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Aritcle類型:研究文章

引用:Koul R, Narasimhan G, Dubey A, Tai P(2015)膠質母細胞瘤的臨床回顧和治療結果:年齡隻是一個數字嗎?國際癌症研究分子力學1(4):doi http://dx.doi.org/10.16966/2381- 3318.118

版權:©2015 Koul R等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:9月30日

接受日期:2015年11月25日

發表日期:2015年11月30日

摘要

作品簡介:所有腦腫瘤的總發病率為10.82 (95% CI: 8.63-13.56) / 10萬人-年。膠質母細胞瘤占成人所有惡性原發性腦腫瘤的60%，在歐洲和北美每10萬人中發生2-3例。2005年，最大安全的手術切除，隨後伴隨替莫唑胺(TMZ)的放療，隨後輔助TMZ成為膠質母細胞瘤的標準護理。2009年，我們在加拿大薩斯喀徹溫省將其作為護理標準。

材料和方法:對2000年至2010年在薩斯喀徹溫省注冊的393例經病理證實的膠質母細胞瘤患者進行了隊列研究。生存分析采用Kaplan-Meier曲線和log-rank檢驗比較亞組。在雙變量水平上預測生存的因素的獨立影響是使用Cox比例風險模型確定的。

結果:女性診斷時的中位年齡為67歲，男性為63歲。中位總生存期為13.8個月(95% CI: 12.6, 15.1個月)。基於文獻回顧和單因素分析，以下變量被納入Cox多變量模型:診斷時的年齡，ECOG狀態(創建的二變量)，手術類型(完全vs次總)，以及術後是否給予化療和放療。接受化療和化療的患者中位生存期為18.1個月，而未接受化療的患者中位生存期為11.3個月。與老年人相比，50歲以下的患者表現更好。70歲的健康老年患者中位生存期為11.0個月。與文獻中的普遍觀點相反，頭痛患者的生存期並不差，癲癇患者的生存期更好。

結論:我們的係列研究表明，50歲以下患者的生存結果得到改善，這與文獻相當一致。而對於加拿大西部省份表現良好的老年患者，中位生存期為<70歲16.1個月(95% CI 13.6- 18.1個月)≥70歲11.7個月(95% CI 10.4-13.0個月)，優於目前文獻中的其他係列。在過去的十年中，GBM患者的治療方案發生了很大的變化，在GBM人群的臨床試驗中，進一步的信息仍在積累，建議將治療方案基於患者的年齡和KPS。在GBM的治療取得進一步進展之前，根據患者年齡、表現狀況和患者偏好，適當地使用目前的手術、RT和TMZ治療方案是最佳的治療方案。

簡介

膠質母細胞瘤是世界衛生組織四級腫瘤，是最具侵襲性的原發性腦腫瘤，占所有中樞神經係統惡性腫瘤[1]的17%。在60歲以上的患者中，膠質母細胞瘤的發病率大大增加，因此在這一人群中占原發性腦腫瘤的大多數。盡管最近的治療取得了進展，但膠質母細胞瘤患者的預後令人沮喪。據報道，診斷後的總生存率在5至12個月之間;長期幸存者通常年輕，具有良好的表現狀態，能夠對其疾病[2]進行多方式治療。2005年，最大安全的手術切除，隨後伴隨替莫唑胺(TMZ)的放療，隨後輔助TMZ成為膠質母細胞瘤的標準護理。2009年，我們在薩斯喀徹溫省將其作為護理標準。

材料與方法

對2000年至2010年在薩斯喀徹溫省注冊的393例經病理證實的膠質母細胞瘤患者進行了回顧性連續隊列研究。生存分析采用Kaplan-Meier曲線和log-rank檢驗比較亞組。在雙變量水平上預測生存的因素的獨立影響是使用Cox比例風險模型確定的。

由於GBM是本隊列中絕大多數患者(96%)的死亡原因，因此不能合理地期望原因特異性生存期與總生存期相比有顯著差異。隊列中僅有12例患者死亡信息缺失。因此，在分析中使用總生存期作為結局指標。

結果

基本人口統計和單因素分析如表1所示。女性診斷時的中位年齡為67歲，男性為63歲。在我們的回顧性研究中，中位總生存期為13.8個月(95% CI: 12.6, 15.1個月，圖1)。圖2顯示了有無放化療的生存期差異。基於文獻回顧和單因素分析，Cox多變量模型中納入了以下變量:診斷時的年齡、東部腫瘤合作組(ECOG)的表現狀態(創建的二變量)、手術類型(完全vs次總)以及術後是否進行化療和放療(表2)。圖3a和圖3b顯示了不同年齡段患者使用不同分割線的總生存期。頭痛患者(圖4)和癲癇患者存活較好(圖5)。

表1:總生存期預測因素(單因素分析)
縮寫:*違反比例風險假設，未用於分析;ECOG，東方腫瘤合作小組。

圖1:可評估患者總生存期的Kaplan-Meier估計(N=393)

圖2:放化療和不放化療存活率的差異。

討論

與臨床試驗不同，我們的研究由未選擇的連續患者組成。從文獻來看，手術是最初推薦的方法，無論是去體積和獲得組織診斷[3]。在我們的研究中，我們將GTR和近全切除加在一起，所以不能討論哪種方法更好。關於膠質母細胞瘤患者切除程度對總生存期的影響，文獻中存在相當大的爭議。雖然一些研究未能證明更徹底的腫瘤切除術有好處，但其他研究表明，接受更徹底的腫瘤切除術的膠質母細胞瘤患者的總生存率[4]有所增加。在可能的情況下，安全、最大限度的切除是治療膠質母細胞瘤的首選方法。初步活檢後的進一步切除取決於腫瘤[5]的位置，由神經外科醫生自行決定。最近的一些係統綜述討論了惡性膠質瘤患者全切除與部分切除的生存益處問題[6,7]。Taylor等人在對截至2004年的文獻進行了全麵係統回顧後，與安大略癌症護理神經腫瘤疾病現場組一起回顧了5項回顧性研究和5項前瞻性研究，比較了總全切除(GTR)和次全切除(STR)的生存率[8]。除了1990年發表的一項初步前瞻性分析外，他們的綜述中包括的所有研究都報告了GTR患者與STR患者相比生存期的顯著改善(p<0.05)。 However, the authors identified several confounding factors, including the trend for more aggressive surgery in younger patients with a better KPS score, and therefore recommended that the results be interpreted with caution [9].

輔助化療放療被認為是新診斷的膠質母細胞瘤患者手術後的標準護理，盡管在高齡患者中的作用還需要更多的研究。在可能的情況下，手術後應同時進行放療和替莫唑胺化療，然後按照Stupp博士的試驗[11]進行六個周期的替莫唑胺輔助治療。對於表現出治療改善的患者，可考慮使用替莫唑胺的額外周期為[12]。外部束輻射治療應按標準分割給予，最大總劑量為60格雷(Gy，輻射吸收劑量)，使用3d適形規劃技術或IMRT(強度調製放射治療)技術，如果在機構中可用。沒有強有力的證據建議在標準分餾中總劑量大於60戈瑞，替代分餾計劃也未被證明更有益[13]。然而，北歐試驗顯示，對於70歲以上的患者，34 Gy/10次低分割放療比60 Gy/30次標準放療生存率更高(HR為0.59 [95% CI 0.37-0.93]， p=0.02)。在我們的研究中，<70歲為16.1個月(95% CI為13.6-18.1個月)，≥70歲為11.7個月(95% CI為10.4-13.0個月)。我們係列的結果優於多倫多係列，其中<70歲和≥70歲的中位生存率分別約為8個月和5個月[14]。

表2:影響總生存的預後因素-多變量
最終模型
多變量分析中的每個變量都與一個參考類別進行比較。一個顯著的影響是，在一組患者中經曆該事件的危險與在參照類別中經曆該事件的危險不同。例如，危險比為1.03意味著50歲以上患者的危險比50歲或更年輕的患者高3%。

老年患者的管理仍有爭議。回顧性研究表明低分割放療聯合替莫唑胺耐受性良好，治療效果優於單藥治療，但尚無前瞻性結果[15]。來自康涅狄格州的一項回顧性係列研究顯示，在替莫唑胺治療老年膠質母細胞瘤患者[16]時，低分割和標準分割的總生存期相似。正在進行的歐洲癌症研究與治療組織/加拿大國家癌症研究所的試驗將有助於闡明TMZ與低分級RT分級[17]同時使用的作用。

然而，對於KPS較差的老年患者，合理的選擇包括最佳支持治療、單純TMZ、單純低分割RT，或對有症狀且需要緊急開始放療的患者進行全腦RT。考慮到該患者群體的短期生存和生活質量之間的平衡，必須根據患者年齡、MGMT甲基化狀態、性能評分和患者偏好[18]對老年GBM患者進行最佳管理。

另一個重要的預後因素是腫瘤的分級和增殖指數。分級越高，惡性程度越高，預後越差。腫瘤的分級主要基於其增殖指數，這是膠質母細胞瘤的一個重要預後因素。Ki-67蛋白在除G0外的細胞周期的所有階段都有表達，並作為增殖的良好標記物。用Ki-67免疫組化評價GB細胞增殖指數的研究表明，高增殖率與較短的無病生存和總生存[20]之間存在顯著相關性。GB的細胞遺傳學和分子遺傳學研究表明，這些腫瘤中最常見的改變是染色體臂10q雜合度缺失(60%-90%)、p53突變(25%-40%)、PTEN突變(30%)、MDM2過表達(10%-15%)和表皮生長因子受體(EGFR)基因擴增[21]。在一項研究中發現，年齡小於40歲與良好的預後密切相關。EGFR擴增、9p21缺失和9號染色體的增加對所有患者的預後都有重要意義，而7號染色體的增加和10q23/PTEN缺失僅對40歲及以上的患者有臨床意義。有趣的是，MGMT基因的蛋白產物06烷基鳥嘌呤- dna烷基轉移酶被證明參與了腫瘤對烷基化劑[23]的耐藥。通過啟動子甲基化使MGMT基因沉默，損害DNA修複，並與接受烷基化劑[24]的膠質母細胞瘤患者更長的生存期有關。 High levels of MGMT activity in cancer cells create a resistant phenotype by blunting the therapeutic effect of alkylating agents and may be an important determinant of treatment failure [25]. Silencing of the MGMT gene by promoter methylation is associated with loss of MGMT expression 11-13 and results in lower DNA-repair activity thus decrease in tumor formation. So, gene silencing by DNA methylation will be the very important mechanism by which tumor-suppressor genes will be inactivated thus decreasing chances of treatment failure and lower outcomes [26].

圖3:圖3a和圖b顯示了使用不同截點的不同年齡組的總體生存率。
(a):指定的年齡組如下:<=60,61-70,71-80,80+ (b):指定的年齡組如下:<=69,70-75,75-80,80+

圖4:頭痛為主要症狀

圖5:發作為主要症狀

我們研究的局限性包括回顧性數據和大多數患者缺乏現代分子生物標誌物:o6 -甲基鳥嘌呤甲基轉移酶(MGMT)和異檸檬酸脫氫酶1 (IDH1)在早期沒有狀態[25]。MGMT啟動子甲基化狀態的測定可能有助於預後的判斷。

結論

總之，切除範圍、患者年齡、表現狀況、腫瘤位置和體積是判斷膠質母細胞瘤患者總生存期的重要預後指標。與文獻中的其他數據相比，本係列老年患者的表現也很好。這可能是由於他們大多數是農民，生活積極，表現良好。

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