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Aritcle類型:評論文章

引用:[樸娥，吳娟(2015)膽管癌的發病機製及治療靶點。]國際癌症Res Mol Mech，卷1(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2381-3318.109

版權:©2015 Park E，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年7月03

接受日期:2015年8月13日

發表日期:2015年8月18日

摘要

膽管癌是一種潛在的致命的膽管上皮癌，發病率在世界各地變化。由於膽管癌患者在診斷時往往病情已發展到晚期，且治療選擇有限，膽管癌患者的預後仍然很差。由於目前標準的化療治療效果有限，人們正在努力開發新的治療膽管癌的方法。膽管癌的體外和體內模型已被研究，以揭示潛在的膽管癌發生的分子機製。最近對膽管癌發生的不同途徑的理解將指導潛在治療分子靶點的開發。我們將詳細綜述膽管癌的發病機製及其與膽管癌潛在治療的分子靶點的相關性。將討論使用靶向療法的臨床試驗和使用新靶點的潛在臨床試驗的建議。

膽管癌的背景

膽管癌是一種發生於膽道上皮的罕見但致死性高的癌症，根據其在膽道樹中的位置進一步分為肝內、肝門周圍和遠端膽管癌。這種惡性腫瘤約占所有癌症的3%，在不同國家發生率不同。發病率最高的是泰國(每10萬人80-90例)，發病率最低的是澳大利亞(每10萬人0.4例)[2]。有研究表明，在美國、日本、澳大利亞和英國等多個國家，肝內膽管癌的發病率都在增加[3-6]。在紀念斯隆-凱特琳癌症中心，比較了1990年至2006年間肝內膽管癌與肝門膽管癌的發病率。在594例患者中(肝內270例，肝門324例)，新發肝內膽管癌的平均年增長率為14.2%，是肝門膽管癌的3倍(P<0.001)[7]。

由於在早期階段發現該病具有挑戰性，膽管癌通常在不可切除或轉移的階段被診斷，隻有全身化療被認為是標準的護理。基於一項III期隨機對照試驗，標準的一線化療是吉西他濱+順鉑，該試驗顯示，與吉西他濱單藥治療組相比，該聯合組的中位總生存期(OS)顯著優勢(分別為11.7個月vs. 8.1個月)[8]。但在相同的患者群體中，5 ~ 12個月的中位OS差異較大，提示膽管癌存在異質性[9-12]。膽管癌發生的分子機製的最新進展使我們開始了解這種疾病的預後差異。

病理生理學的Cholangiocarcinogenesis

細胞炎症，增殖和存活

概述:在膽管癌[13]中發現了許多改變調控細胞增殖和存活途徑的基因突變。Sia和同事對119例肝內膽管癌[14]患者的腫瘤樣本進行了基因組分析，從這項研究中出現了兩個不同的分子類別:增殖類和炎症類。

炎症:慢性炎症導致細胞周轉增加，允許突變的積累，因此在膽管癌發生[2]中發揮重要作用。此外，炎症介質如白細胞介素(il)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)在膽管癌中調節細胞增殖和凋亡的各種信號級聯中起著至關重要的作用[15-18]。

IL-6介導了一種叫做“progranulin”的生長因子的表達，它能促進體外膽管癌細胞[15]的增殖。Progranulin在膽管癌細胞係和患者腫瘤組織[15]中也上調。IL-6還誘導轉錄因子stat3的磷酸化，通過akt依賴性通路[16]上調骨髓細胞白血病-1 (Mcl-1)的轉錄，導致膽管癌細胞係對凋亡的抵抗增強。Mcl-1是b細胞白血病-2家族中的抗凋亡成員。在對119例肝內膽管癌患者腫瘤樣本的基因組分析中，除了癌基因STAT3[14]的本構激活外，還檢測到IL-6的過表達，進一步支持了IL-6/STAT3信號通路在膽管癌[19]發生過程中的潛在聯係。

INOS是一種一氧化氮的有效產生物，已被證明可誘導小鼠膽管細胞中Notch-1的表達，從而對細胞凋亡[17]具有抵抗能力。此外，在原發性硬化性膽管炎和膽管癌患者的膽管細胞中，Notch-1和iNOS表達上調，提示炎症介質iNOS和Notch信號通路之間存在聯係。事實上，膽管癌的幾個危險因素，如原發性硬化性膽管炎[20,21]、viverrini、病毒性肝炎[22-28]和肝內結石病[29,30]，都使膽管細胞暴露在慢性炎症環境中，有助於膽管癌的發生

增殖標記:Ras-MAPK-MET:在Sia和同事的研究中，119例肝內膽管癌患者的腫瘤樣本進行了分析，與炎症組相比，增殖組與侵襲性更強的腫瘤相關，其特征是較差的組織學分化和較短的生存期(中位OS分別為24.3和47.2個月)。

屬於增殖類的患者，Ras-MAPK、MET等致癌信號通路激活，致癌基因KRAS、BRAF[14]突變。ras -絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是調控細胞生長和存活的主要信號通路之一[31-33]。Ras是一種鳥苷三磷酸酶蛋白，可激活多種下遊途徑，包括由Raf、MEK和MAPK等活化蛋白激酶組成的信號轉導級聯，這些蛋白激酶在細胞固有死亡途徑和促生存基因[32]的轉錄中發揮關鍵作用。越來越多的證據表明，癌基因KRAS的突變可能參與膽管癌的發生[33-36]。

對11例診斷為膽管癌並有原發性硬化性膽管炎病史的患者的腫瘤樣本進行分析表明KRAS突變可能具有預後價值[33]。本組11例患者中有4例出現KRAS突變。表達KRAS突變的患者相對於KRAS野生型患者的OS縮短(分別為5±2個月和24±7個月)，提示KRAS突變可能與膽管癌的不良預後相關。Rashid及其同事在一項對33例中國膽管癌[37]患者的腫瘤基因改變及其與臨床病理特征的關係的研究中也支持上述數據。15%的患者存在KRAS突變，KRAS突變患者預後較無KRAS突變患者差(平均OS分別為3±2.2 vs 15.5±12.5個月)。澳大利亞研究人員的一項研究也顯示，在[38]膽管癌患者中K-ras突變的發生率類似。在60例膽管癌患者中，8例(13.3%)檢出KRAS突變。然而，該研究表明，KRAS突變狀態對這些患者的無進展生存期(PFS)和OS均無影響。未來使用更大的患者隊列的研究將有助於確定KRAS突變對膽管癌患者的預後價值。

PI3K-AKT-mTOR通路和HER通路:參與膽管癌發生的其他信號通路包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT-mTOR及其中介因子表皮生長因子受體(EGFR，又稱HER)家族，該家族至少包含4個亞基，分別為HER1 (EGFR)、HER2、HER3和HER4[39,40]。PI3K-AKT通路調節細胞存活和抗凋亡信號，在膽管癌[39]發生過程中與HER2和EGFR密切相互作用。HER3通過細胞質酪氨酸激酶結構域[40]上的p85 (PI3K的適配器亞基)對接位點激活PI3K- akt信號通路。在膽道樹癌和膽囊癌[41]患者的酪氨酸激酶結構域編碼序列中發現了EGFR基因的體細胞獲得點突變。在膽管癌細胞係中，暴露於EGFR激酶抑製劑導致了EGFR激活延長和細胞生長減弱，這表明酪氨酸激酶抑製在激活EGFR[39]的膽管癌中具有治療潛力。

在一項針對104名膽管癌患者的研究中，Andersen和同事們分析了腫瘤樣本的轉錄活性，並證明了低OS和早期複發的特征是激活的HER3和EGFR信號[42]等致癌途徑的紊亂。最近的一項回顧性研究也支持上述發現，約30%的局限性或轉移性膽管癌患者HER2或HER3陽性，HER2表達是死亡率的獨立預後因素，風險比為3.08[43]。調控細胞增殖和存活的信號通路，包括PI3K和HER通路，在膽管癌的發生中具有意義，可能有助於通過識別預後較差的患者來對患者進行風險分層。

PD-1途徑:癌細胞表達腫瘤特異性抗原，它可以成為腫瘤特異性t細胞應答[44]的靶點。具體來說，這些在癌細胞中表達的蛋白質激活了一種抗腫瘤t細胞，該細胞介導腫瘤殺傷，可被程序性死亡-1 (PD-1)通路抑製。PD-1是一種在T細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞上表達的受體，對免疫係統[45]具有抑製功能。PD-1有兩個配體稱為程序性細胞死亡配體1 (PD-L1，在T細胞、B細胞和內皮細胞上表達)和程序性細胞死亡配體2 (PD-L2，在巨噬細胞和樹突狀細胞上表達)。在正常生理條件下，當PD-L1或PD-L2與PD-1結合時，PD-1通路被激活，導致抑製t細胞增殖，防止自身免疫[45]。然而，癌細胞可以改變免疫係統來逃避t細胞介導的死亡。腫瘤存活的有效策略之一是上調PD-L1，這導致PD-1通路激活增加。這導致隨後的細胞毒性T細胞抑製，使腫瘤不被免疫係統[44]發現。這些抗腫瘤t細胞通常存在於浸潤性腫瘤中，通常被稱為腫瘤浸潤性淋巴細胞，在包括黑色素瘤和乳腺癌在內的許多實體腫瘤中是已知的預後標誌物[46,47]。最近的一項研究表明，這在膽管癌[48]中也一致。 Cholangiocarcinoma tissue samples from 37 patients were analyzed with immunohistochemistry with markers including PD-L1 and CD45RO+. About 94% of sample was positive for PD-L1, raising its potential as therapeutic target. Patients whose tumor exhibited lymph node like structures (positive for CD45RO+) had better prognosis with better median PFS and median OS, suggestive of immune mediated suppression of tumor with tumor infiltrating lymphocytes. Tumor-infiltrating lymphocytes and expression of PD-L1 in cholangiocarcinoma can provide potential prognostic value and may have implication in the development of immunotherapy to treat cholangiocarcinoma.

腫瘤微環境

基質因素:腫瘤相關成纖維細胞構成膽管癌的大部分間質，可促進腫瘤進展[2,49]。這些成纖維細胞被癌細胞和炎症細胞釋放的細胞因子募集和激活，形成基質。腫瘤相關成纖維細胞通過各種機製產生影響膽管癌進展的因素。激活的腫瘤相關成纖維細胞分泌細胞因子，如VEGF，成纖維細胞生長因子(FGF)和肝細胞生長因子(HGF)。這些細胞因子吸收巨噬細胞、內皮細胞和炎症細胞，構成促腫瘤反應性基質[50]。肝癌相關成纖維細胞產生的肝細胞生長因子(HGF)已被證明通過增強細胞活力和侵襲[51]促進膽管癌的進展。在肝內膽管癌患者的細胞係中，癌相關的成纖維細胞衍生的骨膜素及其表達增加與預後不良[52]相關。與癌症相關的成纖維細胞也產生神經親素-1，它通過增強基質支持基質的強度來幫助腫瘤細胞擴散[50,53]。因此，基質因子可能被用來預測膽管癌患者的預後。

血管生成:豐富的血管供應是癌症生長和擴散所必需的。血管生成在膽管癌的發生中是必不可少的，它由膽管癌細胞係和組織中血管內皮生長因子(VEGF)等促血管生成分子表達增加所支持[54,55]。VEGF與VEGF受體[56]結合後，通過誘導通透性和細胞遷移促進腫瘤血管新生。研究膽管癌異種移植模型的人員發現，抑製VEGF表達與腫瘤細胞增殖減少和凋亡顯著增加有關[57,58]。血管生成和VEGF表達在包括肺癌和結直腸癌在內的各種實體腫瘤中已被證實具有很強的相關性，並在晚期疾病中成功使用VEGF抑製劑，顯著改善OS和PFS[59-64]。

靶向分子途徑的潛在治療

臨床前試驗中研究的分子靶點

在最近的一項I/II期研究中，靶向IL-6/STAT3途徑已被提出用於轉移性腎細胞癌患者的治療[65]。Siltuximab是一種抗il -6單克隆抗體，在轉移性腎細胞癌中顯示出療效跡象。Park和同事證實了通過IL-6中和抗體或MAPK抑製劑阻斷IL-6途徑抑製膽管癌細胞株的生長[66]。另一種體外或體內研究的潛在治療抑製劑靶向iNOS/Notch通路[17,67]。當應用γ-分泌酶抑製劑時，INOS/Notch可以使膽管癌細胞對tnf相關的凋亡誘導配體(一種誘導凋亡的蛋白質)敏感。

臨床試驗中的分子靶點研究

Ras-Raf-MEK-ERK途徑:Binimetinib是MEK 1/2的選擇性小分子抑製劑，在I期臨床試驗中進行了研究。本研究招募了既往未治療的晚期膽道癌患者，並聯合吉西他濱和順鉑給予比尼替尼[68]。多數患者診斷為膽管癌;加用比尼替尼後，約50%的患者獲得部分緩解，30%病情穩定。報告的中位生存期為9.1個月，令人鼓舞。評估binimetinib治療膽道癌的安全性和活性的II期試驗正在進行中。

她的途徑:盡管令人信服的臨床前數據表明EGFR(或HER)抑製劑在膽管癌的治療中具有潛在的應用價值，但臨床試驗顯示了好壞參半的結果。在一項II期試驗中，在晚期膽道癌患者中，添加西妥昔單抗(一種靶向表皮生長因子的單克隆抗體)並沒有增強化療的活性[69]。在一項針對韓國轉移性膽道癌(膽管癌、膽囊癌或壺腹癌)患者的隨機III期臨床研究中，研究了在化療中加入厄洛替尼的益處。亞組分析顯示，在化療中加入厄洛替尼顯著延長膽管癌患者的中位PFS(化療加厄洛替尼5.9個月，單獨化療3個月)，而沒有增加3級或4級毒性[70]。在一項回顧性研究中，一組有HER2/neu擴增或突變的晚期膽道癌患者對HER2/neu靶向治療(曲妥單抗、拉帕替尼或帕妥珠單抗)表現出疾病穩定性、部分緩解或完全緩解[71]。

癌症相關成纖維細胞治療:幹預膽管癌基質細胞成分的治療藥物已被提出[50]。在2015年ASCO年會上，Kyriakos和同事展示了一項I期臨床試驗的結果，該試驗研究ARQ 087，一種口服成纖維細胞生長因子受體(FGFR)抑製劑，用於標準治療失敗的晚期實體瘤患者[72]。在2例肝內膽管癌和FGFR2融合的患者中，1例患者獲得了部分緩解，另1例患者保持病情穩定，靶病灶減少26%，提示FGFR分子通路可能是膽管癌的潛在治療靶點。

血管生成:抗血管生成治療在膽管癌中的潛在作用目前正在研究中。一項II期臨床試驗研究了VEGF抑製劑貝伐珠單抗與吉西他濱和卡培他濱化療治療不可切除或轉移性膽管癌的療效。在此類轉移性疾病既往未接受全身治療的患者中，PFS和OS分別為8.1和11.3個月[73]。另一項II期臨床試驗研究了索拉非尼，一種多激酶抑製劑，靶向Raf和VEGF受體酪氨酸激酶信號。在晚期膽道癌患者中未能證實其療效的改善[74]。阿西替尼是一種有效的選擇性第二代VEGF受體抑製劑，當與吉西他濱一起口服時，可抑製異種移植模型中腫瘤的生長，表明其可能用於膽管癌的治療[75]。

EGFR抑製劑和抗血管生成聯合治療:在一項多中心II期試驗中，厄洛替尼和貝伐珠單抗聯合在晚期膽道癌患者中顯示出臨床活性[76]。患者在診斷時患有無法切除或轉移性疾病，且之前沒有化療。約12%和51%的患者分別有部分緩解和病情穩定。中位OS為9.9個月，提示在膽管癌的一線治療中有潛在的非化療替代方案。

MEK抑製劑和抗血管生成聯合治療:一項I期臨床試驗研究了MEK通路和血管生成雙重抑製在難治性膽管癌患者中的安全性和有效性[77]。25例晚期膽管癌患者接受了pazopanib和trametinib治療，兩種治療方法的中位數均為進展。中位PFS和OS分別為4.3個月和6.7個月。以部分緩解和病情穩定為標準的疾病控製率約為75%。這種聯合療法耐受性好，在高度難治性膽管癌患者中表現出適度的活性。

免疫療法:過繼細胞治療也被認為是膽管癌的一種治療方法。Tran和同事證實，轉移性膽管癌患者的腫瘤浸潤淋巴細胞具有CD4+ T輔助細胞，該細胞識別膽管癌細胞表達的HER2相互作用蛋白的突變[78]。接受腫瘤浸潤淋巴細胞過繼轉移的患者，病情穩定時間延長，靶病變減少，腫瘤消退[78]。

雖然上述數據顯示，針對膽管癌發生相關分子途徑的治療具有潛在效用，但對於不可切除或轉移性膽管癌患者，沒有優於吉西他濱和順鉑的標準化療的一線治療。

未來的發展方向

在揭示膽管癌發生的分子機製方麵已經取得了很大進展。根據膽管癌發生的特定信號通路進行藥物治療可能改善對標準化療反應差的患者的預後。如表1和圖1所示，有許多靶向特定信號級聯的潛在抑製劑正在研究中。這些化合物中有幾種在各種惡性腫瘤中顯示出療效，但在膽管癌患者中的數據有限。

體內疾病模型的發展和抑製靶點如AKT或mTOR的隨機臨床試驗在膽管癌的治療中具有很大的前景。PD-1和PD-L1抑製劑等免疫療法通過消除PD-1對T細胞的抑製作用，增強對癌細胞的免疫殺傷，在膽管癌中具有潛在的治療作用。許多PD-1或PD-L1抑製劑的臨床試驗顯示，單藥對黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌有活性[79]。目前，PD-L1靶向抗體MEDI4736在晚期實體瘤患者(NCT01693562)的I/II期試驗中正在進行研究。I期試驗正在進行中，研究pembrolizumab(一種抗pd -1抗體)在晚期實體瘤患者中的應用(NCT02054806)。

在膽管癌中，結合靶向療法，如炎症抑製劑(如siltuximab)和增殖抑製劑(如曲美替尼)，也有潛在的協同作用。聯合免疫治療和靶向治療也可能是未來治療膽管癌的可行方法。

表1:膽管癌潛在治療分子靶點的研究進展

圖1:膽管癌發生的多種途徑和潛在的治療抑製劑。

的利益衝突

對所有的作者來說都不存在利益衝突。

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