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文章類型:病例報告

引用:Hsu CS(2015)一種具有腫瘤異質性的息肉樣宮頸神經內分泌癌和同步鱗狀上皮內腫瘤和原位腺癌。Int J Cancer Res Mol Mech Volume 1 (1): doi http://dx.doi.org/10.16966/ 2381-3318.104

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出版的曆史:

收到日期:2015年4月16日

接受日期:2015年5月25日

發表日期:2015年5月28日

摘要

摘要子宮頸同時發生三種腫瘤，包括神經內分泌癌、鱗狀細胞瘤和腺樣瘤，是非常罕見的。在這裏，我們提出一例35歲女性宮頸息肉樣神經內分泌癌(NEC)、高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)和宮頸內腺癌原位(AIS)的病例。DNA原位雜交高危HPV(16、18、31、33和51型)DNA在HSIL和潛在的鱗狀上皮內病變(SIL)相關的非典型宮頸內腺體上顯示出更強的信號，而在AIS和NEC上則表現出較弱的信號。嗜鉻粒蛋白A、細胞角蛋白7、CD56、CD44、c-kit、vimentin的不同免疫組化染色模式和組織形態學表現出NEC的異質性。在HSIL和AIS上觀察到CK7免疫染色，在HSIL上觀察到CK5免疫染色，在HSIL上觀察到P63免疫染色，在AIS上觀察到Hep Par1免疫染色。綜上所述，這種腫瘤異質性的頸部NEC具有異常的息肉樣大體特征和致命的結局。21個月後因神經內分泌癌轉移死亡。sil相關非典型宮頸內腺體CK5免疫染色、雌激素和孕激素受體表達缺失、HR-HPV DNA雜交強烈等特殊特征揭示了形態與CK5免疫染色結果的差異，這可能是腫瘤轉化的早期證據。

關鍵字

頸AIS;高檔銀;宮頸神經內分泌癌;人乳頭狀瘤病毒原位雜化;包含IHC研究

簡介

摘要子宮頸小細胞癌非常罕見。宮頸同時出現三種腫瘤，包括神經內分泌腫瘤、鱗狀細胞腫瘤和腺性腫瘤也很少見，但偶爾也會同時出現兩種不同的腫瘤[1,2]。在這裏，我們報告一例三重宮頸腫瘤:神經內分泌癌(NEC)，高度鱗狀上皮內病變(HSIL)和腺癌原位(AIS)。宮頸上皮性腫瘤的病因與各種類型的人乳頭瘤病毒(HPV)有關。眾所周知，HPV 16型和18型與宮頸鱗狀細胞癌和其他類型的上皮性腫瘤有關[3-6]，HPV 52型在台灣[7]也很普遍。我們對通過DNA檢測高危(HR) hpv感興趣原位雜交(ISH)和免疫組化(IHC)研究，以描述這種不尋常的息肉樣神經內分泌腫瘤及其附加類型的宮頸腫瘤[1,2,8-10]，並隨訪這些宮頸腫瘤在根治性子宮切除術和同步放化療後的結果。

病例報告

一名34歲女性，妊娠2號，第2段，性交後陰道出血1個月。她已經10年沒有做過子宮頸抹片檢查了。盆腔檢查發現宮頸處有一個外生腫塊，最大直徑約4厘米，無相關參數。盆腔計算機斷層掃描顯示參數、膀胱周圍和直腸周圍間隙被保留。雙側腹旁區及主動脈旁區未見異常腫大淋巴結，結腸鏡及膀胱鏡檢查無特異性。臨床分期為1B1 (AJCC 2010)。

實驗室檢測結果正常，腫瘤標誌物為癌胚抗原(CEA): 1.43ng/ml，癌抗原125 (CA125): 7.2U/ml，鱗狀細胞癌抗原(SCC): 1 ng/ml。

行根治性子宮切除術和雙側盆腔淋巴結清掃術。大體可見一個4.2 x 3.2 x 1.6 cm的息肉樣腫瘤，起源於頸管內管後壁(圖1)。

鏡下，除了中等大小、多形性卵形核的外生性神經內分泌腫瘤，以及在宮頸內灶性血管侵犯的實巢狀腫瘤細胞外，在轉化區還有未角化的HSIL，在NEC和HSIL之間有AIS(圖2A-2D)。除雙側盆腔淋巴結反應性增生外，在組織標本中未見其他顯著表現。

在徠卡BOND-MAX自動染色機上進行免疫組化和ISH研究，每批均伴有陰性和陽性對照組織切片。NEC的免疫組化研究顯示，突觸素和細胞角蛋白AE1/AE3 (CK)的免疫染色呈彌漫性陽性，細胞角蛋白7 (CK7)、嗜鉻粒蛋白A、CD56、CD44、CD117 (c-kit)和vimentin的免疫染色呈局灶性陽性，而CK5、雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)和Her-2/neu的免疫染色呈陰性。Ki-67增殖指數較NEC和AIS顯著升高至> 50%，較HSIL中度升高至50%左右。NEC的不同免疫染色模式觀察腫瘤的異質性。至少有四個不同的部分可識別為:DSP遠端淺表部分、DDP遠端深部部分、PSP近端淺表部分和PDP近端深部部分，其組織形態模式略有變化(圖2E-2H)。除TTF-1、HER-2/neu、ER、PR對整個腫瘤細胞的陰性結果外，免疫染色結果見表1。值得注意的是，CK7也在宮頸內腺、AIS和HSIL中表達。良性鱗狀上皮和HSIL上CK5和P63陽性，但在HSIL病變下sil相關的非典型腺體上CK5仍然免疫染色。Par1型肝炎僅在AIS上呈陽性。

圖1:(一)大體照片顯示一個息肉樣腫瘤起源於頸管內管後部。

(B)大體可見腫瘤粘稠度呈彈性，切麵呈淺棕褐色。

圖2:(一)CK7免疫染色掃描圖為鱗狀細胞HSIL(紅線包圍)、宮頸內AIS(藍線包圍)、外生性NEC(綠線包圍)，通過免疫染色和組織形態學分型可大致分為4部分。

(B)HSIL顯著，HSIL下方淺表腺體為sil相關非典型腺體(箭頭)(蘇木素和伊變，原始放大倍數40x)。

(C)照片左上方的AIS(蘇木精和伊俄鬆，原始放大倍數40倍)。(D) AIS高倍視圖(蘇木精和伊俄鬆，原始放大200倍)。(E-H) NEC的4種主要不同組織學模式如下所示

(E)遠端淺表部分，

(F)遠端深部，

(G)近端淺表部和

(H)近端深部(蘇木素和伊紅，原始放大400倍)。

HR(16、18、31、33和51型)-HPV DNA ISH信號的不同強度顯示HSIL和sil相關腺體> AIS > NEC。HR-HPV DNA ISH在鱗狀細胞CIS和潛在的sil相關非典型腺體上顯示大量強烈的大點(圖3A和3B)，但在AIS(圖3C)和NEC(圖3D)上，信號強度不同的DSP > DDP > PSP > PDP上，信號強度較小。原位雜交HPV 6型和11型DNA完全陰性。

在根治性子宮切除術後，患者接受依托泊苷(100 mg/m)同步放化療²)和順鉑(70 mg/m²)每3周在血液科和放射腫瘤科進行一次檢查。患者在15個月後病情好轉，直到發現左腎有轉移性NEC，隨後接受了左腎切除術。不幸的是，她在左腎切除術後6個月去世

討論

雖然文獻描述HPV 18型比HPV 16型更常在NEC中檢測到[6,7,11]，但在我們的病例中，HR-HPV信號在HSIL上更強，在AIS和NEC中較弱。HPV 16型感染仍然是該病例的一種可能，因為HPV 16型有時在NEC中被檢測到[3,5]。

Ishida et al[2]描述了免疫組化染色結果，Synaptophysin在NEC上呈彌漫性陽性，而嗜鉻粒蛋白A呈局灶性陽性。除突觸素++外，該NEC的DSP還顯示嗜鉻粒蛋白A+、CD56++、CK7+++，神經內分泌分化較該NEC腫瘤其他部位更為明顯。CD44是細胞-底物和細胞-細胞相互作用中的粘附分子，存在於局灶性HSIL和局灶性NEC的細胞質中，而在NEC的DSP或AIS上完全不存在CD44(表1)，這與Kuo et al.[10]的研究在47例鱗狀細胞癌(47/50)、14例腺癌(14/28)和僅1例神經內分泌癌(1/17)中CD44的表達有一定的一致性。CK7在正常宮頸內腺、AIS、NEC遠端，尤其是Chu P等報道的宮頸鱗狀細胞腫瘤上均有明顯陽性染色。宮頸HSIL的CK7免疫染色提示不應單純為鱗狀細胞分化。C-kit是一種造血幹細胞的受體酪氨酸激酶，在幾種腫瘤中可能存在激活突變，存在於HSIL的基底層，而僅存在於NEC的DSP的更深部分。NEC DD部分呈不規則實巢狀，細胞質稍致密，形態上較其他部分更類似於宮頸高級別鱗狀細胞癌，更像血管浸潤部位的癌細胞。NEC的PSP和PDP, HR-HPV信號密度最低，N/C比相對較低(圖2G和2H)， CK7免疫染色強度較低，局灶性腫瘤小葉可見斑狀壞死區(圖1未見)，更接近非典型類癌的特征。

腺鱗癌可見於肺或子宮頸。CK7和高分子量CK5是區分肺腺癌和鱗狀細胞癌的有用工具。然而，CK7比非腺性泌尿生殖係統腫瘤(如尿路上皮癌和宮頸鱗狀上皮癌)更容易免疫染色。CK5是證明不僅鱗狀細胞分化累及腺體的HSIL，其下方sil相關的非典型宮頸內腺體(圖4A)也有鱗狀細胞分化，細胞核單層不規則增大，細胞質嗜酸性，HR-HPV DNA強烈雜交(圖3A和3B)， ER和PR缺失，Ki-67增殖指數中度升高。P63標誌物與肌上皮細胞、基底細胞或分層鱗狀細胞分化有關¹³，主要在HSIL病變下層和分層鱗狀上皮上免疫染色，而在sil相關的非典型宮頸內腺上無免疫染色。因此，應考慮非典型嗜氧化生[14]或可疑的鱗狀上皮腫瘤前體的病理診斷。AIS腺結構呈分支狀，細胞核密集細長，免疫組化表現Hep Par 1免疫反應性(圖4B)， Ki-67增殖指數明顯增高。Hep par1染色強調AIS腺體的存在與TP Thamboo et al.[9]的發現是一致的。與sil相關的非典型宮頸內腺位於鱗狀上皮性腫瘤病變下方，CK5陽性，Hep Par 1免疫染色陰性(如本例)，不應被誤認為腺性腫瘤病變。

ER和PR存在於鱗狀上皮的基底和基底旁層以及宮頸內腺，而在腫瘤轉化過程中，在HSIL、sil相關的非典型腺體、AIS或NEC上則不存在。

圖3:(一)HR-HPV DNA ISH顯示HSIL(短箭頭)及其潛在的sil相關非典型腺體(長箭頭)具有強雜交信號(200倍)。

(B)高倍鏡顯示sil相關腺部分(腺體的左半部分)顯著的HR-HPV DNA信號(箭頭)，正常腺部分(腺體的右半部分)沒有雜交信號(400倍)。

(C)AIS病變顯示明顯的HR-HPV DNA信號強度(400x)。

(D)在NEC上可見HR-HPV DNA信號強度。(400 x)。

圖4:(一)HSIL(箭頭)和sil相關腺體(短箭頭)CK5免疫染色陽性，AIS病變(長箭頭)CK5免疫染色陰性(40倍)。

(B)Hep Par1免疫組化染色顯示AIS病變呈陽性(長箭頭)，而良性宮頸內腺上皮或sil相關非典型腺體(短箭頭)呈陰性(40倍)。

ATY= sil相關非典型腺體;

神經內分泌癌(NEC)遠端淺表部分;

DDP= NEC遠端深部部分;

NEC近端淺表部;

NEC近端深部。

CK =細胞角蛋白AE1 / AE3;

CK7 =細胞角蛋白7;

Syn = synaptophysin;

裝備= chromogranin;

c - kit = CD117;

玫瑰= Hep-Par1;

Vim =波形蛋白;

F =焦點;+ + + =強大的染色;

+ + =中間染色;

+ =弱染色。

注:嗜鉻粒蛋白A和c-kit免疫染色僅在NEC的DSP上呈陽性，但在NEC中CD44表達缺失。

表1:各種腫瘤標誌物的免疫染色結果

宮頸小細胞癌或大細胞神經內分泌癌預後較非小細胞癌差[11,15,16]。息肉樣神經內分泌癌患者經過適當的治療後可能有較好的預後，少數病例的少數報道表明[17,18]。這種具有腫瘤異質性和血管侵犯行為的神經內分泌息肉樣癌預後較差。

確認

感謝佛教大林慈濟總醫院病理科所提供的合格化驗結果。