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Aritcle類型:評論文章

引用:波庫裏·維凱，Opyrchal M, Boland PM(2015)極光激酶A與胃腸道惡性腫瘤。國際癌症Res Mol Mech雜誌1(3):doi http://dx.doi。org/10.16966/2381 - 3318.114

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出版的曆史:

收到日期:2015年7月23日

接受日期:2015年9月23日

發表日期:2015年9月29日

摘要

極光激酶A (AURKA)已成為胃腸道惡性腫瘤的潛在治療靶點。它不僅調節有絲分裂過程，而且具有重要的非有絲分裂功能。AURKA參與上皮向間充質轉化和幹細胞樣細胞的上調。AURKA基因已定位於染色體20q13。在包括各種胃腸道惡性腫瘤在內的人類腫瘤中，AURKA的表達水平的變化經常被檢測到。極光激酶信號的畸變會導致細胞生長的失調，改變越來越多的伴侶蛋白和通路的活性。在臨床前工作中，AURKA已被證明在胃腸道惡性腫瘤的致癌、腫瘤增殖和化療耐藥中發揮作用。盡管有臨床前的希望，最初的臨床研究隻取得了有限的成功。基於對AURKA作用的不斷理解，新的藥物和組合為新的治療抗癌策略提供了潛力。本文簡要回顧了AURKA及其在腫瘤中的作用，以及各種化合物在胃腸道惡性腫瘤患者中的臨床活性。

關鍵字

極光激酶;胃腸道癌症;靶向治療

簡介

極光激酶(AURK/Ipl1p家族)是一個高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族(a, B和C)，在有絲分裂和/或[1]減數分裂中發揮重要作用。極光A和B (AURKA和B)最初被描述為細胞周期研究中有絲分裂的調節因子，如非洲爪蛙(Xenopuslaevis) [2-4]，黑腹果蠅(果蠅)[5,6]和秀麗隱杆線蟲(線蟲)[7,8]。隨後對哺乳動物的研究發現了第三個極光激酶C (AURKC)，除了另外兩個[9]。這些激酶具有不同的亞細胞定位和功能。AURKA (STK15/BTAK)定位於中心體和有絲分裂的紡錘體極/微管，從而調節有絲分裂進入、中心體成熟和雙極紡錘體組裝(圖1)[10,11]。在有絲分裂的早期階段，AURKB位於著絲粒的著絲粒上，作為染色體的乘客蛋白，參與染色體的凝結、定位和胞質分裂[11,12]。AURKC在定位和功能上與AURKB相似;然而，它主要表達於性腺，調節精子發生和卵母細胞發育(減數分裂)[11,13,14]。由於這些分子在有絲分裂和染色體運輸的調節中的重要性，極光激酶家族成員的異常表達導致基因組不穩定。

AURKA是極光激酶家族成員中研究最廣泛的。它由位於染色體20q13上的Aurora a基因編碼，最初被稱為乳腺腫瘤激活激酶(Breast Tumor Activated Kinase, BTAK)，因為它被發現在轉化的人類乳腺癌細胞係[15]中過表達。研究發現，AURKA在結直腸惡性腫瘤以及許多其他惡性腫瘤中表達上調，包括卵巢癌、前列腺癌、神經母細胞瘤和宮頸癌細胞係[1,16]。研究發現TPX2和IQGAP1蛋白可增加AURKA的穩定性，其過表達可促進腫瘤的發生[17-19]。相反，CHFR的表達減少導致AURKA的降解，也與腫瘤發生[20]有關。AURKA過表達導致中心體複製、分布、染色體分離和胞質分裂紊亂，導致非整倍體[1,21]。上調的AURKA也被證明可以磷酸化p53的絲氨酸315位點，通過Mdm2依賴的泛素化[22]導致其降解。由此可見，AURKA與p53的失調有直接的聯係。總之，AURKA誘導的改變能夠下調細胞周期檢查點通路並促進致癌轉化。

AURKA也被認為與胃腸道惡性腫瘤的多種其他重要途徑相互作用。AURKA與STAT3活性的控製有關，過表達AURKA可增強STAT3磷酸化和核易位[23]。相反，通過siRNA和特異性抑製劑抑製AURKA會導致STAT3的磷酸化和轉錄降低，這是通過JAK2介導的。可能是STAT抑製的結果，抗凋亡靶點BCL-2和MCL1在多種腫瘤類型中也通過AURKA抑製下調，包括胃腸道癌[23,24]。研究還描述了AURKA表達增加可以促進癌症進展的其他幾種機製，NFκB轉錄因子[25]活性增加，p53依賴性Akt通路[26]活性增加，致癌Ras信號[27]活性增加，c-Myc[28]和N-Myc[29]表達增加(表1)。

表1:與AURKA相互作用的關鍵分子綜述

圖1:AurkA和有絲分裂紡錘體

AURKA與誘導癌細胞對標準治療的耐藥性有關[26,30,31]。在各種模型中，極光激酶抑製劑已被證明在聯合化療時活性增加[32-34]，這強調了極光激酶抑製在克服癌細胞化療耐藥方麵的潛力。其中一種被提出的機製是AURKA通過誘導上皮向間質轉化(EMT)和增加具有幹細胞樣特征的癌細胞數量導致癌症進展和轉移[35,36]。EMT和幹細胞樣特性的獲得與對標準治療方案[37]的耐藥性有關。在結直腸癌模型中，AURKA的敲除導致結直腸癌幹細胞的生長抑製，其致瘤潛力降低，這體現在免疫缺陷小鼠移植物和形成存活腫瘤的能力降低。AURKA基因的下調也導致了癌細胞[38]轉移潛能的降低。這些研究強調了AURKA在惡性轉化、腫瘤進展和對當前治療的耐藥性中的致癌作用。

預後的意義

研究了AURKA表達在胃腸道癌症中的預後意義。在結直腸癌(CRC)中，評估AURKA表達的預後意義的研究顯示出相互矛盾的結果，盡管大多數表明AURKA表達增加與較差的臨床結果相關。幾項研究表明，20q13中獲益的積累、AURKA在其他假定的癌基因中的位置與結直腸癌中腺瘤到癌的進展密切相關[39-42]。這些數據強調了AURKA作為致癌驅動力之一的潛在機製作用。20q13.2的獲益(通過熒光原位雜交)在53%的散發性CRC患者中被發現，與腫瘤進展加快和患者生存差相關，與腫瘤大小和淋巴結累及[43]無關。在這個數據集中，20q13增益與腫瘤級別呈負相關，並與左半結腸癌相關。

多個回顧性研究觀察了AURKA蛋白表達或基因拷貝數。在一項研究中，包括200名不同階段的CRC患者，免疫組化(IHC)發現，在48.5%的樣本中AURKA蛋白表達，更多見於良分化或中分化結直腸癌以及左側腫瘤[44]。AURKA表達有惡化預後的趨勢，但未達到統計學意義。第二組檢查了517例I-IV期CRC病例，其中19%的患者通過免疫組化檢測發現AURKA過表達。觀察到AURKA過表達與染色體不穩定性之間存在顯著的相關性，但與起始位點無關。然而，在該分析中，AURKA過表達與生存[45]無顯著相關性。另一方麵，在一項對386例II-III期結腸癌患者(略均勻的人群)的分析中，IHC中AURKA表達水平較高與[46]疾病複發風險較高相關。在轉移性患者中，對61例患者進行了AURKA基因拷貝數檢測，其中68%的患者通過實時PCR[47]檢測到基因拷貝數增加。與之前的數據集相反，AURKA的增加與該人群整體和無進展生存期的改善有關。隻有有限的亞組患者能夠進行基於免疫組化的分析。 Finally, in yet another analysis of metastatic patients, 343 colorectal liver metastasis resection specimens were analyzed for AURKA expression by IHC [48]. Expression within the hepatic lesions correlated with that seen in the primary tumors. Importantly, when comparing the 30% of patients with strong expression to those with lesser expression of AURKA, significantly worse survival was observed. This difference was maintained upon multivariate Cox regression analysis, which included established clinic opathologic predictors of outcome. In summary, while there have been differences in methodology, most studies correlate AURKA expression to worse prognosis, particularly when looking at larger data sets and those with a more homogenous patient population.

在非結直腸癌中，許多研究強調了AURKA蛋白過表達或基因擴增對預後的不良影響。超過50%的上消化道腫瘤經IHC[49]檢測顯示AURKA過表達。多因素回歸分析顯示，原發性十二指腸腺癌中AURKA表達升高預示著較差的總生存期。在胃癌中，通過IHC表達的AURKA似乎與淋巴結受累、淋巴血管浸潤和[51]晚期相關。在多因素分析中，AURKA過表達仍然是一個不利的生存預測因子。另一項研究顯示，在食管鱗癌[52]中，通過RT-PCR，極光激酶A mRNA表達上調30%，>蛋白表達上調50%。兩種方法的表達上調均與遠處淋巴結轉移和較差的預後相關。在多因素分析中，蛋白表達仍然是生存的獨立陰性預後變量。在一項對接受新輔助化療放療和手術切除的可切除胃食管癌患者的研究中，我們對AURKA編碼區(STK15)的單核苷酸多態性(SNPs)進行了[53]分析。T91A的Phe31/IIe變異與惡化的複發幾率和較低的生存率相關。 An additional SNP was evaluated, with the presence of at least one variant allele at each locus markedly increasing risk of recurrence (adjusted OR=6.21). Limited further validation of these data sets has been published. In completely resected primary gastrointestinal stromal tumors (GISTs) and metastatic GISTs, AURKA overexpression was identified as an unfavorable prognostic marker with worse recurrence-free survival and overall survival [54,55]. In summary, AURKA expression, by various methods, appears to be adversely linked to patient outcomes in GI cancers.

極光激酶抑製劑在胃腸道惡性腫瘤中的臨床前研究

極光激酶抑製化合物可分為AURKA選擇性或泛極光激酶抑製劑。極光激酶的抑製在各種來源的胃腸道腫瘤中顯示出很有希望的臨床前活性。R1498是一種多激酶抑製劑，其靶點包括極光激酶，在胃癌和肝癌異種移植模型[56]中顯示出顯著的抗腫瘤活性。另一組在轉移性胃胰神經內分泌腫瘤[57]的原位異種移植模型中顯示泛極光激酶抑製劑Danusertib (PHA-739358)的抗腫瘤活性。

在體外而且在活的有機體內研究使用選擇性口服第一代AURKA抑製劑MLN8054，導致多種人腫瘤細胞係的增殖阻滯，包括人結直腸癌異種移植瘤;機製上，這似乎是通過有絲分裂積累和凋亡發生的，導致表型與Aurora A抑製[58]一致。Alisertib (MLN8237)聯合多西他賽對上消化道腺癌細胞株和移植瘤模型具有顯著的抗腫瘤活性。抗腫瘤活性與p53狀態無關，可誘導異常有絲分裂、多倍體和凋亡[59]。在食道腺癌細胞係中，阿利塞替與順鉑以及在胃和食道模型中，多西他賽聯合也顯示出有前景的抗腫瘤活性[59,60]。最後，一種新的aurora-A抑製劑BPR1K0609S1被證明能使人結腸癌細胞係和異種移植模型對5-氟尿嘧啶敏感[61]。

化學致敏的確切機製尚不清楚。AURKA作為有絲分裂檢查點的作用是一種可能的解釋。另一種假設側重於AURKA的非有絲分裂功能及其誘導EMT和增加具有幹細胞樣特征的細胞百分比的能力;兩者都與胃腸道惡性腫瘤對化療藥物的耐藥有關。研究證明了AURKA信號阻斷對EMT的抑製和逆轉作用。在胰腺癌和胃癌細胞係中，抑製AURKA的化合物可誘導細胞周期阻滯，並抑製和逆轉EMT過程[62,63]。通過一係列檢測CD133+結直腸癌幹細胞樣細胞群體的實驗，AURKA抑製Twist和Snail(兩個與EMT密切相關的基因)的表達，顯著降低癌細胞的遷移能力。對AURKA的抑製進一步增加了這種相對耐藥細胞群對多種藥物的化學敏感性，包括5- fu和奧沙利鉑[38]。

聯合靶向AURKA和EGFR-RAS-MAPK途徑已經看到了一些臨床前的好處。一種合成的致死性篩選將AURKA識別為一個可能與抗egfr抑製協同作用的靶點。最初的實驗支持這一調查途徑[64]。在黑色素瘤細胞係中，AURKA抑製劑與MEK和/或BRAF抑製劑聯合使用時表現出顯著的活性[65]。最近，在結直腸癌細胞係和異種移植中，研究了MEK與TAK-733和AURKA與阿利斯特替布的聯合抑製作用;KRAS/PIK3CA雙突變細胞株與單獨兩種治療相比，聯合治療可協同抑製增殖[66]。在EGFR-MAPK途徑之外，阿利瑟替已與KIT和ABL抑製劑(如伊馬替尼)結合，在GIST細胞係[55]中顯示協同作用。

極光激酶抑製劑在胃腸道惡性腫瘤中的臨床研究

多種極光激酶抑製劑已被開發(表2)，其中許多正處於臨床開發的初始階段:I期研究中的單藥試驗。MLN8054在多個I期試驗中進行了研究，在多種腫瘤類型中產生了持久抗腫瘤活性的初始信號。在一項針對61例MLN8054患者的I期研究中，22例患者患有難治性結直腸癌，9例患者(15%)在至少4個周期的治療中病情穩定[67]。未見完全或部分應答。本研究中的一名結直腸癌患者接受了7天的最小劑量每日口服5mg(並休息14天，構成21天的周期)，並經曆了持續8個周期的穩定病情。劑量限製毒性(DLT)為嗜睡，根據與苯二氮雜卓類藥物的結構相似性預測。不幸的是，盡管有替代給藥計劃或使用精神興奮劑(如呱醋甲酯或莫達非尼)，這種毒性被證明是無法克服的[67]。另一項研究也得出了類似的結果:少數患者病情穩定，采用DLT治療羊膜變性[68]。很少有其他胃腸道癌症的患者被納入，排除了任何臨床獲益的評估。MLN8054的藥代動力學/藥效學研究表明，在最大耐受劑量下，Aurora A抑製是不完全的。 Given marked toxicity, which precluded further escalation and adequate target inhibition, further development was halted.

目前，Alisertib是臨床開發最遠的AURKA抑製劑，相應的也擁有最多的臨床數據。阿利塞替治療晚期實體癌的兩項I期研究顯示，10-23%的患者在3 - 6個月內病情穩定的反應相似[69,70]。在這些研究中，大多數是結腸直腸癌(42例)，其他是胰腺癌(5例)，肛門癌(5例)，胃食管癌(3例)和膽囊癌(2例)。在這些最初的I期研究中，1例轉移性結腸直腸癌患者病情穩定超過12個月。阿利塞替最常見的劑量限製性毒性是中性粒細胞減少和口腔炎，而疲勞、惡心和中性粒細胞減少是這些研究中最常見的不良事件[69,70]。Alisertib的2期推薦劑量為50mg，每日兩次，連續7天，21天周期[70,71]。該劑量目前正在幾個2期臨床試驗中進行研究。

最近，單藥阿利塞替治療重度預處理晚期實體瘤的多臂II期研究結果被報道。患者被選為已被證明AURKA過表達的腫瘤，包括乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和胃食管腺癌[72]。毒性特征與一期試驗中所見相似;中性粒細胞減少症是最常見的3-4級不良事件[72]。在本試驗中，阿利塞替對乳腺癌和小細胞肺癌的緩解率(RR)分別為18%和21%，而在胃食管腺癌患者中隻有9%(4/47例)出現緩解。由於受益的患者比例很小，胃食管腺癌的中位無進展生存期(PFS)並不樂觀(1.5個月)。

Danusertib是一種泛極光激酶抑製劑，在晚期難治性實體腫瘤患者的1期劑量增加研究中進行了研究。建立的最大耐受劑量為500 mg/m²每2周靜脈滴注24小時[73]。19例結直腸癌患者參與了本研究，其中隻有2例(11%)觀察到病情穩定時間延長(23.9-52.3周)。另一項使用該給藥方案的II期研究在重度治療的晚期實體瘤患者中進行[74]。Danusertib的安全性與之前的研究相似，中性粒細胞減少症是最常見的不良事件。該研究顯示，胃腸道癌僅有少量活性，10%(3/30例)的胰腺癌無進展生存期為4個月，0%(0/28例)的結腸直腸癌無進展生存期為4個月。

AT9283是一種AURKA和B抑製劑，已經在I階段進行了研究。DLT為中性粒細胞減少症。在MTD有靶向抑製的證據和適度的臨床活性被觀察到。雖然沒有RECIST反應，但觀察到的最佳臨床反應是1/6(17%)食管癌患者和1/12(8%)結直腸癌患者病情穩定。

MSC199237A是一種泛極光激酶抑製劑，曾作為單一藥物進行研究，也曾與吉西他濱聯合使用。在單藥治療I期研究中，細胞減少和疲勞是最常見的3/4級毒理學[75]。同樣，沒有獲得部分或完全的應答。相當比例的可評估患者(41%)達到了病情穩定。這包括1例神經內分泌腫瘤患者，在18個月的時間裏，他經曆了輕微的反應(腫瘤負荷減少17%)。另一項MSC199237A聯合吉西他濱的研究也進行了[76]。該藥物被證明與標準劑量的吉西他濱(1000 mg/m)耐受²)，預期DLT為中性粒細胞減少症。隻有2例患者確認有部分緩解(3%)。然而，一些胃腸道癌症患者看到了一些臨床益處。六分之一的肝細胞癌(HCC)患者經曆了部分緩解，其餘11個周期的研究。2例(50%)食管胃癌患者中有1例(50%)達到了持續9個月以上的疾病穩定，另外8例(13%)胰腺癌患者也達到了持續超過7個月的疾病穩定。

表2:選擇性極光激酶抑製劑的概況

極光激酶抑製劑與化療聯合使用的研究正在進行中，已經完成和計劃中。在這種情況下，AURKA抑製劑Alisertib的應用最為廣泛。每周服用紫杉醇和多西他賽的耐受性已被證實，並有一些臨床獲益的跡象[77]。最近，關於阿利塞替聯合吉西他濱的數據采用了備選方案:28天周期中的1-3天、8-10天和15-17天。在一項針對多種腫瘤類型(最常見的非小細胞肺癌)的研究中，有18名可評估患者，其中1名(6%)患者經曆了PR, 10名(56%)患者的最佳反應是病情穩定。盡管III/IV級血液學毒性發生率很高，但絕大多數患者接受了兩種藥物的全劑量治療[78]。胰腺癌患者的擴展隊列正在進行中，將引起極大的興趣。多種腫瘤類型的組合研究正在進行中，表3強調了針對胃腸道腫瘤的研究。

未來的發展方向

Aurora激酶抑製劑，其中最先進的是alisertib，目前正在進行多個I期和II期試驗的評估，包括單獨和各種組合。作為單一藥物，它們對胃腸道腫瘤的療效似乎有限，最佳反應主要是穩定的疾病。考慮到阿利斯特替在上消化道惡性腫瘤的臨床前研究中添加到化療藥物時顯示出了前景，並顯示了單藥臨床療效的證據，值得進一步的研究。由於骨髓抑製的類相關毒性，其他時間表可能值得研究。對於吉西他濱，它有可能誘導顯著的骨髓毒性，在給藥策略上的輕微調整允許添加阿利斯特替，在全劑量下具有合理的耐受性和一些獲益跡象。

盡管在阿利塞替治療胃食管癌的小型II期研究中，中位PFS有限，但觀察到穩健的反應，這表明可能對特定患者有臨床益處。值得注意的是，當AURKA抑製與氟嘧啶、鉑化合物和紫杉烷結合時，在多種腫瘤類型中，特別是在胃癌和食管癌細胞係中，已經證明了臨床前活性。這三類藥物在晚期胃食管癌的治療中起著重要作用。在未來，這樣的組合可能會被檢驗。人們對將AURKA抑製劑與具有非重疊毒性的假設驅動靶向藥物結合有濃厚的興趣。最近發現AURKA激活JAK2-STAT3通路是上消化道惡性腫瘤發生的重要驅動因素;需要更多的工作來確定這些組合是否有未來的臨床開發。臨床前數據表明，探索極光抑製與EGFR-RAS-MAPK通路抑製劑聯合治療的潛力。還需要更多的工作來確定可能從這種方法中受益的患者群體。

為了使AURKA抑製完全成為患者可行的治療選擇，需要開發可靠的臨床療效預測指標。正在進行的和未來的研究將有望確定具有臨床效益或缺乏臨床效益的前瞻性生物標誌物，這將必須以前瞻性的方式進行測試。充分描述AURKA的非有絲分裂功能的額外臨床前工作將有助於開展創新的相關研究。

表3:正在進行的利用極光激酶抑製劑的臨床研究

結論

盡管AURKA在胃腸道癌症中的抑製的臨床前數據是有希望的，這類化合物在胃腸道惡性腫瘤患者中的初始臨床活性充其量是中等的。藥代動力學和藥效學測試表明，MTD可抑製腫瘤組織中的AURKA。需要做更多的工作來確定聯合療法的最佳夥伴和預測治療效益的生物標誌物。我們正在急切地等待正在進行的臨床試驗的結果，以確定AURKA抑製劑是否在胃腸道惡性腫瘤患者的治療中發揮作用。

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