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Aritcle類型:迷你回顧

引用:Jargin SV(2015)切爾諾貝利相關甲狀腺癌的RET/PTC3重排與遲發現。國際腫瘤學雜誌1(4):doi http://dx.doi.org/10.16966/2381-3318.117

版權:©2015 Jargin SV。這是一篇基於創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年9月25日

接受日期:2015年11月02

發表日期:2015年11月06

摘要

在切爾諾貝利事故發生之前，在後來發生汙染的地區，兒童和青少年很少被診斷出甲狀腺癌，因此有大量被忽視的病例。通過篩選晚期腫瘤(被解釋為侵襲性放射源性癌症)的檢測，與RET/PTC3重排的峰值相一致。這裏討論的假設是，在切爾諾貝利事故發生後，早期暴露於放射性沉降物的人發生了連續的甲狀腺癌波，每一波具有不同的分子和形態特征，不是由輻射決定的，而是由篩查和診斷方法的變化決定的，它們隨著時間的推移而改善，並通過篩查晚期癌症而衰竭。兒童甲狀腺乳頭狀癌隊列在切爾諾貝利事故後的第一個十年中被診斷，其中RET/PTC3是最常見的重排類型，在世界上較發達的地區是例外:在大多數係列中，RET/PTC1是RET/PTC重排最常見的類型。考慮到散發性腫瘤的數據主要來自比較發達的國家，這一定是由於腫瘤發現的平均較早造成的。總之，RET/PTC染色體重排在甲狀腺乳頭狀癌RET/PTC3中可能與疾病進展有關。

關鍵字

甲狀腺癌;RET / PTC重組;電離輻射;切爾諾貝利核事故

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)約占甲狀腺惡性腫瘤的80%，與RET重排[1]有關。RET/PTC重排的總體患病率在PTC[2]的20 - 70%之間，估計約為28%[3]。原癌基因RET編碼酪氨酸激酶受體。由原癌基因激活產生的癌基因以RET基因和甲狀腺癌類型PTC[4]命名為RET/PTC。已知有多種RET重排，但RET/PTC1和RET/PTC3是最常見的，分別涉及到H4和ELE1基因的重排[3,5,6]。RET/PTC1在經典的PTC、彌漫性硬化型和乳頭狀微癌中更為常見;RET/PTC3與PTC的固體型變異有關。與濾泡型PTC相比，常規型PTC的RET重排更為頻繁。據估計，9%的低分化甲狀腺癌存在RET重排[3]，這表明這些腫瘤的一個亞組由帶有RET重排[1]的PTC演變而來。在濾泡性或未分化(間變性)甲狀腺癌中，RET位點幾乎從未重排[1,7]。

RET重排，特別是RET/PTC3，在早期暴露於切爾諾貝利放射性塵降物的患者的PTC中比例很高[8,9]，被認為是放射性甲狀腺癌(TC)的標記物[10,11]。據報道，RET/PTC3與低分化的實體模式之間存在關聯，這種模式在切爾諾貝利後第一個十年的ptc中普遍存在[5,9]。這段時間(1986-1996)大致符合切爾諾貝利核泄漏事故後“第一波”一詞的含義，之後發現的腫瘤被視為連續的波[5,8,9]。

在切爾諾貝利後早期ttc中有許多晚期和轉移性腫瘤。在1986-1991年的一項研究中，[12]事故發生後，白俄羅斯86例經組織學證實的兒童TC中61.5%為中度或低分化;60.5%的病例發現甲狀腺外腫瘤擴散，74%的病例發現區域淋巴結轉移。在另一項來自白俄羅斯的研究中(1991-92年，84例兒童TC病例)，腫瘤“通常具有侵襲性，經常表現為腺內腫瘤播落(92%)，甲狀腺包膜和鄰近軟組織侵犯(89%)，頸部淋巴結轉移(88%)”。99%的病例診斷為PTC，伴有異常高頻率的堅實生長模式[13]。在1986-1996年烏克蘭的一項研究中，在244例切爾諾貝利後兒童ttc中，約50%被診斷為最晚期T4期;在青少年中，這個比例甚至更高:66-71%[14]。顯然，腫瘤生長到T4期需要時間。在事故發生後不久，高比率的晚期病例顯然是由篩查效應引起的，即檢測出被忽視的舊癌症，以及一些從非汙染地區帶來的患者被登記為切爾諾貝利受害者。登記為切爾諾貝利受害者以獲得福利和保健服務的壓力相當大，這是在劑量不確定的情況下發生的。 The allocation of resources was known to happen not only on the basis of medical need, but rather on the individual’s ability to register as a victim [15]. In cases of advanced tumors it could be seen as a possibility of access to modern therapy. More details are in [16,17].

在專門講述切爾諾貝利事故的卷[18]中，有以下陳述:“切爾諾貝利事故後發生的甲狀腺癌的臨床和分子特征是獨特的”，並進一步:“浸潤性癌的流行(87.5%)表明腫瘤發展非常嚴重[19]。臨床上表現為潛伏期短，無全身體征或症狀，淋巴浸潤性高"。切爾諾貝利後早期tc中被忽視的老病例可以解釋這些觀察[20];盡管“非常嚴重的腫瘤發展”似乎是一種誇張，例如，在348例常規診斷的ptc中，296例(85%)被報告為非包膜，即浸潤性[21]。不可否認的是，其他研究人員報告了更高比例的TC[22]囊化。

RET/PTC3重排與更具有侵襲性的表型、更大的腫瘤大小和[2]診斷時更晚期的分期相關。據報道，RET/ ptc陽性TCs與III/IV期疾病、複發和遠處轉移[23]相關。與RET/PTC1[24]相比，兒童患者的局部疾病複發和遠處轉移的發展也優先與RET/PTC3相關。在早期的研究中，未發現RET/PTC與大腫瘤大小、甲狀腺外擴散或轉移的相關性。然而，來自同一家機構的報道顯示，RET/PTC1高表達的PTC與較大腫瘤[25]有關聯趨勢。作者假設，RET/PTC1可能使腫瘤細胞更易獲得第二次RET重排[25]，下一個頻繁的是RET/ PTC3[26]，這將標誌著進一步的疾病進展。

切爾諾貝利事故後最早期的tc主要是伴有RET/PTC3重排的實性ptc: 63%的表現出RET/PTC3重排的腫瘤是在事故後的前10年發現的，相比之下，RET/PTC1腫瘤在10年後出現的比例為81%。ptc中RET重排的比例隨時間的推移而下降，而在RET陽性腫瘤中，RET/PTC1的比例增加，而RET/PTC3的比例減少，RET/PTC3重排是在“第一波”即事故發生後約10年最常見的重排[6,8,9]。切爾諾貝利相關TC的RET重排(主要是RET/PTC3)與“病理階段的侵襲性增加”相關，特別是最晚期(T4)階段[9,27]，後者與組織學級別和疾病持續時間的侵襲性增加自然相關。切爾諾貝利事故後的第一波TC與後來檢測到的腫瘤相比，“結構分化明顯較低”。晚期tc(被解釋為侵襲性放射性致癌)的檢測與RET/PTC3重排的峰值相一致。接受所有或大多數在事故後不久診斷出的“更具侵襲性”的TCs[8]不是放射性的，而是被忽視的老病例的假設[16,17]，應該得出這樣的結論:RET/PTC3重排與腫瘤發展的晚期有關。

如前所述[16,28]，在後來發生汙染的地區，兒童TC在事故發生前很少被診斷出來。因此，在人群中有大量被忽視的癌症。篩查在事故發生後3-4年左右開始，與登記的TC發病率急劇增加相一致;後來，未確診的TC逐漸枯竭。此外，如上文所述，一些晚期病例來自未受汙染地區，登記為切爾諾貝利受害者。可以合理地假設，配準的準確性和診斷質量隨著時間的推移而提高。這表明，在事故發生後較早診斷出的tc平均比較晚診斷出的“年齡”更大，同時也比較發達國家常規診斷出的tc更先進。

切爾諾貝利事故後兒童的PTC隊列，其中RET/PTC3是最普遍的重排類型，被認為是罕見的全球[29]。與切爾諾貝利的數據相反，在大多數處理零星PTC的研究中，RET/PTC1是最常見的重排型[6]。應該指出的是，切爾諾貝利的隊列是例外的，不是在世界範圍內，而是在世界上更發達的地區，那裏的惡性腫瘤診斷更有效和相對早期[16]。來自欠發達國家的數據很少，但他們同意這裏辯護的假設:與切爾諾貝利相似，RET/PTC3是來自印度的隊列中最普遍的RET重排形式[30]。相反，在法國，放射治療後最常觀察到的RET/PTC重排為RET/PTC1[31]，這顯然是由於法國較早發現腫瘤引起的。“來自日本兒童的腫瘤與來自切爾諾貝利附近國家的腫瘤非常不同，無論暴露或未暴露，顯示出明顯更多的整體分化，更多的乳頭分化，較少的甲狀腺外侵犯”[32]。在過去的幾十年裏，意大利[33]和美國的RET/PTC重排的減少(伴隨著更小尺寸甲狀腺內tc的檢測增加)[34]可以解釋為診斷質量的提高和相應的更早發現惡性腫瘤。值得注意的是，在[35]研究中，沒有一個後切爾諾貝利ptc顯示100%的重排列細胞，而在某些情況下觀察到聚集的重排列細胞。作者推測，RET重排是晚期亞克隆事件[35]，即與疾病進展的晚期有關。

我們知道，篩查可以使登記的TC發病率提高許多倍。不可否認的是，這種篩查不僅能檢測到被忽視的老的癌症，還能檢測到較小的腫瘤，潛伏的和休眠的TC，微癌和惡性潛力不確定的腫瘤，被歸類為癌症。此外，在20世紀90年代，組織病理學診斷還遠遠不夠完善;並且存在一定比例的假陽性[17,37]。然而，早期病變的百分比肯定是隨著診斷的改進和通過篩查被忽視的老癌症池而枯竭而增加的。

眾所周知，突變傾向於隨著腫瘤的發展而積累，而且它們可以由輻射誘導。體外輻射誘導RET染色體重排[24,38-40];然而，使用的劑量高於切爾諾貝利事故後的劑量。有關暴露於0.1 Gy[41]後RET/PTC1體外升高的報道是異常的[39]，與其他報道相矛盾[38,39]。[41]的最後一位作者Yuri Nikiforov教授的一些陳述直接或間接地將"美國和許多其他國家"的TC發病率增加歸因於核爆炸或事故造成的放射性碘，以及醫療照射;並假設切爾諾貝利放射性沉降物“導致4000多人患甲狀腺癌”[43]，似乎表明了[28,44,45]中討論的一種意識形態偏見:誇大輻射背景升高的醫療後果。有一種觀點認為，切爾諾貝利事故被用來在世界範圍內扼殺核能。進一步的討論見附錄。應該指出的是，正如[16]所討論的，兒科TC的發病率在較發達國家要高得多，而發病率增加的總體趨勢可能至少部分是由於診斷質量和醫療檢查人口覆蓋率的提高。

RET/PTC與個體輻射劑量之間存在相關性[46];然而，這種相關性不一定證明因果關係，但可能是由診斷質量和自我報告的劑量依賴性差異或其他因素引起的，[28]中討論過。在一項針對俄羅斯切爾諾貝利放射性塵降物暴露兒童和成人的甲狀腺腫瘤結節的研究中，未發現RET/PTC重排與劑量估計之間的關聯;作者合理地得出結論，輻射以外的因素可能影響RET/PTC重排[47]的發展和檢測。最後，濾泡性和間變性TC中RET/PTC重排的缺失或頻率極低[1,3,4,7]可能與TC類型之間的生物學差異有關，即不同的致癌途徑。

動物模型對人類RET重排結論的適用性受到質疑，因為物種[48]之間核結構的差異。齧齒動物中與TC誘導相關的輻射劑量遠遠高於切爾諾貝利放射性塵埃造成的輻射劑量。在受汙染地區的600萬居民中，甲狀腺平均劑量約為100毫戈瑞，而隻有約0.7%的居民的劑量超過1毫戈瑞。切爾諾貝利放射性塵埃造成的全身輻射劑量要低得多。作為對比，在最近的一項大鼠[50]研究中使用了8 Gy的急性全身照射。早期的一項大鼠研究[51]表明，11戈瑞急性x射線照射的致癌效應與大約100戈瑞碘-131的甲狀腺劑量相當，後者的致癌性比急性劑量x射線低10倍。在成年小鼠中，碘-131產生TC的效果是x射線的四分之一到十分之一(劑量為64-160 Gy的碘-131 vs 15 Gy的x射線)。在較低劑量(22-110 vs 10戈瑞)下，發現碘-131的有效性是x射線[52]的一半至十分之一。在研究[53]中，六周大鼠的碘-131劑量為0.8-8.5戈瑞，仍大大高於切爾諾貝利的劑量。《輻射科委會1993年報告》根據實驗研究得出結論，不能排除碘-131和x射線之間的致癌性差別(約為3倍)。 Prior to the Chernobyl accident, carcinogenicity of iodine-131, used in humans for diagnostic and therapeutic purposes, was generally regarded to be low or nil; references are in [54,55]. The number of TCs diagnosed among persons exposed in childhood after the Chernobyl accident was considerably higher than that expected on the basis of preceding knowledge; such a high incidence and short induction period had not been experienced in other exposed populations [56]. Considering the wide variation of individual thyroid doses, development of radiogenic TC after the Chernobyl accident cannot be excluded, but, in the author’s opinion, their supposed numbers have been largely overestimated [16,17]. Reliable data on dose-effect relationships can be obtained in large-scale animal experiments.

總之，切爾諾貝利事故後PTC中的RET/PTC重排，特別是RET/PTC3，可能與疾病持續時間和相應的腫瘤進展晚期有關;因此，在事故發生後，“那些在兒童時期就暴露在高水平放射性沉降物中的人的連續一波腫瘤，每一波都有不同的分子、形態和臨床表現”，這在很大程度上取決於篩查和診斷方法的演變，它們隨著時間的推移而改善，以及通過篩查那些被忽視的古老癌症而耗盡精力。進一步的研究應該測試不同類型RET重排表達水平與腫瘤大小、病程、PTC組織學分級、腋窩淋巴結轉移和患者生存期之間的相關性。與世界上較發達地區相比，欠發達國家常規診斷TC的RET/PTC1和RET/PTC3患病率數據可能為支持本文所辯護的假設提供進一步的證據。

附錄

[57]號文件在[58]的“核機構的肮髒伎倆即將用盡”的小標題下進行了討論，但沒有說明具體的伎倆。然而，錯誤引用和篡改統計數據等伎倆，顯然是為了誇大切爾諾貝利的後果，之前已經討論過[57,59,60]。下麵是更多的例子。

關於卷[12]，對於之前發表的引用錯誤等例子[56,58]，沒有什麼可以補充的，在[57]中沒有評論。應該補充的是，卷[18]的第一作者也更早地使用了錯誤引用。圖1是本書[61]中的一張照片。底表翻譯如下:“等效劑量率50毫西沃特/年。照射的後果:在5年內照射後，‘普通人’的壽命縮短15個月(grhn等人[62]，Moskalev, Streltsova, 1978[63])”。文章[62]引用二手，從俄羅斯出版物[63]。圖2摘自[63]。翻譯的段落:“根據d . Grahn計算G.A.薩赫,R.A. Lea等。[62]2的輻射劑量,5 Sv(即0 05 Sv每年50年的工作期間,今天是職業工人的上限)收到的慢性照射在很長一段時間,會導致減少的生活持續了15天,平均鼠標歲100天,大約15個月平均人類20歲”[63]。這一段在[61]中被錯誤引用，關鍵數字50改為5，造成了對低劑量低速率輻射暴露並發症的錯誤印象。圖3是來自同一本書的另一個例子[61]。 The table contains information about medical consequences of Chernobyl accident. Translation of the second line of the table (emphasis added): “Leukemia in infants 1987-1988. Increase in the number of cases in the被汙染的地區:威爾士和蘇格蘭3.3次;希臘(0.2毫西沃特)2.6次;美國(10 mkSv)降低30% (Gibson等人，1988年等)[64]”。圖4表示[64]表的副本。1987年至1988年，威爾士和蘇格蘭兒童白血病發病率增加了3.3倍，這一說法隻能與表中的第一行有關，其中包含以下數字:1971年至1980年(15例);1981-86年9例，1987年6例[64]。在[64]中，沒有討論與切爾諾貝利事故有關的數據，一年對於人類輻射誘發惡性腫瘤的起始期顯然太短了。這些例子表明，不準確的引用會如何造成對切爾諾貝利後果的誇大印象。

圖1:參考文獻[61]中的表格，在文中作了注釋。

這位作者最著名的出版物可能是所謂的“亞布洛科夫報告”[65]，內容是在俄羅斯領土附近海域處置放射性廢物。這篇文章沒有參考資料，也沒有明確的結論，最重要的數字是325 kCi，這是傾倒在俄羅斯領土附近海域的廢物的估計活動總量(沒有討論核試驗造成的汙染)。這個值的假設最大值被討論為高達2500 kCi。開放獲取摘要[65]中隻給出了後一種數字，文中沒有予以證實，這顯然具有誤導性。[18]卷其他合著者參與的可疑研究[66-68]在其他地方發表了評論[57,69]。

眾所周知，切爾諾貝利事故的原因之一是不尊重書麵指示[70]。向建設管理部門報告的科拉核電站反應堆基礎施工技術可能發生偏差的問題，以前曾討論過。作者所擁有的唯一一張基坑照片連同手稿於2004年提交給Meditsina出版社(主編Andrei Stochik教授)出版;盡管多次提出要求，手稿仍未發表，照片也未歸還作者(圖5和圖6)。事故發生後，出現了許多缺乏證據的出版物，其中暴露人群的自發性疾病被先驗地認為是由輻射引起的(有些引自[18]，[55]討論)。一些後來更巧妙地製定的報告的不可靠性可以通過類比來假設，因為動機沒有改變。對於一個內部觀察者來說，很明顯，在大量誇大切爾諾貝利後果的論文背後是一個指令，這在蘇聯科學界並不罕見。切爾諾貝利事故被用來扼殺世界範圍內原子能的發展。

圖2:[63]，第32頁。

圖5:作者要求歸還提交出版的照片和手稿的信。在底部手寫:“04年11月3日的信未收到”。

圖3:摘自[61]的表格。

圖4:摘自[64]。

圖6:2004年11月4日的郵政收據(該信件的日期為2004年11月3日)確認14張照片已連同其他材料一起寄往Meditisina出版社;這些照片還沒有歸還給作者。

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