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文章類型:簡短的溝通

引用:吳燕，Vadgama JV(2016)雄激素受體作為乳腺癌治療的潛在靶點。國際腫瘤學雜誌3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2381-3318.129

版權:©2016吳穎等。這是一篇基於創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年7月13日

接受日期:2016年10月01

發表日期:2016年10月06

摘要

臨床研究表明，雄激素受體(AR)在乳腺癌中廣泛表達，這對乳腺癌的診斷和治療具有重要的預後意義。來自浸潤性乳腺癌女性護士健康研究的數據表明，大量腫瘤為免疫組化定義的ar陽性。此外，AR在不同乳腺癌亞型間的分布差異顯著，導致這種差異的生物學原因尚不清楚。盡管有很強的組織化學證據，但在臨床實踐中，AR狀態並沒有用於評估病理結果和疾病轉歸。AR拮抗劑目前還沒有用於乳腺癌的治療。這部分是由於第一代AR拮抗劑的早期臨床試驗結果相互矛盾，以及乳腺癌異質性的複雜性。此外，AR在乳腺癌中的作用還不完全清楚。在這裏，我們將回顧AR在不同亞型乳腺癌中的作用，並闡明其機製。我們還將討論最近關於第二代AR拮抗劑治療乳腺癌的一些有趣的發現。

關鍵字

雄激素受體;乳腺癌;雌激素受體α

簡介

除了雌激素和雌激素受體(ERα)外，越來越多的證據表明雄激素和雄激素受體(AR)在乳腺癌[1]中的重要性。眾所周知，雄激素可以通過對雌激素的芳構化或通過ar依賴機製影響乳腺癌細胞的生長。流行病學研究結果還表明，在調整雌激素水平後，絕經前和絕經後婦女的循環雄激素/睾酮水平與乳腺癌風險之間存在關聯[2-9]。在細胞水平上，AR和ERα在乳腺癌組織[10]中的共定位提示AR和ERα信號的核相互作用也可能影響乳腺癌細胞的生長。然而，由於不同亞型乳腺癌[10]中存在許多AR陽性/ ERα陰性細胞，AR信號可以在細胞水平上不與ERα相互作用。因此，AR在原發性乳腺癌中的臨床預後作用在不同亞型乳腺癌中存在差異並不奇怪。因此，更好地了解AR在乳腺癌中的生物學功能，並適當選擇患者進行AR靶向治療至關重要。

AR在乳腺癌中的表達

er α陽性乳腺癌占乳腺癌的75% - 80%，這決定了輔助治療中使用抗雌激素(他莫西芬)或芳香化酶抑製劑。在74% ~ 77%的乳腺癌病例中也表達AR[11,12]。AR在ERα陽性乳腺癌中的表達率為60% ~ 80%，在ERα陰性乳腺癌中的表達率為10% ~ 50%[12-14]。有一亞型乳腺癌ERα陰性，但HER2(表皮生長因子受體2)豐富。在50% - 60%的ERα陰性/HER2陽性乳腺癌[12]中發現AR表達。另一種乳腺癌是ERα、孕激素受體(PR)和HER2陰性，稱為三陰性乳腺癌(TNBC)。在10% ~ 32%的TNBC[15]中AR陽性。ar陽性乳腺癌也更可能與PIK3CA突變相關，但與P53突變無關[16,17]。

AR在乳腺癌中的預後差異

AR表達在er α陽性和er α陰性乳腺癌中起不同的預後作用。據報道，在er α陽性乳腺癌中，AR可以持續預測良好的疾病轉歸[16,18-20]。er α陽性乳腺癌中共表達AR顯著提高無病生存期(DFS)和總生存期(OS)[18-20]。AR可作為er α陽性乳腺癌[18]患者DFS的獨立預後因素。其機製可能與ar依賴性雄激素信號通路控製雌激素誘導的細胞增殖[21]有關。AR可能通過與ERα競爭結合ERα靶基因[10]的調控區而抑製ERα活性。近年來的研究表明，雄激素激活AR直接刺激腫瘤抑製因子的表達PTEN而且KLLN，是一種新發現的腫瘤抑製基因，與PTEN共享雙向啟動子，可在乳腺癌中抑製細胞生長，並在轉錄上激活p53/ p73介導的凋亡[22,23]。

AR在er α陰性乳腺癌中的預後作用尚存爭議。在一些研究中，ar陽性狀態與TNBC中明顯較好的DFS相關[14,24]，但在其他研究中，ar陽性狀態與較差的疾病預後相關[19,25]。研究報告AR預測er α陽性腫瘤的DFS更好，但AR對TNBC的生存沒有影響，但在er α陰性且HER2陽性的隻有[18]有較差的預後趨勢。此外，來自係統綜述和薈評分析的數據包括19項共7693名女性的研究，顯示在乳腺癌女性患者中AR的表達與更好的總生存率(OS)和DFS相關，而與ERα狀態[20]無關。然而，文獻薈萃分析的局限性包括患者群體資源的異質性和缺乏評估AR的標準化方法。ERα陰性乳腺癌中AR預後的差異可能也與ERα陰性腫瘤分子特征的差異以及ERα陰性乳腺癌的發生率低於ERα陽性乳腺癌有關。需要通過精心設計的臨床研究進一步評估AR在er α陰性乳腺癌中的預後作用。

盡管AR在乳腺癌中的重要性一直受到挑戰，但有足夠的證據表明，它在er α陰性乳腺癌中的作用可能涉及細胞增殖和抗凋亡的增加，這些步驟導致癌症治療的不良結果。這些機製可能與受體酪氨酸激酶信號通路的激活有關。有研究表明，ar陽性型TNBC更容易激活表皮生長因子受體(EGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFRβ)，並富集於PI3KCA激活突變(26、27)。雙靶向AR通路和EGFR和/或PDGFRβ信號通路，或AR和PI3K/mTOR通路可加性抑製細胞生長和細胞活力[26,27]。同樣，雙靶向AR和ERK1/2通路在TNBC細胞[28]中也觀察到附加的抗增殖作用。

在er α-陰性/ her2陽性乳腺癌細胞[29]中，AR激活也與Wnt7B的轉錄誘導和Wnt/β-catenin通路的激活有關。AR能夠通過FOXA1(叉頭盒蛋白A1)在HER2富集的er α陰性乳腺癌細胞[29]中誘導HER2/ HER3二聚。這些數據表明，AR在HER2富集的er α陰性細胞中的作用可能導致曲妥珠單抗耐藥，因為Wnt/β-catenin通路和HER2/HER3二聚體都與曲妥珠單抗耐藥[30]相關。最近的研究表明，抗雄激素藥物enzalutamide靶向AR可協同提高曲妥珠單抗[31]的抗增殖效果。

靶向AR治療乳腺癌

抗雄激素療法已被廣泛應用於前列腺癌的治療。同樣地，這些策略也可用於具有成本效益的乳腺癌治療。使用氟他胺(第一代抗雄激素藥物)治療轉移性乳腺癌的早期試驗結果令人失望，因為“未選擇”招募的患者群體不考慮其AR、ER或PR狀態[32]。然而，在使用下一代抗雄激素療法的精心設計的臨床研究中，後續研究更好地理解了AR在不同亞型乳腺癌中的作用，在選定的一個組中顯示了令人鼓舞的結果。例如，比卡魯胺的一項II期試驗表明，靶向AR治療AR依賴性、er依賴性乳腺癌具有潛在的益處。在一組ER/ pr陰性、ar0陽性乳腺癌[33]患者中，使用比卡魯胺六個月後觀察到19%的臨床改善。最近第二代非甾體抗雄激素藥enzalutamide已經開發出來。與比卡魯他胺相比，enzalutamide對AR的結合親和力約高5- 8倍，並抑製AR轉位到細胞核[34]。AR作為一種dna結合轉錄因子，在細胞核中調節基因表達，發揮著關鍵作用。因此，enzalutamide對AR核易位的抑製可以直接阻止AR誘導的導致乳腺癌細胞增殖和轉移的腫瘤相關基因的轉錄激活。 In contrast to treatment with flutamide or bicalutamide, there has been no evidence of hepatotoxicity in response to enzalutamide treatment [35]. Recent studies using enzalutamide as a single agent in advanced TNBC patients has shown encouraging clinical outcome [26]. The 24 weeks clinical benefit rate was 42%-60% for enzalutamide in treating patients with stage II AR-positive TNBC [36]. Better safety, tolerability and pharmacokinetic profiles in well-defined patient population suggest significant clinical improvement with enzalutamide treatment. Since enzalutamide is able to inhibit AR nuclear activity, it should block AR-induced transcriptional activation of Wnt signaling. Subsequently, this action could prevent HER2- enriched ERα-negative breast cancer becoming resistance to trastuzumab [29,30]. Indeed an open-label trial to assess the efficacy and safety of enzalutamide with trastuzumab in subjects with HER2-positive/ARpositive metastatic or locally advanced breast cancer (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02091960) is underway currently. AR could repress ERα activity in ERα positive breast cancer by competing with ERα for binding to regulatory regions of ERα target genes and inhibit cell proliferation [10]. Hence, selecting patients with appropriate subtype of breast cancer for enzalutamide treatment could be very critical. The function of enzalutamide in ERα-positive breast cancer needs to further studies.

目前對AR和AR信號的理解暗示了乳腺癌新的治療靶點的潛力。許多臨床研究正在進行中，例如佐劑enzalutamide治療早期ar陽性三陰性乳腺癌的可行性研究(clinicaltrials.gov: NCT02750358)。比卡魯他胺治療ar陽性轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)患者的單中心II期前瞻性研究(clinicaltrials.gov: NCT02348281)目前正在開放並積極招募參與者[37]。正在進行的試驗還包括一項英國癌症研究I/II期開放標簽研究，以評估醋酸阿比aterone (CB7630)在ER或AR陽性晚期或轉移性乳腺癌患者中的安全性、內分泌效應和抗腫瘤活性(clinicaltrials.gov: NCT00755885, CDR0000614059, CRUK-CR9304-21和EUDACT-2007-003240-30)。這些試驗的結果將為使用抗雄激素治療乳腺癌提供更多的證據和指導。

結論

綜上所述，AR在乳腺癌特別是er α陰性乳腺癌中的作用機製還有待進一步闡明，以便更好地評估AR靶向治療的臨床效益。“ar陽性”需要明確定義，方法/抗體需要標準化。要做到這一點，AR在正常乳腺組織中的作用需要被完全激發出來。盡管如此，很明顯，應該鼓勵在乳腺癌診斷時例行評估AR狀態，這將允許AR狀態與ERα/PR和HER2狀態一起用於選擇乳腺癌的治療方案。TNBC缺乏特定的治療方案，據報道AR陽性TNBC患者對[36]化療的病理完全緩解較差。因此，靶向AR並調節其與其他信號和因子的相互作用可使ar陽性/ er α陰性乳腺癌受益，提高無病生存期。

確認

我們的研究得到了NIH/NCI 1U54CA14393的資助;U56 CA101599-01;CA15083-25S3;美國國防部乳腺癌研究項目BC043180, NIH- nimhd U54MD007598, NIH/ NCATS CTSI UL1TR000124授予J.V. Vadgama和;NIH/NIMHD CRECD R25 MD007610, u54md007598 -先導和橋梁支持，NIMHD 5S21MD 000103-教員保留獎授予Y Wu。

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