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Aritcle類型:研究文章

引用:Edavana VK, Penney RB, Yao-Borengasser A, starard - davenport A, Dhakal IB等(2015)正常肝髒樣本中MRP2和MRP3基因多態性對阿那曲唑葡糖化作用及MRP2和MRP3基因表達的影響。國際腫瘤學雜誌1(3):http://dx.doi.org/10.16966/2381- 3318.112

版權:©2015 Edavana VK，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年8月22日

接受日期:2015年9月21日

發表日期:2015年9月25日

摘要

阿那曲唑是一種芳香化酶抑製劑(AI)，用於乳腺癌的輔助治療。阿那曲唑在UGT1A4 (UDP-glucuronosyltransferase1A4)催化下直接發生葡萄糖醛酸化反應。阿那曲唑葡萄糖醛酸化反應的個體間變異可能受UGT1A4 snp的影響。藥物代謝基因如UGT1A4和轉運體基因之間的相互作用也可能受到遺傳變異性的影響。因此，我們假設mrp的遺傳變異性可能影響阿那曲唑葡萄糖醛酸化。

在正常人類肝髒樣本中分析UGT1A4與MRP2或MRP3轉運體基因表達的相關性以及MRP2或MRP3 mRNA與阿那曲唑葡萄糖醛酸化的相關性。MRP2和MRP3 mRNA水平與UGT1A4 mRNA水平、與阿那曲唑葡萄糖醛酸化水平及相互之間顯著相關(p<0.05)。數據也證明了這一點MRP2SNPs與MRP2 mRNA表達呈正相關，而與MRP2 mRNA表達無相關性MRP3本研究中的snp和MRP3的表達。某些MRP2 SNPs (3972C>T, 2366C>T和-24C>T)與阿那曲唑葡糖苷酸化作用之間存在顯著相關性(p<0.05)。未觀察到MRP3 snp與阿那曲唑葡萄糖醛酸化之間的相關性。

MRP2多態性已被確認在其他藥物的處置中發揮作用，這裏提出的數據首次表明MRP2SNPs可能影響阿那曲唑代謝，並導致治療反應的個體間差異。

關鍵字

MRP2多態性;MRP3多態性;阿那曲唑Glucuronidation;MRP2基因表達;MRP3基因表達

簡介

乳腺癌是婦女中最常被診斷的癌症，也是婦女癌症相關死亡的第二大常見原因。在發達國家，約75%的乳腺癌發生在絕經後婦女中，其中約80%為激素受體陽性[1]。直到最近，它莫西芬(TAM)一直是患有早發激素受體陽性乳腺癌的絕經後婦女的內分泌治療選擇。在過去的十年中，許多芳香化酶抑製劑(AIs)已被開發作為TAM的替代方法，用於治療雌激素受體陽性乳腺癌。目前的第三代ai(阿那曲唑、依西美坦和來曲唑)對芳香化酶具有高度特異性，而且副作用比前幾代ai更少。一些臨床試驗的證據表明，阿那曲唑作為絕經後轉移性乳腺癌的一線治療可能優於TAM。至少8項主要臨床試驗的結果表明，單獨使用阿那曲唑與單獨使用TAM相比，無病生存期更長[2,3]，這支持使用阿那曲唑作為一線治療方法。

盡管阿那曲唑相對於TAM有一定的優越性，但許多患者在接受阿那曲唑治療後仍會發生乳腺癌複發。此外，在耐受性方麵個體間也有很大的差異。例如，一些阿那曲唑患者的肌肉骨骼不適可能非常嚴重，以至於他們退出[4]治療。這種變異與藥物藥代動力學和/或藥效學研究中顯示的患者之間的差異一致，可能是由宿主遺傳變異[5]驅動的。

阿那曲唑屬於AIs的非甾體三唑衍生物類，主要由I相氧化和II相反應代謝，包括葡萄糖醛酸化反應。阿那曲唑也受udp -葡萄糖醛酸基轉移1a4 (UGT1A4)催化的直接葡萄糖醛酸化作用。UGT1A4 snp對阿那曲唑葡糖苷酸化作用的潛在影響已有報道[6-10]。UGT1A4酶定位於已知的UGT1A4運輸係統(如MRPs)，兩者都是由相同的化合物誘導的，這表明有相關的作用[11]。某些異種生物誘導編碼轉運蛋白的基因。例如，用多酚類抗氧化劑槲皮素和t-丁基對苯二酚處理Caco-2細胞會增加MRP2的表達。轉運蛋白和藥物代謝酶之間的相互作用被認為在決定藥物的吸收和處置方麵起著重要作用[12-14]。

藥物反應的個體間變異性是公認的藥物毒性的決定因素，特別是那些治療窗口狹窄的藥物。葡萄糖醛酸化作用在不同的人體組織中表現出高度的差異[15-20,7]。遺傳多態性是這種變異的一個主要原因，往往導致藥物的藥代動力學改變和隨後的藥理和毒理學影響。例如，MRP2的單核苷酸多態性(SNPs)有助於甲氨蝶呤、伊立替康和SN-38藥物配置的個體間差異性，並最終影響藥物反應[21]。

本實驗室先前的研究報道了富維strant在MCF7和HepG2細胞係中協同誘導UGT1A4 mRNA、MRP1 mRNA、MRP2 mRNA和MRP3 mRNA。UGT1A4、MRP1、MRP2和MRP3 mRNA的上調與阿那曲唑葡萄糖醛酸化[15]呈正相關。這些數據表明代謝基因UGT1A4和轉運基因MRP1、MRP2和MRP3可能在藥物配置中起作用。該實驗室的其他研究觀察到UGT1A4表達水平與阿那曲唑葡萄糖糖化作用[15]的個體間變變性顯著相關。UGT1A4基因啟動子區域的微小變異改變了UGT1A4的組成性表達，這些變異對阿那曲唑葡萄糖醛酸化作用有影響。因此，藥物基因組學在阿那曲唑癌症治療中的臨床應用需要更詳細的關於藥物代謝酶和藥物轉運體遺傳變異的功能影響的信息。

到目前為止，MRP snp對阿那曲唑葡糖苷化作用的潛在影響尚未被探索。為了解決這個問題，我們研究了人類肝髒微粒體中阿那曲唑的葡糖苷化與MRP2和MRP3基因變異之間的相關性(由於MRP1在肝髒中不表達，所以沒有進行研究)。這些因素，如果理解，將提供個性化治療的潛力，並確保患者得到最佳的治療。

材料和方法

化學藥品和試劑

阿那曲唑從多倫多研究化學公司(多倫多，加拿大)獲得。阿拉米黴素、氯化鎂、Tris-HCl和UDP葡萄糖醛酸(UDPGA)從Sigma-Aldrich(聖路易斯，密蘇裏州)購買。重組UGT1A4購自Santa Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA)。所有其他試劑均為HPLC級或市售最高級別試劑。

人肝微粒體(HLMs)

本研究中使用的HLMs之前已經描述過[22]。簡單地說，人類肝髒標本(n=102)來自合作人體組織網絡(CHTN)。所有肝髒標本均來自26至102歲的白人捐獻者，其中男性54例，女性42例，6例不詳。非裔美國人被排除在這項研究之外，因為數量較少，排除了種族比較。所有肝髒標本在采集時速凍，經CHTN證實為組織學正常組織。顯示異常的組織標本被排除在本研究之外。微粒體是從人類肝髒組織中製備的，如前所述[23]。簡單地說，在4卷含0.25 M蔗糖、50 mM Tris-HCl、pH 7.8、0.5 mM EDTA、20µM丁基羥基甲苯和0.1 mM二硫代蘇糖醇的溶液中均質後，在4℃下差示離心製備肝細胞質組分。去除胞漿組分，將球團重新懸浮在含有0.25 M蔗糖、10 mM Tris-HCl、pH 7.8、0.1 mM EDTA、20 mM丁基羥基甲苯和20%甘油的溶液中。樣品在-80°C冷凍保存，直到測定。 Microsomal protein levels were determined using the Bradford method [24] with bovine serum albumin as a standard.

定量實時聚合酶鏈反應

使用TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, CA)分離總RNA，並使用上標II (Invitrogen, Grand Island, NY)作為cDNA合成模板。定量RT-PCR使用ABI 7900HT快速實時PCR係統和SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA)進行。UGT1A4、MRP2和MRP3的基因特異性引物、退火溫度和循環號已經在之前報道過[15,25,26]。檢查每個反應的解離曲線，以確保在反應中擴增出單個PCR產物。將β-actin的基因表達水平歸一化後，測定mRNA水平的-倍變化。

HLMs對阿那曲唑的葡糖化反應

如前所述，阿那曲唑的葡糖化作用在來自102個個體人類肝髒的混合HLMs、重組UGT1A4和微粒體中進行了測定。簡單地說，代謝物定量使用Aquity超高效液相色譜(Waters, Milford, MA)接口源到TSQ-Quantum超三重四極子(ThemoScientific, SanJose, CA)，並使用熱輔助電噴霧電離源。采用Aquity超高效液相色譜橋聯乙矽雜化C18色譜柱，5%乙腈/0.1%甲酸~ 80%乙腈/0.1%甲酸為線性梯度，流速0.4 ml/min, 5 min。通過監測阿那曲唑和阿那曲唑葡糖苷酸酯的離子躍遷得到阿那曲唑和阿那曲唑m / z(質量電荷比)294.0至225.2和m / z470.2 ~ 225.2。由於阿那曲唑葡萄糖醛酸苷缺乏可靠的標準品，采用阿那曲唑標準曲線對葡萄糖醛酸苷進行定量。酶法測定按照標準程序進行[7,5]。

基因分型

多用於MRP在102個樣本中進行了snp檢測。多用於MRP2而且MRP3按照前麵描述的方法執行序列[19,7]。所有擴增均使用1U的Taq聚合酶進行。使用ABI Prism 3700 DNA分析儀(應用生物係統公司)進行測序。

統計分析

表觀動力學參數(K_米和V_馬克斯)，通過擬合代謝物的表觀形成率來估計阿那曲唑葡萄糖醛酸化反應vs。使用非線性回歸分析軟件(GraphPad Prism software Inc, Version 5, San Diego, CA)或SigmaPlot的酶動力學模塊(Systat software, Inc.， San Jose, CA)將阿那曲唑濃度計算為單或雙位點Michaelis-Menten酶動力學方程。

采用參數試驗和非參數試驗來檢驗阿那曲唑葡萄糖醛酸化與UGT1A4 mRNA、阿那曲唑葡萄糖醛酸化和UGT1A4 mRNA的相關性MRP單核苷酸多態性。UGT1A4 mRNA與MRP單核苷酸多態性。在參數單因素方差分析中，對非高斯分布變量進行對數變換，並使用“PROC GLM”實現分析。采用“PROC NPAR1WAY”進行非參數單因素方差分析。p<0.05(2側)被認為具有統計學意義，所有分析均使用SAS軟件(9.2版本，統計分析係統，Cary, NC)進行。

單體型分析

MRP與表達顯著相關(α=0.05)的snp被用於構建單倍型。PHASE程序用於預測種群頻率和每個個體的“最佳單倍型對”，如前所述[27]。簡單地說，這個程序提供了一個單倍型的“最佳配對”，它最可能解釋受試者的基因型，並給出了每個個體擁有該特定單倍型的相應概率。在單倍型不確定的情況下，分配可選的單倍型對。通過使用SAS版本9.3,PHASE輸出被轉換為每個單倍型的一個變量，具有三個可能的值(0-、1-或2-copy)。各單倍型與基因表達的相關性再次用非參數方差分析進行檢驗。P <0.05(2側)為差異有統計學意義。

結果

UGT1A4 mRNA表達與MRP2和MRP3 mRNA表達的相關性

為了證明UGT1A4和MRPs的共同調控，我們使用了人類肝髒樣本。UGT1A4 mRNA與MRP2 mRNA、UGT1A4 mRNA與MRP3 mRNA進行相關性分析。采用RT-PCR方法檢測102例正常肝髒樣本中UGT1A4、MRP2和MRP3 mRNA表達水平，並進行相關性分析。相關研究顯示MRP2表達水平與UGT1A4顯著相關(r=0.8, p<0.001;圖1 a)。MRP3表達水平與UGT1A4 mRNA表達水平也顯著相關(r=0.9, p<0.0001;圖1 b)。MRP2 mRNA與MRP3 mRNA之間進行相關性分析，相對表達量呈相關性(r=0.86, p<0.0001;圖1 c)。

阿那曲唑葡萄糖醛酸化與MRP2和MRP3 mRNA表達的相關性

用LC-MS/MS對從同樣102個個體中收集的肝微粒體中阿那曲唑葡萄糖醛酸化的個體間變異性進行評估。阿那曲唑葡萄糖醛酸化反應的個體間變異範圍為0.0005-0.009 pmol/mg/min。MRP2和MRP3 mRNA水平與β-actin歸一化。MRP2和MRP3 mRNA表達水平與阿那曲唑葡萄糖醛酸化反應相關。MRP2和MRP3 mRNA表達水平與葡糖苷化阿那曲唑水平顯著相關(p<0.001)(圖2A和2B)，但與親本阿那曲唑化合物無關(p>0.5，數據未顯示)。這與我們之前的細胞係實驗結果一致。

阿那曲唑葡萄糖醛酸化與MRP2而且MRP3基因型

確定…的貢獻MRP2而且MRP3對102例人類肝髒標本的基因組DNA進行了單核苷酸多態性對阿那曲唑葡糖苷化、二脫氧測序。的功能MRP2據報道，snp (3972C>T, 2366C>T， -24C>T, 4348 C>A, 1249G>A, 4430C>T, 4544 G>A和3563 T>A)對MRP2活性進行基因分型(表1A)。測序分析MRP2顯示三個MRP2SNPs (3972C>T, 2366C>T和-24C>T)與阿那曲唑葡萄糖醛酸化顯著相關(p<0.001;圖3 a-3c)。與C

另外,3972 c > T (p= 0.001), 2366 c > T (p=0.001)和-24C>T (p=0.001)與MRP2 mRNA表達水平顯著相關(圖4A-4C)。

圖1:A) UGT1A4和MRP2, B) UGT1A4和MRP3, C) MRP2和MRP3 mRNA相對表達量的相關性

圖2:阿那曲唑葡萄糖醛酸化與肝組織樣本中MRP2 mRNA相對表達和MRP3 mRNA相對表達的相關性

圖3:對樣品進行測序，基因型與阿那曲唑葡萄糖醛酸化相關。在A) 3972C>T、B) 2366C>T和C) - 24c >T的純合子普通基因型和雜合或純合變異基因型之間發現了葡糖化作用的顯著差異。D)當比較這些snp的變異基因型之間的阿那曲唑葡糖糖化作用時，3972C>T的變異T等位基因的葡糖糖化作用高於2366C>T或-24C>T的變異。

圖4:3972C>T、2366C>T和-24C>T基因型與MRP2 mRNA表達相關。在A) 3972C>T、B) 2366C>T和C) - 24c >T中，純合子普通基因型和雜合或純合變異基因型之間MRP2 mRNA表達存在顯著差異。

表1:分析阿那曲唑葡萄糖醛酸化與MRP2 mRNA表達水平的MRP2變異

之前報道MRP3snp (-211CT, 202C>T, 1037C>T, 1537C>A和3890G>A)也在這些肝髒樣本中進行了基因分型。這些MRP3SNPs與阿那曲唑葡萄糖醛酸化或MRP3表達無顯著相關性(表1B)。

單

的MRP23972C>T, 2366C>T， -24C>T單倍型TCC與阿那曲唑葡糖苷化作用顯著相關(p=0.0001，頻率0.198;表2)。沒有其他單倍型與阿那曲唑葡萄糖醛酸化顯著相關。

討論

芳香化酶抑製劑已被批準作為絕經後患者晚期激素依賴性乳腺癌的一線治療選擇。然而，最新數據表明，個體間的高度變異可能導致這些藥物[4]的有利和不利影響。

阿那曲唑是芳香化酶抑製劑中非甾體三唑衍生物的一種，主要通過n脫烷基化代謝(激活)和清除，但也可以通過羥基化通過CYP3A4酶[28,29]和葡萄糖醛酸化作用通過UGT1A4酶[5]。

轉運蛋白和藥物代謝酶之間的相互作用被認為在決定藥物的吸收和處置方麵起著重要作用[12-14]。本課課組既往研究發現，富維strant在MCF7和HepG2細胞係中協同誘導代謝基因UGT1A4 mRNA和轉運基因MRP1、MRP2和MRP3 mRNA。在細胞係中，這些上調與阿那曲唑葡萄糖醛酸化正相關。該實驗室還證實了UGT1A4表達水平與肝微粒體[15]中阿那曲唑葡萄糖醛酸化的個體間變變性的顯著相關性。這些數據表明代謝基因UGT1A4和轉運基因MRP1、MRP2和MRP3可能在藥物配置中起作用。導致本構表達和改變對生理誘導劑反應能力的遺傳變異有助於葡萄糖苷酸化能力的個體間變異。這可能是由幾個因素引起的，其中之一可能是功能性遺傳變異的存在。因此，藥物基因組學在癌症治療中的臨床應用需要有關藥物代謝酶和藥物轉運體遺傳變異的功能影響的更詳細的信息。

表1 b:分析阿那曲唑葡萄糖醛酸化與MRP3 mRNA表達水平的MRP3變異

表2:單倍型建立在微粒體阿那曲唑葡糖苷酸化結果的基礎上，如方法中所述。

SD:標準差
*非參數方差分析(Kruskal-Wallis檢驗)
†0-copy=沒有單倍型拷貝，1-copy=一個單倍型拷貝，
2-copy=兩個單倍型拷貝

藥物的吸收和處理可能是由轉運體和藥物代謝酶之間的相互作用決定的。的潛在影響UGT1A4阿那曲唑葡萄糖醛酸化反應的SNPs已有報道[6-10]。到目前為止，潛在的影響MRP阿那曲唑葡萄糖醛酸化作用的SNPs尚未被探索。為了解決這個問題，我們檢測了人肝微粒體中阿那曲唑的葡糖苷化，並分析了基因變異的相關性MRP2和MRP3對阿那曲唑葡萄糖醛酸化作用的影響。MRP1snp沒有被研究是因為MRP1在肝髒中不表達。

在先前的研究中，阿那曲唑葡萄糖醛酸化作用和肝髒微粒體中UGT1A4 mRNA表達存在顯著的個體間變異。在本研究中，在肝髒微粒體中MRP2 mRNA表達和MRP3 mRNA表達水平的個體間變異中也觀察到類似的趨勢。肝髒標本中MRP2 mRNA與UGT1A4 mRNA表達相關，MRP3 mRNA與UGT1A4 mRNA表達水平相關(p<0.001)。有報道稱，UGT1A家族成員和MRP家族成員都在藥物存在的情況下被上調[30,31]，但據我們所知，這是肝髒微粒體中代謝基因和轉運體基因共同調控的首次證明。這些結果也支持先前在[15]細胞係中發表的數據。

MRP2 mRNA表達與阿那曲唑葡萄糖糖苷化顯著相關，MRP3 mRNA表達與阿那曲唑葡萄糖糖苷化顯著相關(p<0.001)。然而，MRP2或MRP3表達水平與阿那曲唑母化合物無相關性(數據未顯示)。這表明MRP2和MRP3可能隻與葡萄糖醛酸化的阿那曲唑共調控，而不與親本化合物共調控。我們在之前的MCF7和HepG2細胞係[15]研究中觀察到類似的結果。

在人類肝髒樣本中，人類組織中的葡糖苷化活性表現出高度的個體間變異，這可以用UGT1A4部分解釋[16,17,32,33]。單核苷酸多態性(SNPs)可能影響變異的遺傳作用。先前的數據表明UGT1A4基因變異可能影響阿那曲唑的藥物基因組學。UGT1A4基因啟動子和編碼區內snp的存在可導致個體間特異性催化活性的定量或定性改變[15,18,20,7]。本研究提出，個體間的變異也可能受到變異的影響MRP2而且MRP3．在本研究中，我們探索了MRP2和MRP3功能啟動子與編碼SNPs和阿那曲唑葡萄糖醛酸化變異性之間的關係。MRP2功能snp與基因表達和阿那曲唑葡萄糖醛酸化均相關。在MRP2位點2366和-24的變異“T”等位基因(homo或hetero)個體的肝髒微粒體中，MRP2 mRNA表達呈正相關下降。阿那曲唑葡萄糖醛酸化反應也有所下降。另一方麵，來自3972位變異“T”等位基因(homo或hetero)的個體的微粒體表現出明顯較高的MRP2基因表達，以及較高的阿那曲唑葡萄糖醛酸化活性。我們的結果與以往報道的MRP2表達水平下3972C>T、2366C>T和-24C>T snp的功能影響一致[34,21,35]。MRP的5 '非翻譯區- 24c >T SNP與各種藥物的藥代動力學改變有關，如甲氨蝶呤、伊立替康和伊立替康的活性代謝物SN-38[36-38]。這些結果可能部分是由於UGT1A家族成員和MRP家族成員的協同調控。然而，之前的報道分析了SNP變異2366C>T的機製，發現2366C>T的表達降低了所有的表達(40%)MRP2MRP2底物的轉運減少了40%。據我們所知，目前的研究首次描述了MRP2SNPs和阿那曲唑葡萄糖醛酸化。

據我們所知，隻有一個MRP3啟動子SNP (-211 C>T)被報道具有功能意義。在本研究中選擇了這個MRP3 SNP進行分析，並從NCBI中選擇了5個。未觀察到MRP3 snp與MRP3表達或與阿那曲唑葡萄糖醛酸化作用的相關性。沒有發現MRP3的影響，盡管其他研究報道了基因表達和活性之間的相關性。Lang等人[39]報道-211C>T啟動子多態性似乎與肝髒MRP3 mRNA表達改變有關，但本研究未觀察到這種影響。有可能選擇的功能性SNP不靶向阿那曲唑葡萄糖醛酸化作用，而選擇的其他SNP不包括功能性SNP。未來的研究將包括更廣泛的MRP3單核苷酸多態性。我們還需要對影響MRP3表達水平的其他功能等位基因進行進一步的詳細篩選，以揭示MRP3在阿那曲唑葡萄糖醛酸化過程中的作用。

單倍型發現MRP2 snp對阿那曲唑葡萄糖糖苷化作用顯著。單倍型/活性分析顯示，MRP2 3972C>T, 2366C>T， -24C>T單倍型TCC與阿那曲唑葡糖苷化作用顯著相關，如果樣本有1或2個拷貝。據報道，3972C>T和2366C>T SNP與-24C>T SNP之間存在連鎖。Ito et al.， 2001和Itoda et al.[35]報道-24C>T和3972C>T之間有很強的相關性，後者在調節降低MRP2表達和MRP2啟動子活性以及流出活性方麵起作用[40,35]。第28外顯子中的3972C>T SNP是同義的，預計不會有功能。然而，該SNP與-24C>T SNP之間的聯係解釋了其對MRP表達水平和啟動子活性的影響。

總之，本研究的結果表明阿那曲唑葡萄糖醛酸化反應的個體間變異性與MRP2snp和基因表達。進一步的研究調查MRP2單核苷酸多態性和阿那曲唑藥代動力學是有根據的。

的臨床相關性MRP2藥物如普伐他汀[41]和抗癌藥物如伊立替康[42]和他莫西芬[43]的配置多態性已得到很好的確認。這些snp也可能被證明具有毒理學和臨床相關性，因為MRP2是環境致癌物解毒的重要成分，如2-氨基-1-甲基-6-苯酰咪唑[4,5- b]吡啶(PhIP)[44]和亞砷酸穀胱甘肽配合物[45]。這些數據表明，更密切的評估這些作用MRP2單倍型分析或藥物不良反應和/或疾病全基因組關聯研究中的snp是有必要的，對具有相對頻繁MRP2 snp的患者進行仔細監測也是有必要的。

確認

資金

這項工作得到了美國國立衛生研究院國家癌症研究所的支持[Grant R01CA118981]。

披露潛在的利益衝突

作者聲明他們沒有任何利益衝突需要披露。

作者的貢獻

VKE、RBP、SK參與研究設計，VKE、AY-B、AS-D進行實驗，VKE、IBD、AY-B、RBP進行數據分析，VKE、RBP、AY-B、SK撰寫或參與撰寫稿件。

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