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文章類型:研究文章

引用:Karapetyan L, Heitmiller RF, Forastiere AA, Brock MV, Heath EI，等(2016)紫杉基新輔助放化療的病理分期與局部晚期食管癌患者的生存期增加相關。國際癌症Res Mol Mech 2(2): doi http://dx.doi。org/10.16966/2381 - 3318.125

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出版的曆史:

收到日期:07年4月2016年

接受日期:2016年4月26日

發表日期:2016年4月30日

摘要

背景:可切除期食管癌的治療通常包括術前同步放化療。本研究旨在評價以順鉑/紫杉醇為基礎的新輔助放化療對局部晚期食管癌患者病理分期和生存期的影響。

方法:患者(n=67)接受以順鉑/紫杉醇為基礎的誘導放化療，然後進行食管切除術。從手術時間開始計算生存期，按病理分期分層，並控製臨床因素。

結果:臨床因素包括:年齡(40 - 76歲);性別(64名男性;3女);組織學(59腺;8鱗狀細胞)。預處理階段:IIA (n=2);IIB (n = 8);III (n=49)和IVa (n=8)。54例患者的治療導致分期下降，19例患者達到病理完全緩解(pCR)。治療後(病理)分期為:0 (n=19); I (n=6); IIA (n=26); IIB (n=7); III (n=6); IV (n=3). Median survival was 47.5 months with minimum follow up of 5 months for surviving patients. Number of stage reductions did not correlate with survival (p=0.83 by chi²)， 6/13例無降期患者在分析時仍存活。每個病理階段的中位生存率為:0(未達到);我(31個月);花絮(35個月);IIB(17個月);三(11個月);IV(4個月)-[經logrank檢驗p <0.01]。在調整了年齡、性別和組織學的Cox多變量模型中，較高的病理分期與較差的生存率相關(HR 1.44;95%可信區間1.12 - -1.86)。

結論:對於可切除的食管癌，以順鉑/紫杉醇為基礎的新輔助放化療導致大多數患者的病理分期下降，而較低的病理分期與更好的生存期相關。

關鍵字

食管癌;新輔助;化療;病理分期;總生存期

簡介

食道癌占美國癌症病例總數的1.5%。從2004年到2013年，美國EC的年齡調整發病率從每10萬人5.0例下降到4.0例。盡管鱗狀細胞癌占全世界食管癌病例的90%，但腺癌的發病率急劇增加，其中最常見的腫瘤位於胃食管交界處和食管遠端[2]。無論組織學如何，約50-60%的患者存在不可治愈的局部進展或轉移性疾病。不幸的是，盡管最近在癌症治療方麵取得了成就，所有食管癌患者中最多有10-15%被治愈。對於那些局部進展的非轉移性疾病，當使用多模式治療時，高達30%的患者獲得了治愈[4,5]。SEER數據庫報告了存活率的顯著改善，2006-2012年5年生存率為18.4%;然而，存活率仍然很低[1,6]。

大多數患者在確診時表現為亞臨床微轉移性疾病，腫瘤至少侵入固有肌層(T2)和/或累及區域淋巴結(N1)，或分別從遠端或上胸原發病灶擴散至腹腔或頸部淋巴結(M1a)。這眾多的因素解釋了為什麼盡管接受了積極的手術切除治療，5年生存率仍在15%到22%之間。單純手術後的局部和遠處轉移很常見，在[3]腺癌患者中居多。

在食管癌的初級治療中加入化療(CT)和放療(RT)的方法已經通過各種組合和順序進行了試驗[5,7-11]。早期CT治療可減少局部和微轉移性腫瘤負擔，而RT可降低腫瘤分期，對不受手術影響的區域進行消毒。當同時給藥時，放化療(CRT)利用細胞毒性藥物的能力，如順鉑和紫杉醇，增強放療效果，防止耐藥克隆的出現。

術前應用這些療法可以在血管係統完好的情況下增強藥物向腫瘤的輸送，理論上可以降低術中腫瘤細胞釋放的風險。

CRT療效的衡量和預後的預測指標是切除食管標本的病理完全緩解(pCR)。獲得pCR的患者比殘留病變的患者有更高的生存率。然而，對於70-75%未達到聚合酶鏈反應的患者，聚合酶鏈反應作為二元結局標記(聚合酶鏈反應vs未聚合酶鏈反應)並不能提供預後信息。在本研究中，我們將病理分期作為預測局部晚期食管癌患者術前接受紫杉醇/卡鉑治療的生存期的分類變量，並確定病理分期是否比術前臨床分期更好地預測預後。

材料和方法

合格標準

1998年1月至2004年7月間，共有67例經組織學證實的食管或胃食管交界處浸潤性鱗狀細胞癌或腺癌患者在約翰霍普金斯醫院參加了一項II期臨床試驗。所有患者都按照機構審查委員會的指導方針提供了知情同意。由於該試驗是在1998-2004年之間進行的，所以沒有在ClinicalTrials.gov上注冊。所有患者均為新診斷，既往無治療史。患者年齡均大於18歲，Karnofsky評分大於60%，肝、腎、骨髓儲備充足。該疾病局限於原發性和區域性淋巴結，盡管在胃食管中間、遠端或胃食管交界處的原發性腫瘤允許累及腹腔淋巴結(M1a)。患者被要求是手術候選者，其疾病可以被包含在一個單一的輻射端口中。所有患者均接受病史、體格檢查、常規血液學和生化檢查、胸部、腹部和骨盆計算機斷層掃描(CT)、內窺鏡超聲(EUS)和探查性腹腔鏡檢查。

治療計劃

術前化療和放療實施超過30個日曆天。順鉑30 mg/m劑量²與紫杉醇以50 mg/m的劑量聯合使用²/天，並於第1、8、15、22、29天靜脈輸注。從第一個化療周期的第一天開始，放療的總劑量為44 Gy，分為2 Gy的22個組分，每周5個組分。在那些沒有疾病進展的患者完成放化療約4周後進行食管胃切除術。

NIH CTCAE v2 (http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html)用於測量毒性，並進行了適當的劑量調整和延遲。所有患者都提供了書麵知情同意，該方案得到了約翰霍普金斯大學機構審查委員會的批準。

治療後的隨訪包括第一年每隔三個月進行一次腫瘤醫學訪問，第二年到第5年每隔6個月進行一次。五年後，每年對患者進行評估。

主要轉歸為切除標本的病理反應。病理完全緩解(pCR)被定義為切除的食管標本和結節組織中組織學上沒有殘留腫瘤。部分反應(PR)定義為切除標本中殘留的惡性細胞。進展性疾病(PD)被定義為手術前存在轉移性或不可切除的疾病。次要結局，總生存期，定義為從手術到因任何原因死亡或最後一次隨訪的時間長度。使用Kaplan-Meier方法[13]估計生存曲線。病理分期遵循TNM標準，由最初處理手術標本的病理學家在臨床報告中提供。

數據與統計分析

關於生存期的隨訪數據提取自約翰霍普金斯大學保存的腫瘤醫療記錄。所有在世患者都有至少5年的隨訪。從病曆中提取臨床協變量，編碼如下:入組年齡(連續和二進製;≤65/>65)，性別(M/F)，腫瘤位置(中/遠端)，組織學(鱗狀細胞癌/腺癌)，分化(分類;溫和的,可憐的)。根據TNM/AJCC標準，病理分期(來自臨床病理報告)被編碼為分類變量[0 (pCR);我;花絮;IIB;三世; IVa; IVb (progressive disease)].

存活率由Kaplan和Meier的方法決定。生存曲線比較采用log-rank檢驗。使用單變量和多變量Cox比例風險模型來研究臨床和組織學協變量的作用。風險比表示為95%置信區間的平均值。為了研究相互作用和共變，使用多變量多變量模型來調整臨床協變量。所有統計分析均使用intercooling Stata™7版本(Stata Corporation, College Station, TX)完成。

結果

病人的特點

67名患者被前瞻性地納入了這個單臂的II期臨床試驗。所有評估患者的特征列於表1。與最近美國食管癌的流行病學一致，大多數患者為腺癌(59例)，男性(64例)。預處理階段大致從IIA到IVA。2例為IIA期，8例為IIB期，49例為III期，8例為IVA期。

表1:病人的特點
克雷格:完全緩解

術前CRT的影響

67例患者全部完成CRT。術前治療對分期有顯著影響(表2)。30%(19/67)的患者達到pCR，約80%(54/67)的分期下降(表3)。間隔期減少的數量(治療前與治療後)為:無(n=13);1 (n = 6);2 (n = 21);3 (n = 9);4 (n = 17);和5 (n = 1)。分期減少的數量與存活無關(按chi計p=0.83²)， 6/13的患者在分析時沒有降期。總生存時間為47.5個月，存活患者至少隨訪5個月。病理0期未達到中位生存期，I期31個月，IIA期35個月，IIB期17個月，III期11個月，IV期4個月。總體生存率的Kaplan-Meier表示如圖1所示，與曆史數據一致。

圖1:總生存期

表2:臨床和病理分期
克雷格:完全緩解

表3:病理分期生存率vs曆史對照

臨床和病理分期生存率的相關性

我們下一步的目標是確定按臨床(術前)和病理階段分層的生存率。(圖2)按臨床分期劃分的生存期顯示，當該結果按術前分期分層時，總生存期無差異(p=NS)。而OS按病理分期分層時(圖3)，差異有統計學意義(p=0.05)。在67例接受手術的患者中，隨著分期的增加，生存期下降。進一步驗證這個數據集和這些發現的是pCR分層的生存結果，這與我們組和其他研究人員的結果相似(表4)p=0.05[14]。

圖2:術前生存率

圖3:按病理分期生存

討論

食管癌(EC)是美國第六大癌症死亡原因[1]。它仍然是一種難以治療的癌症，也是一種更難治愈的癌症。手術切除是腺癌和鱗狀細胞癌的主要治療方法，5年總生存率(OS)為15% - 22%。鑒於單純手術治療的長期預後較差，有多種方法可用於改善局部和全身微轉移疾病的控製。

鱗狀細胞癌患者可以通過原發性CRT[15]治療。相比之下，腺癌，在美國最常見的類型，通常需要手術切除作為任何治療嚐試的一部分。為了改善預後，使用了各種方案和化療和放療的組合。最常見的方法是與5-氟尿嘧啶(5- FU)/順鉑或卡鉑/紫杉醇同步放化療。這些多模式方案旨在減少局部和遠處(轉移性失敗)-化療既增強放療的局部效果，又控製微轉移性疾病。

Tepper等人進行的組間研究為該方法提供了驗證。[11]。在這項研究中，57名患者被隨機分為術前CRT聯合順鉑和5-FU組或單獨手術組，但未能達到預期目標。采用三模態方法治療的患者在生存率上有統計學上的顯著改善。此外，該研究再次表明，pCR與新輔助CRT相比，生存率顯著提高(4.48 vs 1.79年，p=0.002)。在CROSS試驗中，368名患者被隨機分為術前CRT加卡鉑和紫杉醇組或單獨手術組。化療-放療+手術組食管鱗狀細胞癌患者的中位總生存期為81.6個月(95% CI 47.2-116.0)，手術組為21.1個月(95% CI 15.4-26.7)(風險比(HR)， 0.48;95%置信區間(CI)， 0.28 ~ 0.83;P = 0.008)。新輔助放化療加手術組腺癌患者的中位總生存期為43.2個月(24.9-61.4)，單純手術組為27.1個月(13.0-41.2)(HR 0.73 [95% CI 0.55 - 0.98];log-rank p = 0.038)。 There was a lower local recurrence rate (34% vs 14%, p<0.001) and lower risk of peritoneal carcinomatosis (14% vs 4%, p<0.001) in the group receiving CRT [16]. This shows an impact of CRT to reduce both loco-regional and systemic disease.

本研究旨在進一步完善病理分期與生存期之間的關係，並增加各病理分期與預後之間的相關性。目的是提供更精確的預後信息，在以卡鉑/紫杉醇為基礎的CRT(即CROSS方法)廣泛使用的時代，這些信息也可用於定製輔助治療。如圖3所示，術後分期越高，總生存率越低，兩者之間的關係具有統計學意義。這些數據表明，對於接受順鉑/紫杉醇新輔助CRT治療的患者，病理分期而不是臨床分期是最佳的生存預測指標。此外，這種相關性提示術前CRT可能會影響疾病的行為，從而通過病理而不是臨床分期來預測生存率。在Rice等人的研究中，我們的生存數據與僅接受手術治療的患者的生存數據進行了比較。[17]支持這一發現。當與他們的數據比較時，我們的病理分期和OS數據與單獨手術治療的患者有相似的生存結果。換句話說，生存結果數據應該基於病理分期，與初次手術的情況一樣，不同的是，術前CRT的添加可能會通過改變任何個體患者的分期來影響術前預後。

這一信息對臨床實踐有幾點啟示。首先，在治療前提供給患者的預後信息可能不能反映新輔助CRT術後的實際預後。其次，病理分期可能是決定哪些患者需要輔助治療的最佳參數。目前缺乏關於新輔助CRT患者使用輔助化療的數據。考慮到這些患者中的大多數沒有達到pCR，輔助化療可能是改善他們生存的一種選擇。第三，這些數據為尋找哪些人最有可能對術前CRT有反應的預測因素提供了進一步的動機。

這項研究有幾個局限性。因為試驗是在2009年之前進行的，AJCC癌症6期^th版本用於入組患者並對crt後病理分期進行分類。這與AJCC癌症分期7不同^th版本，目前在登台EC中使用。由於多年的研究，正電子發射斷層掃描(PET)沒有被常規列入分期的一部分。PET掃描可通過發現既往未描述的轉移性疾病，導致高達10-15%的患者發生分期遷移。最後，我們無法收集輔助治療的數據，這可能會影響患者的生存。

結論

綜上所述，本研究表明大多數患者通過誘導CRT被降期。CRT期間疾病沒有改變或進展的患者全部死亡。生存期與病理分期相關，與治療前(臨床)分期無關，術前CRT治療的患者按病理分期生存期優於單純手術治療的相同分期患者。這些發現支持術前CRT的使用，並對選擇輔助治療的患者以及尋找誘導CRT反應的決定因素有一定的意義。計劃進行若幹合作小組研究以處理這一問題。

作者的貢獻:

LK:設計，碩士寫作

EH:試驗設計，患者積累和數據分析

RH:試驗設計，患者積累和數據分析

試驗設計，患者積累和數據分析

AF:試驗設計，患者積累和數據分析

MG:數據提取和數據庫創建，數據分析和統計，結論，MS編寫，提交決定

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