條信息

Aritcle類型:病例報告

引用:Iyikesici MS, Slocum A, Turkmen E, Akdemir O, Slocum AK，等(2016)局部晚期(III期)直腸癌對代謝支持放化療伴熱療的完全緩解。國際腫瘤學雜誌2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2381-3318.120

版權:©2016 Iyikesici MS，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年9月11日

接受日期:2016年1月14日

發表日期:2016年1月18日

摘要

背景:局部進展期直腸癌定義為不能切除的直腸腫塊，除非腫瘤部位有很大可能殘留病變。雖然局部晚期直腸癌的標準治療是放化療伴手術，但本研究報告了一位局部浸潤性直腸腺癌患者在接受代謝支持化療(MSCT)、放療(RT)和熱療(HT)聯合治療後，實現了完全的病理和臨床緩解。

案例介紹:一名81歲女性在轉診醫院接受直腸乙狀結腸鏡檢查後，抱怨血便20天。直腸乙狀結腸鏡檢查顯示在肛門括約肌處有一個潰瘍性腫瘤。活檢材料病理檢查顯示為中分化浸潤性腺癌，診斷為III期(T3N2Mx)低位直腸癌。進一步隨訪發現結腸梗阻，建議患者行腹會陰切除術(APR)，拒絕手術治療後轉診。患者在放療和局部HT同時接受奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸鈣(FOLFOX6)的代謝性聯合治療，最終沒有接受手術治療。在無病PET-CT掃描27個月後，患者仍然沒有疾病複發的跡象。

結論:根據本研究的結果，局部晚期直腸腺癌的非手術治療和完全的臨床和病理緩解可能通過MSCT, RT和HT的組合。

關鍵字

病理完全緩解;局部晚期直腸癌;新陳代謝支持化療;高熱

簡介

2012年確診的新病例接近140萬，2008年記錄的死亡人數為60.7萬，統計數據顯示，在全球範圍內，結直腸癌是男性中第三大最常診斷的癌症，是女性中第二大最常診斷的癌症[1,2]。結直腸癌的治療在很大程度上取決於腫瘤腫塊的位置。盡管如此，手術切除是根治性治療[3]的基石。對於位於肛門邊緣6cm以內的下直腸腫瘤，腹會陰切除術(APR)和髂結腸造口術一直被認為是金標準[4]。如果此類腫瘤也是局部晚期(II期和III期)，手術治療前采用術前基於5-氟脲嘧啶的同期CRT治療[5,6]。局部進展期直腸腺癌的標準治療方法是新輔助放化療(CRT) +[6]手術，但其代謝支持化療(MSCT)、放療和熱療的治療方式尚未見報道。

MSCT是基於Warburg的假說(癌症是一種代謝失調疾病)和他1924年的發現(癌細胞通過糖酵解而不是氧化磷酸化產生能量)進行化療的一種方法。在實踐中，它包括從前一天開始禁食8-10小時，應用常規胰島素的藥物劑量，以及在化療藥物之前出現輕度低血糖。它被用於增強化療藥物的細胞毒性作用和降低其毒性。同樣，熱療(HT)是一種將身體組織暴露在超過42°C的溫度下的治療形式，其目的是提高放療和化療的腫瘤殺傷效果。

我們報告一例局部晚期直腸腺癌患者，在接受MSCT、RT和HT聯合檢查後，病理和臨床均得到完全緩解。

案例展示

一名81歲女性在就診醫院因血便、嚴重便秘和腹脹20天而接受直腸乙狀結腸鏡檢查。直腸乙狀結腸鏡顯示一個潰瘍和營養性腫瘤開始於肛門內括約肌水平，浸潤直腸壁7-8厘米段，阻塞直腸遠端管腔的三分之二。活檢材料的病理檢查顯示中分化浸潤性腺癌(圖1)。腹部MRI(磁共振成像)同樣顯示直腸壁7厘米段圓形彌漫性增厚，腸腔變窄。它沒有顯示明顯的延伸到直腸周圍區域。同年進行的腹部和骨盆口服和靜脈造影增強CT(計算機斷層掃描)也顯示了幾個淋巴結病，最大的1厘米，在直腸周圍區域。整個身體(¹⁸F)-氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET-CT隨後不久證實了一個腫塊的存在，其橫過直腸5.5 cm段，導致直腸壁增厚達22 mm(圖2)。盡管PET-CT顯示了與原發性直腸癌一致的強烈病病性FDG攝取，最大標準化攝取值(SUV_馬克斯)非常高(27.2)，未發現遠處轉移。診斷為III期(T3N2Mx)直腸遠端腺癌。盡管術前基於5-氟尿嘧啶的同步放化療(CRT)伴手術是局部晚期(II期和III期)直腸癌[5]的標準治療方案，但由於患者的腫瘤位置較低，在進一步隨訪時患者出現結腸梗阻，最終建議患者行腹會陰切除術(APR)，需要進行永久性髂結腸造口[9]。由於並發症的風險和對生活質量的影響，本研究報道的患者不願意接受APR。

圖1:組織病理學檢查示中分化浸潤性腺癌。

患者隨後轉到我院進行治療和進一步管理。患者入院後的血液檢查顯示，血清癌胚性抗原(CEA)水平輕度升高(7.8 ng/mL)，正常碳水化合物抗原19-9 (ca19 -9)水平升高(10 U/ mL)。

MSCT方案由奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶(5-FU)和鈣-亞葉酸(FOLFOX6)的組合組成，在應用藥物劑量的胰島素後，為患者設計。在患者書麵知情同意的情況下，每周提交該方案，持續3個月。胰島素輸送和化療輸注始終與血糖監測結合進行。伴隨的多層;患者還接受了外部束輻射治療，總劑量為50.6 Gy，分為22個組分，每周5天，持續一個月。患者在MSCT期間每周接受一次局部HT治療，每次化療之後。Oncotherm (Troisdorf, Germany) EHY-3010熱療設備使用電磁能量並產生載波頻率為13.56 MHz的調製電場，該電場由兩個有源電極產生並穿過患者身體，用於熱刺激。在整個熱療過程中，一個30x40厘米的移動電極被放置在骨盆結直腸區域，另一個固定的對電極保持在患者下方的固定位置。根據美國腹膜表麵惡性腫瘤學會確定的共識指南，每次熱療療程持續60分鍾[10]。同樣，根據共識指南，加熱到44℃是通過逐漸增加電極的功率從80 W (Watts)到130 W[8]。 Following 12 sessions of MSCT and HT, as well as 22 sessions of RT, the patient underwent a second PET-CT (Figure 3). Evaluation of the PET-CT demonstrated disease response, with the primary tumor in the rectum displaying recession. While the tumor originally spanned a 5.5 cm segment of the rectum, and had a SUV_馬克斯在27.2歲時，第二份PET-CT報告顯示一個3厘米的直腸壁段和一個SUV受累_馬克斯3.9分，被評估為與輻射誘導的炎症有關。在第二次PET-CT評估後，患者繼續接受相同的代謝支持化療方案，隨後60分鍾局部熱療療程6個月。6個月後的PET-CT評估顯示FDG攝取與惡性腫瘤一致。該患者被推薦進行低位前切除，該患者再次拒絕。27個月後，患者最終PET-CT無病，仍然無病理。常規隨訪檢查，CEA和ca19 -9篩查和每3個月一次腹部CT評估，未發現複發的證據。

討論

局部進展期直腸癌如果沒有由於腫瘤固定或與鄰近組織[9]的粘附而在原發腫瘤部位留下顯微或肉眼殘留病變的高概率，是無法切除的。因此，大多數局部晚期疾病患者的標準治療包括多種方式，包括術前CRT、手術和術後化療[11]。術前CRT的意義已被廣泛研究，多項回顧性研究報道，術前CRT對局部晚期直腸癌患者具有較高的局部控製率，5年總生存率約為60%[12-15]。標準CRT包括基於5- fu的輸注化療和同步分級RT (45 ~ 50 Gy, 5.5 ~ 6周)[16]。新輔助CRT後4 - 8周進行手術探查，[9]手術後進行額外化療。在本病例的治療中所采用的治療方式中，代謝支持化療基於Warburg假說，這一現象也被稱為“Warburg效應”。根據這一假設，癌細胞氧化磷酸化的缺乏和糖酵解的升高是癌症的主要原因，細胞水平的代謝失調是由正常向惡性[17]進行性轉變的原因。MSCT以各種類型的代謝幹預為中心，旨在糾正這種細胞水平的代謝失調。在實踐中，癌症細胞的代謝修飾是通過使用胰島素來實現的，胰島素樣生長因子I和II (igf)和胰島素樣生長因子I和II (igf)是癌症細胞自主生長和惡性腫瘤機製的中心[18]。研究表明，胰島素增強化療藥物的細胞毒性作用，首先是通過增加膜的流動性和通透性，從而增加藥物的滲透[16,19-21]。 The adsorption of drug molecules onto insulin and the formation of drug-insulin complexes, later internalized by receptormediated endocytosis, have also been discussed as causes for increased intracellular drug levels and resulting increased cytotoxicity [22-25]. The metabolic modification that insulin brings about in cancer cells is, most importantly, related to the cross reaction of insulin with IGF receptors located on cancer cell membranes. This cross-reaction extends the S-phase fraction of the cell cycle [26] and ultimately renders cancer cells more susceptible to the cytotoxic effects of anticancer drugs, especially in the case of cell-cycle phase-specific agents [27]. Therefore, adding insulin to chemotherapy regimens allows for the use of lower systemic drug doses with increased efficacy – as higher intracellular doses are achieved within cancer cells –and an increased level of safety – as the lower concentration of insulin receptors on normal cells spares them from the intensity of the cytotoxic effects of chemotherapeutic drugs [28].

圖2:全身(18F)氟脫氧葡萄糖(FDG) pet - ct顯示存在一個腫塊，跨越直腸5.5 cm段，並伴有直腸壁增厚。

圖3:隨訪PET-CT顯示原發腫瘤縮小，直腸壁增厚減少。

HT是目前所接受的第二種非標準處理形式。HT被定義為一種將身體組織暴露在高溫(高達45°C)下以破壞和殺死癌細胞或使癌細胞對輻射和某些抗癌藥物的作用更加敏感的治療形式[29,30]。HT具有明顯的抗腫瘤作用[31-34]。自20世紀70年代初以來進行的大量臨床試驗表明，HT通過幹擾輻射誘導的DNA損傷[35]的修複，並通過與細胞毒性藥物[36]的協同作用，顯著提高了CT和RT的有效性。當RT與HT聯合使用時，體內研究表明，放療的效果可提高1、2和5倍[37,38]。據報道，HT也是迄今為止最有效的放射增敏劑。化療藥物，包括鉑類似物、烷基化劑和亞硝基脲以及HT，在幾乎所有細胞係中都能將這些藥物的療效提高1、2到10倍。據報道，高達60%的患者[40]中，由“熱點現象”(電界麵引起的特定急性到亞急性副作用)引起的普遍不適、患者焦慮和疼痛是與深部腫瘤局部HT相關的常見問題。本研究中報告的患者在HT的前3個療程中有輕微不適。這種不適後來消失了。 The patient experienced no such late toxicity symptoms as chronic bowel dysfunction, ulceration of the bowel or bladder or obstruction/stricture of the ureters. Such signs of toxicity were not observed in any patients included in a phase II clinical trial carried out by Rau B et al. either [41].

雖然目前尚無RT、HT聯合MSCT非手術治療局部晚期低位直腸腺癌的報道，但各種直腸癌非隨機和隨機試驗均顯示，HT聯合標準放化療[42]可改善局部反應。一項采用腔內HT加放療治療局部晚期T4腫瘤的隨機試驗報告，聯合治療組的根治率顯著提高(55% vs.單獨放療的27.1%)，聯合治療組患者的5年生存率也顯著提高(36% vs. 7%)[43]。Mori等人使用與前麵提到的試驗相似的技術治療了11例深位直腸癌患者(Dukes’A-C)，報告11例中的6例[44]受益。一項III期試驗對146名直腸癌(Dukes’A- c)患者進行了術前RT + HT或術前單獨RT治療，對照組患者接受手術，未進行術前治療，報告完全緩解率顯著提高(22.7% vs. 5.3%)， 5年生存率為66.7% vs. 50%，對照組為40.5%[45]。然而，與上述研究的患者相比，該病例目前接受了MSCT，從未進行過切除。盡管從未做過手術，病人一直保持無病狀態。

據我們所知，這是首次討論MSCT、RT和HT治療局部浸潤性直腸腺癌的研究。考慮到本病例所獲得的益處，有必要在這些領域進行進一步研究，以使這種治療方式標準化。

結論

本研究僅對1例患者進行了27個月的隨訪，結果表明MSCT、RT和HT聯合應用可以實現非手術治療和完全的臨床和病理反應。

參考文獻

1. 王曉峰，王曉峰，王曉峰(2013)世界癌症發病率與死亡率。Iarc globocan 2012:［Ref。］
2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E，等(2011)全球癌症統計。CA Cancer J臨床雜誌61:69-90。［Ref。］
3. 王曉燕，王曉燕，王曉燕(2009)直腸癌。外科醫生7:162 - 169。［Ref。］
4. Portier G, Bonhomme N, Platonoff I, Lazorthes F (2005) Malone順行自製灌腸在直腸切除術後會陰結腸造口患者中的應用。結腸直腸48:499-503 [Ref。］
5. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C，等(2004)直腸癌術前與術後放化療的比較。英國醫學351:1731-1740。［Ref。］
6. 國家綜合癌症網絡(2013)腫瘤學臨床實踐指南。直腸癌版本1。
7. 癌症細胞的起源。科學雜誌123:309- 314。［Ref。］
8. Warburg OK, Posener E, Negelein(1924)關於癌細胞的Strffwechsel。生物化學z152: 309-344。
9. Minsky BD, Cohen AM(1989)侵襲性直腸癌的保守治療:腹會陰切除術的替代方案。腫瘤學(威利斯頓公園)3:137-142。［Ref。］
10. Turaga K, Levine E, Barone R, Sticca R, Petrelli N, et al.(2014)美國腹膜表麵惡性腫瘤學會關於美國結直腸癌患者腹腔內高溫化療(HIPEC)規範化的共識指南。外科醫生21:1501-1505。［Ref。］
11. Willet CG, Rodriguez-Bigas MA, Ryan DP(2011)局部晚期不可切除或複發性直腸癌的治療。最新式的。［Ref。］
12. Guillem JG, Chessin DB, Cohen AM, Shia J, Mazumdar M，等(2005)局部晚期直腸癌術前聯合治療和全腸係膜切除術的長期腫瘤預後。安外科241:829-836。［Ref。］
13. Valentini V, Coco C, Rizzo G, Manno A, Crucitti A，等(2009)術前放化療加手術治療T4M0型腹膜外直腸癌的臨床療效:單一機構經驗的前瞻性評估。手術145:486 - 494。［Ref。］
14. Mohiuddin M, Regine WF, John WJ, Hagihara PF, McGrath PC，等(2000)固定遠端直腸癌術前放化療:病理完全緩解的劑量時間因素。國際放射腫瘤學雜誌46:883-888。［Ref。］
15. 陳ak，王ao, Langevin J, Jenken D, Heine J，等(2000)栓係或固定直腸癌的術前化療和盆腔放療:一項II期劑量增加研究。國際放射腫瘤學雜誌48:843-856。［Ref。］
16. brendengen M, Tveit KM, Berglund A, Birkemeyer E, Frykholm G等(2008)不可切除直腸癌術前放療與放化療的隨機三期研究比較。中華臨床雜誌26:3687-3694。［Ref。］
17. Demetrius LA, Coy JF, Tuszynski JA(2010)癌症增殖和治療:Warburg效應和量子代謝。理論生物學醫學模型7:2。［Ref。］
18. Ayre SG, Garcia y Bellon DP, Garcia DP Jr(2000)胰島素、化療和惡性腫瘤的機製:癌症的設計和死亡。醫學假設55:330-334。［Ref。］
19. Schilsky RL, Bailey BD, Chabner BA(1981)培養的人乳腺癌細胞對甲氨蝶呤膜轉運的特性。生物化學藥學30:1537-1542。［Ref。］
20. Shinitzky M, Henkart P(1979)細胞膜流動性——當前的概念和趨勢。細胞因子60:121-147。［Ref。］
21. Jeffcoat R(1979)哺乳動物肝髒中不飽和脂肪酸的生物合成及其控製。生物化學15:1-36。［Ref。］
22. Poznansky MJ, Singh R, Singh B, Fantus G(1984)胰島素:酶和藥物治療的載體潛力。科學223:1304 - 1306。［Ref。］
23. Yoshimasa Y, Namba Y, Hanaoka M, Kohno M, Okamoto M, et al.(1984)一種新的檢測胰島素受體自身抗體的方法，抑製胰島素進入人類細胞的內化。糖尿病33:1051 - 1054。［Ref。］
24. Gasparro FP, Knobler RM, Yemul SS, Bisaccia E, Edelson RL(1986)受體介導的光細胞毒性:結合胰島素的光激活補骨脂素衍生物的合成。生物化學與生物物理學報141:502-509。［Ref。］
25. Ayre SG(1989)向大腦輸送藥物的新方法。醫學假設29:283-291。［Ref。］
26. Goustin AS, Leof EB, Shipley GD, Moses HL(1986)生長因子與癌症。巨蟹座Res 46: 1015-1029。［Ref。］
27. Gross GE, Boldt DH, Osborne CK(1984)胰島素對人乳腺癌細胞周期動力學的影響。巨蟹座:44:3570-3575。［Ref。］
28. Zapf J, Froesch ER(1986)胰島素樣生長因子/體素:結構、分泌、生物作用和生理作用。Horm Res 24: 121-130。［Ref。］
29. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等(2002)高溫治療的細胞和分子基礎。血液病急救43:33-56。［Ref。］
30. Wust P, Hildebrandt B, Sreenivasa G, Rau B, Gellermann J，等(2002)熱療在癌症聯合治療中的應用。《柳葉刀》雜誌3:487-497。［Ref。］
31. Petrovich Z, Langholz B, Gibbs FA, Sapozink MD, Kapp DS，等(1989)晚期腫瘤的區域熱療:353例患者的臨床研究。國際放射腫瘤學雜誌16:601-607。［Ref。］
32. Kakehi M, Ueda K, Mukojima T, Hiraoka M, Seto O，等(1990)晚期深部器官癌熱療聯合放化療的多機構臨床研究。國際熱療雜誌6:719-740。［Ref。］
33. 高橋T，堀江H, Kojima O, Itoh M(1993)直腸癌術前放療、腔內熱療和5-氟尿嘧啶栓劑聯合治療。今日外科23:1043- 1048。［Ref。］
34. Nishimura Y, Hiraoka M, Akuta K, Jo S, Nagata Y，等。(1992)熱療聯合放療治療原發性不可切除和複發性結直腸癌。國際放射腫瘤學雜誌23:759-768。［Ref。］
35. Herman TS, Teicher BA, Jochelson M, Clark J, Svensson G，等(1988)在局部晚期人類惡性腫瘤中使用局部熱療配合放射治療和選擇抗癌藥物的基本原理。國際熱療雜誌4:143-158。［Ref。］
36. Bull JM(1984)關於化療和熱療結合的抗癌效果的最新進展。巨蟹座Res 44(10備用):4853 -4856s。［Ref。］
37. Stewart FA, Denekamp J(1978)熱和X射線聯合治療小鼠纖維肉瘤的優勢。放射性雜誌51:307-316。［Ref。］
38. Marino C, Cividalli A(1992)聯合輻射和熱療:熱分數的數量及其間隔對正常和腫瘤組織的影響。國際熱療雜誌8:771-781。［Ref。］
39. Skibba JL, Jones FE, Condon RE(1982)在高溫下灌注大鼠肝髒中阿黴素的肝髒處置改變。癌症治療代表66:1357-1363。［Ref。］
40. Feldmann HJ, Molls M, Adler S, Meyer-Schwickerath M, Sack H(1991)骨盆偏心部位腫瘤的高溫:會陰脂肪的過度加熱和正常組織溫度。國際放射腫瘤學雜誌20:1017-1022。［Ref。］
41. Rau B, Wust P, Hohenberger P, Löffel J, Hünerbein M，等。(1998)術前熱療聯合放化療治療局部晚期直腸癌的II期臨床試驗。安外科醫生227:380-389。［Ref。］
42. 大野生，楊秀珍，楊誌剛，楊誌強(2002)直腸癌的熱療治療。手術131(1個補充):S121-S127。［Ref。］
43. Berdov BA, Menteshashvili GZ(1990)局部晚期直腸癌患者的熱放射治療。國際熱療雜誌6:881-890。［Ref。］
44. 楊麗娟，王曉燕，王曉燕，等(1989)直腸癌患者術前熱放化療的臨床意義。結腸直腸32:316-322。［Ref。］
45. 遊秋生，王榮忠，孫國強，嚴方鋒，高玉軍，等(1993)術前放療聯合腔內熱療治療直腸癌44例的長期結果。國際熱療雜誌9:19-24。［Ref。］

在此下載臨時pdf