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文章類型:評論文章

引用:Hebert E, Rao LD, Verma M(2015)微生物組分析:癌症流行病學的趨勢，挑戰和機遇。Int J Cancer Res Mol Mech, Volume1.1: http://dx.doi。org/10.16966/2381 - 3318.101

版權:©2015 Verma M.這是一篇根據創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年4月3日。

接受日期:2015年4月15日。

發表日期:2015年4月18日。

摘要

對從特定癌症部位取樣的微生物組進行分析，可以獲得有關暴露、風險、疾病進展和治療反應的預後信息。我們回顧了現有的已發表的文獻，以及由國家癌症研究所癌症控製和人口科學部資助的撥款，以確定未來研究的趨勢和領域。將微生物組分析納入癌症流行病學研究為風險分層提供了一些有前景的見解。然而，我們的分析發現了這一新興領域的幾個知識缺口:在微生物組分析中，不同生物標本類型隨時間和在給定溫度下的穩定性證據有限，2。分析軟件，可靠地標準化來自不同平台的測序數據，並糾正對罕見或未代表分類群的偏見，3。跨研究中心微生物組分析方法的協調。4.替代標記物將有助於監測從感染到癌症發展的疾病進展，5。不同癌症自然史中的時變微生物群，以確定關鍵的微生物群或群落結構的變化; Determining whether the microbiota cause or effect cancer risk and outcomes. If these knowledge gaps are addressed, microbiome analysis is likely to provide the cancer field with new approaches for early diagnosis and help develop more effective preventative measures.

關鍵字

微生物;微生物群;癌症;流行病學

簡介

在人體各個解剖部位定居的微生物群通過生存所必需的生理和代謝過程對我們的整體健康作出貢獻。微生物組是微生物群的相關基因組，它編碼了人類基因組[1]沒有編碼的必要過程。從出生開始，共生菌群就為我們的免疫係統做好準備，以應對我們一生中遇到的數百萬種免疫侮辱[2,3]。在生命早期獲得的微生物群負責這些功能，並在我們的大部分生命中保持相對穩定[4,5]。微生物群也是動態的;群落中某些物種的豐度或功能會隨著典型暴露(如感染、抗生素和/或飲食)而變化。在某些情況下，這些轉變會導致微生物群的脫水和功能障礙，從而導致疾病[6]。

已有研究證明，腸道菌群的脫水可導致慢性炎症反應和促進癌症進展的環境[7,8]。一些研究結合16S rRNA區域的功能基因組分析和晚期結直腸腺瘤患者糞便樣本的代謝物分析來分析微生物組的變化。他們發現，與健康對照組相比，患病患者的糞便樣本中產生丁酸鹽的細菌減少，膽汁鹽濃度增加[9-13]。研究還表明，胃腸道微生物組通過植物酚、鈣和膽堿化合物[14]的代謝調節前列腺癌風險。口腔微生物組脫水已被研究與胰腺癌[15-17]和口腔癌[18,19]有關。

隨著時間的推移，對微生物組的分析可以產生以下信息:微生物暴露、癌症風險、發病率和進展，以及治療反應。對不同癌症人群中微生物組的研究還可以確定可改變的危險因素和致癌機製，從而為預防措施和早期診斷提供信息。

為了更好地了解微生物組分析在癌症流行病學中的潛在適用性，對已發表的文獻進行了回顧，並通過國家癌症研究所癌症控製和人口科學部資助，並確定了所使用的癌症部位、采樣、方法和技術的趨勢。比較已發表的文獻和資助補助金的優勢是顯著的，因為précis為進一步研究和疾病幹預和治療的新方法提供了新的想法和假設。這一綜述還允許識別當前文獻中的知識差距和未來研究的機會。

材料與方法

用於確定微生物組和癌症流行病學補助金和出版物的標準和術語:搜索策略和分析

2009年1月1日至2013年12月31日，由美國國家癌症研究所癌症控製和人口科學部資助的微生物組補助金被包括在使用術語“微生物組”和“癌症”的投資組合分析中。這個項目組合是使用項目組合管理應用程序軟件版本16.0創建的。從這個數據搜索中，總共有40個基金被選擇用於投資組合分析。在數據收集之前，根據以下納入標準對所選贈款進行了分析:(i)項目的重點是癌症;(ii)該計劃最少包括100宗人類癌症個案;(iii)至少有一個與微生物組相關的特定目標。動物模型研究和體外分析被排除在最初確定的40項研究的最終分析和數據收集之外，基於這些標準，24項贈款被納入最終分析。

除了撥款組合分析外，還使用以下搜索標準完成了PubMed上2009年1月1日至2013年12月31日發表的微生物組和癌症流行病學文獻的搜索:(“微生物群”[MeSH]或“細菌”[MeSH]或“病毒”[MeSH])和(“感染”[所有領域]或“生態失衡”[所有領域])和(“腫瘤”[MeSH]或“腫瘤”[所有領域]或“癌症”[所有領域])和(“流行病學”[副標題]或“流行病學”[所有領域]或“流行病學”[MeSH])和(“人類”[所有領域]或“人類”[MeSH])和(“2009/01/01”[PDAT]:“2013/12/31”[PDAT])不是“綜述”[ptyp]不是“薈萃分析”[ptyp]不是“體外”[所有領域]。采用與撥款相同的納入標準，同時不包括元分析和評論，確定了284篇出版物進行進一步分析。從這些資助和出版物中收集和編碼的信息包括:癌症類型/部位、人口統計學、研究設計、微生物組測量(即調查的菌株/病毒或群落結構)、使用的技術和收集的樣本類型。

結果

圖1顯示了nci資助的撥款和已發表的文獻中使用相關微生物組調查的癌症部位。宮頸癌是文獻中研究最多的癌症部位，其次是胃腸道;然而，結直腸癌和肝髒分別是nci資助的研究最多的癌症部位。大多數關於子宮頸癌的出版物評估HPV感染和癌症。同樣，胃腸道癌的出版物也評估了幽門螺杆菌感染。表1顯示了常見的感染因子和相關的癌症部位。鑒於我們已建立的納入標準，本分析中很少有出版物使用真正的微生物組分析，而是專注於識別已知或通常相關的致癌感染因子。nci資助的贈款的趨勢通過評估群落結構或功能的整體變化，證明了癌症流行病學中真正的微生物組分析的轉變。同樣重要的是要注意，nci資助的贈款正在使用與當前微生物組分析實踐最新的方法，並顯示了當前的趨勢。

已發表的文獻和nci資助的補助金中用於微生物組分析的樣本類型如圖2所示。在贈款中，糞便樣本和血清樣本是最常收集的生物樣本;然而，腫瘤組織和宮頸樣本是出版物中最常見的生物標本。收集的生物標本類型的趨勢反映了通常研究的具有相關微生物群的癌症部位。

用於微生物組分析的方法和技術的趨勢如圖3所示。在nci資助的贈款中，針對16S測序然後基於PCR的方法進行確認是微生物組分析最常用的方法。相比之下，基於ELISA和PCR的方法是出版物中最常用的分析方法。雖然靶向16S測序是微生物組分析中最常見的分析方法，但大多數使用靶向16S測序的研究通常樣本量小於100例癌症病例。基於我們對資助和出版物的分析標準，我們不得不將這些小規模的研究排除在我們的分析之外。然而，在流行病學研究中使用16S rRNA引物進行微生物組分析的靶向測序趨勢在nci資助的贈款中得到了證明。很少有研究人員進行代謝組學分析，以便他們能夠描述癌症發展過程中涉及的途徑。最常用的方法是液相色譜質譜(LCMS)，氣相色譜質譜(GCMS)和核磁共振(NMR)。整合16S數據和代謝組學數據的生物信息學工具也正在開發中。

表1:癌症類型和常用的研究病毒和細菌。

討論

從nci資助贈款的投資組合分析中可以觀察到一些主要主題。這些主題傾向於在疾病的時間過程中描述整體微生物群落結構，並與各種暴露事件有關。同樣，目前正在對癌症流行病學中的微生物組進行研究，以確定癌症風險、進展和預後的生物標誌物。評估選擇微生物群或微生物群的相對組成在疾病預防或進展中的作用也是當前的趨勢。

圖1:在癌症流行病學中納入微生物組分析的nci支持的資助或PubMed出版物(按癌症站點分類)總數的百分比。

圖2:癌症流行病學中最常用的微生物組分析生物標本類型。展示了ncis支持的基金或PubMed出版物中使用不同生物標本進行微生物組分析的總數的百分比。*其他包括:眉毛，口腔衝洗/清洗，膽汁，鼻腔粘液和尿液。

這項分析中包括的大多數出版物調查了已知的致癌感染因子，如HPV和宮頸癌，而不是一些人可能認為的傳統微生物組研究。在我們的分析中納入這些研究的原因是符合“微生物群”的定義，包括病毒，傳統上更常與癌症相關。綜上所述，加上至少100例病例的納入標準，在已發表的文獻中，真正的微生物組研究數量有限。這表明了研究中的差距，也可能是將微生物組分析納入已建立的隊列或現有樣本的隊列的起點。還建議積極考慮資助那些提出微生物組分析和研究較少研究的癌症(如胰腺癌和卵巢癌)的新關聯的癌症資助。

從這一分析中，一些挑戰和知識差距已在表1中確定和概述。為了成功地分析微生物組在一段時間內與癌前狀態的關係，需要證據支持各種樣品類型在不同時間和不同溫度下的穩定性，以便為微生物組的所有流行病學研究建立指導方針。這已經在大便樣本[20]中完成，但需要對[21]的各種其他生物樣本類型進行確認。

跨平台和研究中心可靠數據集成方法的標準化是向前發展的關鍵。微生物組研究中已有大量的序列數據;然而，這些數據是使用幾個不同的平台和分析軟件或管道獲得的，每個平台和分析軟件都有固有的偏差，導致數據不準確。因此，確定每種偏差並開發能夠糾正和協調現有數據以進行進一步研究分析的軟件是至關重要的。方法的標準化，以及現有技術可靠性的提高，對於簡化癌症流行病學中微生物組分析的使用至關重要

雖然關於腸道微生物組和結直腸癌的大量工作已經闡明了這些相互作用在促進疾病中的重要性，但對其他癌症和微生物組的類似理解尚未實現。此外，對於大多數癌症來說，宿主和微生物群之間影響和決定癌症進展的確切機製尚不清楚，就像對結直腸癌一樣。同樣，我們沒有關於微生物群與其他致癌性感染因子和/或化學因子相互作用產生的潛在影響，以及這些相互作用和由此產生的代謝變化如何改變或決定疾病進展的信息。

關於微生物組可能產生的潛在危害或防止癌變的作用，一個例子是癌症相關的感染因子。據報道，由乙型和丙型肝炎病毒、人類乳頭瘤病毒(HPV)和幽門螺杆菌(H. pylori)引起的慢性感染約占所有人類癌症的15%。有趣的是，盡管許多與癌症相關的感染因子，如HPV、eb病毒(EBV)和幽門螺旋杆菌在世界上非常普遍，但大多數感染者不會發展為癌症，而是終身攜帶者。與感染因子相關的惡性腫瘤可能是由於慢性感染引起的潛伏期延長所致。

微生物組是一種對癌症流行病學有希望的資源;然而，為了可靠地利用微生物群的所有潛力，必須在基礎科學研究層麵上進行工作，以更好地了解宿主和微生物群之間發揮作用的疾病促進或保護機製。

表2:為進一步研究確定的挑戰和機遇。

圖3:癌症流行病學中常規用於微生物組分析的方法和技術:該圖代表了nci支持的贈款或PubMed出版物使用不同方法和技術的總數的百分比。*色譜法包括:液相色譜法、氣相色譜法和色譜結合質譜法。**其他包括:吉姆薩染色、組織學檢查和臨床診斷檢查。

目前，在多個時間點從各種潛在的癌症部位收集具有代表性的微生物群落的非侵入性樣本是可行的。這種做法可以很容易地納入流行病學研究，這可能會提供關於自然史和疾病進展的信息，識別高危人群，並最終為研究導致癌前狀態的具體機製提供信息。以這種方式研究微生物群還可以為飲食和壓力等變量如何導致癌症風險提供有價值的信息。

進一步研究的機會如表1所示，其中顯示了通常被研究的細菌或病毒及其相關的癌症部位，可以為研究提供一般的起點。每一個癌症位點都有一個相關的微生物組，可以隨著時間的推移進行采樣，有可能產生與特定癌症自然史相關的信息。作為一個可能的例子，人們可能會觀察到由於感染而導致的社區轉移，最終發展到癌前或癌症，允許在給定人群中進一步進行風險分層。對高危人群微生物群的縱向研究可能會發現更好的進展生物標誌物，這可能有助於實施更有針對性和有效的預防策略。

總之，微生物組分析領域為癌症流行病學提供了一個獨特的機會，癌症流行病學開始受到科學界的廣泛關注。如果解決了表2中列出的挑戰，當微生物組與臨床和分子流行病學相結合時，可能會確定微生物相關癌症疾病進展的替代標記物，並可能有助於更好的癌症診斷、預防、預後和治療結果評估。

確認

我們感謝美國國立衛生研究院NIDDK遺傳學和生物化學分支的傑西卡·皮爾斯博士審閱了本手稿的早期草稿。

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