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Aritcle類型:評論文章

引用:蔣劉玲，黃娟(2015)宮頸癌中轉錄因子對上皮-間質轉變的調控。國際癌症Res Mol Mech雜誌1(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2381- 3318.111

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出版的曆史:

收到日期:2015年6月15日

接受日期:2015年9月12日

發表日期:2015年9月17日

摘要

宮頸癌是世界範圍內最常見的女性癌症。轉移是宮頸癌晚期患者的主要問題之一。上皮-間質轉化(EMT)與宮頸癌的進展和轉移有關。在EMT過程中，宮頸癌細胞失去上皮特征而獲得間充質表型。EMT被鑒定為受關鍵轉錄因子調控，包括Snail、Zeb和Twist。在這篇綜述中，我們將討論我們目前對這些關鍵轉錄因子如何在宮頸癌細胞EMT程序中發揮重要作用的認識。

關鍵字

轉錄因子;Epithelial-mesenchymal過渡;宮頸癌

宮頸癌

宮頸癌是世界範圍內最常見的癌症，也是導致婦女死亡的常見原因。宮頸癌的主要類型包括鱗癌(SCC)和腺癌[1]。鱗狀細胞癌開始於排列在宮頸上的薄而扁平的細胞，而腺癌開始於產生粘液和其他液體的宮頸細胞[1]。約90%的宮頸癌是鱗狀細胞癌，隻有10%的宮頸癌是腺癌[1]。宮頸癌的主要病因是人乳頭瘤病毒(HPV)致癌基因[2]的存在。HPV可分為高危型和低危型。HPV-16、18和31等高危hpv與90%以上的宮頸癌[2]相關。HPV通過HPV癌蛋白E6和E7的作用促進了宮頸癌的進展，它們與腫瘤抑製蛋白如p53和pRB相互作用，幹擾關鍵細胞周期[3]。E6和E7在hpv陽性宮頸癌細胞中一致表達，並在致癌和轉化表型[3]的維持中發揮重要作用。盡管HPV被認為是宮頸癌的主要原因，但我們的數據和其他研究表明，僅靠HPV不足以誘導宮頸癌的形成，這表明除了HPV病毒蛋白之外的其他因素也有助於宮頸癌的進展[4-6]。

轉移是宮頸癌晚期患者的主要問題之一。為了遷移，癌細胞需要激活細胞增殖的基因，改變細胞從上皮細胞到間充質細胞的特征，激活抗凋亡信號以啟動細胞分化，下調受體以幫助細胞-細胞附著，上調細胞粘附分子以促進細胞運動，降解細胞-細胞連接，激活細胞表麵的蛋白酶[7]。腫瘤細胞是否成功遷移轉移與癌症祖細胞特征、環境因素、細胞外和細胞內信號轉導以及表觀遺傳變化均影響[8]有關。

宮頸癌的上皮-間質轉變

上皮細胞具有明顯的細胞粘附和頂端-基底極性特征，而間充質細胞的細胞粘附鬆散，具有前後極性[9]。在包括宮頸癌在內的許多癌症中，上皮細胞可通過上皮-間充質轉化(EMT)過程轉化為間充質細胞。由於E-cadherin等上皮標記蛋白的丟失和vimentin等間充質標記蛋白的獲得，導致了顯著的表型變化[9- 12]。有人提出，有三種類型的EMT參與了癌症的進展。1型EMT在發育過程中，2型EMT在炎症、組織重塑、傷口愈合和纖維化中，3型EMT在癌症侵襲和轉移[13]中。當間充質細胞通過間充質-上皮轉化(MET)過程[14]獲得上皮特征時，EMT過程是可逆的。有趣的是，上皮癌細胞中的不完全EMT可能產生一種混合亞穩態細胞，它包含上皮和間質表型，並與包括宮頸癌[1]在內的各種腫瘤中癌細胞的存在一致。

上皮-間質轉化在宮頸癌轉移中起重要作用。轉染宮頸癌細胞中癌蛋白E6和E7後，EMT[15]過程中，細胞間質標記物SMA和vimentin上調，上皮標記物E-cadherin下調。E-cadherin的丟失與人HPV的癌蛋白E5有關，而E-cadherin在含癌蛋白E6和E7的永生化細胞係中強製表達可逆轉侵襲性表型[16]。啟動子DNA高甲基化是調控宮頸癌患者血清中E-cadherin基因轉錄活性和高甲基化DNA的主要因素。HDAC抑製劑丙戊酸(VPA)可使E-cadherin表達重新激活，提示組蛋白修飾和染色質重塑參與了宮頸癌[17]中E-cadherin表達的調控。雖然有人認為缺氧參與了癌症中E-cadherin的抑製，但沒有證據表明氧合與宮頸鱗狀細胞癌[18]中E-cadherin的表達直接相關。

EMT過程中e -鈣粘蛋白丟失

E-cadherin主要在上皮細胞中表達，是一種具有5個重複和一個細胞質結構域[19]的單跨膜糖蛋白。E-cadherin通過與包括α-catenin、β-catenin和p120 catenin在內的多種蛋白相互作用介導細胞與細胞間的粘附，這些蛋白將E-cadherin連接到其細胞質結構域[20]中的肌動蛋白骨架上。e -鈣粘蛋白的胞外結構域含有調節同質性和異質性相互作用的特征重複。有證據表明，在同一細胞表麵的兩個鈣粘蛋白分子的順式二聚和相反細胞表麵的鈣粘蛋白二聚體之間的反式相互作用可以最大限度地增加同質粘附[22-25]。

E-cadherin的缺失是包括宮頸癌在內的上皮性癌症EMT的共同特征，已被發現可增加癌細胞的侵襲和轉移[7]。e -鈣粘蛋白是許多腫瘤的抑癌因子，其表達下調可誘發惡性上皮性癌症的發生。EMT過程中有幾個重要的轉錄因子與e -鈣粘蛋白相關。Slug作為蝸牛家族轉錄抑製因子的一員，能夠抑製E-cadherin的表達從而觸發EMT，這表明它可能發揮了一種入侵啟動子的作用。證據表明蝸牛和它的家族成員蛞蝓都能夠通過近端E-cadherin啟動子[26]中的E-box元件抑製上皮細胞中的E-cadherin。Behrens等人[27]已經證明，上皮細胞由於失去e -cadherin介導的細胞粘附而具有侵襲性特征。Burdsal等人[28]已經證明，在哺乳動物細胞係統中，阻斷E-cadherin足以觸發EMT。因此，E-cadherin的丟失通常與強侵襲傾向相關，可以被認為是宮頸癌預後不良的經典標誌。

轉錄因子對宮頸癌EMT的調控

許多轉錄因子已被報道與EMT的調控有關。這些轉錄因子包括蝸牛家族的鋅指轉錄因子，如Snail1 (Snai1)、Snail2 (Slug)和Snail3 (Smuc);d-結晶蛋白/E2盒因子家族蛋白鋅指e -box結合同源盒子(Zeb)1和smad相互作用蛋白Zeb2的雙手鋅指因子;以及基本螺旋-環-螺旋因子Twist1和Twist 2[17,29,30]。這些轉錄因子識別E-cadherin啟動子區E-box的DNA序列，並招募輔助因子和組蛋白去乙酰化酶抑製E-cadherin的表達[31]。此外，這些轉錄因子作為分子開關響應信號通路，調節EMT程序[32]。

蝸牛，鼻涕蟲和Smuc

蝸牛家族蛋白包括Snail (Snai1)、Slug (Snai2)和Smuc (Snai3)，它們是鋅指轉錄調控因子[33]。蝸牛家族蛋白編碼鋅指型轉錄因子，共有一個高度保守的羧基端區和一個分散的氨基端區[34]。鋅指型包括半胱氨酸和組氨酸(C2H2)型，並作為序列特異性dna結合基序[35]。鋅指型的氨基末端部分可以與DNA[36]的一個主槽結合。此外，鋅指型包括兩個β鏈和α -螺旋[36]。兩個守恒的C2H2與鋅離子[37]配位。已有研究表明，蝸牛相關基因的共識結合位點包含一個6個堿基的核心，CAGGTG[38]。該基序與基本螺旋-環-螺旋(bHLH)轉錄因子[39]的核心結合位點相同，提示蝸牛蛋白可能與它們競爭相同的結合序列。

蝸牛已被證明通過直接抑製e -鈣粘蛋白表達[40]將正常上皮細胞轉化為間充質細胞。更重要的是，釘螺敲除小鼠在泌胃期死亡，EMT[41]出現缺陷。突變胚胎保留了上皮細胞的所有特征，包括頂端-基底極性、微絨毛和粘附結[42]。本研究表明，蝸牛作為E-cadherin表達的抑製因子和蝸牛蛋白在上皮細胞中的丟失導致EMT失敗。蝸牛和蛞蝓被認為是調節包括宮頸癌在內的各種癌症的EMT的主要轉錄因子[9,43,44]。多項研究表明，蝸牛家族蛋白在宮頸癌EMT的誘導中發揮重要作用[1,6](圖1)。蝸牛可抑製宮頸癌細胞中claudin、occludin和血栓調節蛋白的表達[1,45,46]。蝸牛和Smuc已被報道與淋巴結轉移[47]有關。結果表明，Snail和Slug結合E-cadherin啟動子，上調間充質細胞Vimentin等，最終促進EMT[48]。在宮頸癌[47]中，Snail的表達上調和核積累與EMT相關。這些數據表明，蝸牛家族蛋白在宮頸癌的EMT過程中發揮重要作用。

Zeb1和Zeb2

Zeb家族蛋白包括Zeb1和Zeb2是序列特異性dna結合轉錄因子[49]。多項研究表明，Zeb1和Zeb2可通過結合E-cadherin的e -box調控多種人類癌症中E-cadherin的表達[17,50,51]。Zeb1和Zeb2都含有螺旋-環-螺旋基序，與E-cadherin啟動子區域[17]的二部e -box結合。多梳蛋白Pc2是Zeb蛋白中由小泛素樣修飾物(SUMO)結合賴氨酸殘基Lys391和Lys866介導的E-cadherin抑製所必需的[17,52]。此外，Zeb蛋白通過幹擾microRNA啟動子活性來控製microRNA的表達，從而在EMT[53]中形成互反反饋循環。Zeb1/2和E-cadherin的失調可以在許多致瘤過程中發現，如幹細胞樣細胞特性、間充質表型的發展、EMT中的攻擊性、對治療藥物的耐藥性、低氧微環境下的適應階段和癌症進展[17,54,55]。

圖1:在上皮-間充質轉化(EMT)過程中，宮頸癌上皮細胞可通過細胞核內的Snail、Zeb和Twist家族蛋白的調控轉化為宮頸癌間充質細胞。EMT過程中，上皮標記蛋白E-cadherin等的丟失和間充質標記蛋白vimentin等的獲得產生了顯著的表型變化。

正常情況下，間充質細胞高表達Zeb1，而上皮細胞缺乏Zeb1表達[56]。當Zeb1在宮頸癌[57]中表達不當時，Zeb1可通過抑製E-cadherin等基因參與上皮細胞極性來誘導EMT。Zeb1核表達在大多數浸潤性宮頸癌[58]中均有表達。此外，核Zeb1的表達與宮頸癌[35]的高分級相關。盡管在實體瘤中缺氧被認為參與了E-cadherin的抑製，但在宮頸癌[18]中氧合狀態與E-cadherin水平沒有直接關係。在臨床中，95%以上的宮頸癌中發現了Zeb1的表達，Zeb1的表達水平與國際婦產聯合會分期和區域淋巴結轉移[17]顯著相關。目前，Zeb1和Zeb2是否與宮頸癌有關尚不清楚。

Twist1/2

Twist是一種轉錄因子蛋白，屬於基鏈-環-螺旋蛋白(bHLH)[20]家族。扭轉包含一個由兩個α螺旋和一個螺旋間環[59]隔開的保守域。Twist可以通過螺旋形成二聚體，並與被稱為E-boxes[60]的DNA序列5 ' -CANNTG-3 '結合。在脊椎動物中，Twist編碼兩個相似的基因，Twist1和Twist2，它們有90%是相同的。Twist中E-box的c端序列與抗成骨功能有關。Twist1在E-box的n端有一個富含甘氨酸的區域，而Twist2沒有。Twist1和Twist2都與肌肉、軟骨和成骨細胞的分化有關[61]。Twist主要存在於脊椎動物的神經脊細胞中[62]。小鼠Twist2功能的缺失與惡病質[60]有關。

Twist家族蛋白已被報道通過促進EMT促進腫瘤轉移[63]。Twist2蛋白通過下調E-cadherin啟動子活性調節E-cadherin表達[64]。Twist1是宮頸癌中主要的調節因子，也是EMT的主要原因[22,35]。扭1的表達與化療和放療耐藥相關，而RNA幹擾扭1失活可誘導宮頸癌細胞凋亡[65]。此外，Twist1過表達導致預後不良，Twist1的表達下調導致MDR1/P-gp(多藥耐藥蛋白)表達下調，抑製其外排活性，使宮頸癌細胞對順鉑治療敏感[66]。扭2在宮頸鱗狀細胞癌患者中的表達是轉移潛力的預測因子，扭2比扭1更能增加轉移和侵襲率[67]。Twist通過維持與EMT相關的CD44表達和幹細胞樣特性，在宮頸細胞中調節EMT發揮作用[68]。Twist的表達通過增加CD44的表達、促進腫瘤球的形成、促進ALDH1活性在宮頸癌發展過程中對EMT的誘導起著至關重要的作用。Twist誘導過表達細胞中β-catenin通路和Wnt3信號的激活[68]。扭1和扭2在宮頸癌細胞中的異常表達與AKT通路的激活有關，導致GSK-3b[40]的磷酸化和抑製。 These data suggested that both Twist1 and Twist2 play important role through regulation of EMT during cervical carcinoma development.

結論

多種轉錄因子已被報道與腫瘤中EMT的調控有關。本文綜述了一些轉錄因子如Snail、Zeb和Twist蛋白在宮頸癌發展過程中EMT中發揮的重要作用。轉移是宮頸癌死亡的主要原因，EMT通過下調上皮標記物E-cadherin和上調間質標記物vimentin在宮頸癌轉移中起關鍵作用，導致癌細胞存活、遷移、侵襲、轉移和複發增加。有趣的是，許多研究表明EMT轉錄因子的激活與致癌轉化相關，使其更具侵襲性並促進轉移性的發展。這些被激活的EMT轉錄因子作為分子開關，可以響應複雜的信號通路，調節EMT程序。此外，這些激活的EMT因子可以識別E-cadherin啟動子區E-box DNA序列，招募輔助因子和組蛋白去乙酰化酶抑製其表達。因此，這些激活的EMT轉錄因子與癌症幹細胞特性、癌症複發、放射治療和化療藥物的耐藥以及免疫抑製有關。對細胞係和異種移植小鼠模型的研究發現，激活的EMT轉錄因子在癌症中的功能不僅是重要的診斷和預後生物標誌物，而且也是潛在的治療靶點。綜上所述，更好地理解轉錄因子在宮頸癌中促進EMT和腫瘤幹細胞的作用，將有助於開發更多新的宮頸癌侵襲轉移預後生物標誌物和治療靶點。

利益衝突

作者聲明本論文的發表不存在任何利益衝突。

致謝

本研究得到國家自然科學基金資助。

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