什麼會發生這種改變的問題沒有被問到，也沒有被引向上遊癌症機製，但隻研究了它們的照顧者(TSGs)成分[15]。最重要的是，目前還不清楚為什麼癌細胞如此容易進一步修改自己，因為這發生在腫瘤進展和化療耐藥過程中。這種可塑性的戲劇性後果是任何嚐試的靶向基因療法(TGT)的失敗，因為它們不能治愈疾病，但延緩了疾病的進展幾周或幾個月[14,29]。這一總體趨勢在PCa中得到了體現，因為即使有TGT幹預[14]，mCRPC基本上也無法治愈。此外，在mCRPC中出現的景觀證實了遺傳可塑性和適應雄激素剝奪(ADT)或其他治療的能力[13,30]。 The fact that up to 80% of these patients harbour基於“增大化現實”技術基因擴增基於“增大化現實”技術在未治療/治療前的患者中存在擴增，證實這些是治療誘導的(ADT) DNA畸變[31,32]。

盧斯-哈金斯的寓言和他們最初的成功和現在的停滯都表明，我們不應該坐在自己的榮譽上，需要對這些領域進行重新評估。應該作出新的努力來理解特殊悖論/矛盾，即腫瘤異質性和所謂的癌基因成癮。同時，對ADT的修訂也是合乎邏輯的，因為在相當多的患者中，它會自然地選擇致命的mCRPC[14,33]。無論身在何處，即使勞斯和哈金斯也會為關於癌症根本原因的新研究鼓掌，因為他們知道洛克菲勒病毒學家的實驗信念和芝加哥大學泌尿科醫生的座右銘:“發現是我們的工作”和“做出偉大的發現!”

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