文摘

三陰乳腺癌(TNBC)是一種高度異質性疾病。缺乏激素受體、ER和PR以及HER2放大,這些癌症不能接受更現代,靶向治療,如三苯氧胺或曲妥珠單抗。因此,目前的標準的照顧這些病人是細胞毒性化療與不同的臨床反應。然而,所有的病人經曆不必要的和虛弱的副作用不管反應。因此,TNBC標誌著一個重大的未滿足臨床需要,尋找更有針對性和有效的治療方法為這種激進的疾病是一個活躍的研究領域。這樣的成功代理受到的異質性疾病,許多新藥在小數量隻顯示出可喜的成果。為了有針對性的治療成功,必須開發預測生物標誌物可以分層患者,治療選擇。本文著眼於最有前途的研究領域關於靶向治療在TNBC以及相關生物標記物,可用於指導治療。

關鍵字

三陰性乳腺癌;生物標誌物;個性化醫學;有針對性的治療

介紹

三陰乳腺癌(TNBC)這個詞是用來描述一個子集的乳腺癌雌激素受體(ER)負,孕激素受體(PR)的負麵和缺乏放大的人類表皮生長因子受體2 (HER2)基因。盡管隻占大約15%的乳腺癌,TNBC占比例高的死亡率總體[1]。這是由於TNBC的咄咄逼人和侵入性性質加上缺乏獨特的分子靶點用於指導治療。這種有針對性的治療包括抗雌激素,如他莫昔芬和anti-HER2療法如曲妥珠單抗(赫賽汀®),用於治療ER -和her2陽性乳腺癌[2]。與其他亞型乳腺癌相比,TNBC有傳播傾向髒器如肺或大腦而不是骨[3]。腫瘤通常是更大、更頻繁地淋巴結陽性(3、4),所有這些都表明一個獨特的生物學。TNBC的比率更高在非洲裔美國人和西班牙裔婦女和TNBC往往發生在年輕女性(3、5)。癌症引起的乳腺癌和卵巢癌腫瘤抑製基因的突變,BRCA1,也往往是負麵的三倍。有趣的是,零星的子集與野生型TNBCs BRCA1分享功能與BRCA1相關功能障礙,如基因組不穩定性和故障在DNA修複機製。這種現象被稱為“BRCAness”[6]。 This indicates a potential role for BRCA1 in both sporadic and hereditary TNBCs, and therapies targeting the BRCA1 pathway could have applications in sporadic TNBCs.

TNBC的異質性

TNBC定義的是排斥的診斷缺乏ER、PR和HER2生物標誌物,這導致高度的異質性。給窮人的結果與TNBC作為一個整體,需要進一步分層和量身定製的治療方案,以提高這些患者的管理。

大量研究進一步細化分類TNBC使用不同的技術,如免疫組織化學(包含IHC)和“使”策略(7、8)。大量的臨床驗證分類方法,開發乳腺癌作為一個整體研究特別是TNBC的上下文中。應用PAM50分類器(一種內在的基因簽名顯示對腫瘤進行分類與臨床相關的子組)顯示,大部分(80%)的TNBCs官腔。剩下的腫瘤被歸類為HER2豐富(10.2%),在常規(4.6%)、B(3.5%)和魯米那(1.1%)[9]。相反,大多數,但不是全部,官腔乳腺癌(BLBC)在本質上是三負的[10]高達26%的癌症ER / PR陽性或顯示放大的HER2 (9, 11)。應用綜合集群(IntClust)分類器(由拷貝數和基因表達數據揭示10集群的乳腺癌),表明BLBC包含一個異構分布的集群,IntClust 4和10代表超過80% [12]。IntClust 10被定義為一個高度的基因組不穩定性和染色體畸變。相反,IntClust 4與缺乏人類基因組變異有關,高免疫滲透和整體有利的結果[13]。BLBC和TNBC並不等同但鑒於重疊的強烈程度,綜合集群在TNBC可以從分析推斷官腔腫瘤。

進一步的研究開發了TNBC具體分類方法。萊曼BD, et al。(8、14)提出6個可能的子組TNBC基於基因表達(GE)配置文件,然後進一步驗證研究中提煉成4組(文中稱為範德比爾特亞型)。這四組由兩個官腔組(b11, b12)間充質(M)和腔的雄激素受體群(政治)。所包含的基因簽名確認前麵兩個子組(免疫調節和間充質幹細胞)測定來自浸潤淋巴細胞和/或基質細胞而不是腫瘤上皮細胞[8]。除了擁有獨特的基因表達模式,這些子組顯示一係列的臨床和組織學差異(年級、舞台和轉移)[8]。此外,這些子組不一致應對化療。b11子群與升高的細胞周期和DNA損傷反應基因表達和表現出最高的響應率對化療(蒽環黴素/環磷酰胺/紫杉烷為基礎)。病理完全緩解(pCR-lack殘留病治療後的乳腺癌和腋窩淋巴結)利率這組53%;高於其他組。b12組生長因子信號特征和肌上皮標記。 This subgroup had the poorest response to treatment, with a 0% pCR rate. The M subgroup, with a pCR rate of 31%, displayed elevated levels of genes responsible for epithelial-mesenchymal transition and growth factor signalling, with enrichment in pathways involved in cell motility and differentiation. The LAR subgroup was defined by high levels of androgen receptor gene signalling and luminal cytokeratin expression. The LAR subtype cancers responded poorly to chemotherapy with pCR rates of just 10% [15,16].

其他團體試圖分類TNBC臨床相關的子類型,但是這些分析特征沒有被驗證和範德比爾特亞型在相同的程度上。Burstein MD等。[7]子類型TNBC通過DNA / RNA分析。他們確定了四個TNBC亞型:守護神,間充質(MES),官腔的免疫激活(佛光)和官腔免疫抑製(bli)。每個子類型多樣的治療目標和預測。進一步研究基因表達亞型TNBC腫瘤分為三個集群:C1-LAR, C2-basal和低免疫反應/高M2-like巨噬細胞(BLLIR) C3-basal像免疫反應高/低M2-like巨噬細胞(BLHIR) [17]。

很明顯,適當的子類型化是關鍵的第一步,以識別生物標誌物可以分層患者為了優化治療的選擇(表1),似乎有一個總體趨勢在大多數研究中兩個官腔亞型,雄激素受體表達亞型和亞型與免疫相關的信號。在這個問題上達成的共識將幫助識別趨勢的異構人口和允許更個性化的方法被使用,最終改善患者的結果。

參考	隊列	方法	子類型	評論
萊曼(8、14)	N = 587	基因表達	b11, b12, M,守護神(以前我和實驗室)	b11 pCR率最高&基因不穩定,b12 pCR率最低
Burstein[7]	N = 84(114年驗證)	RNA / DNA分析	守護神,MES,佛光,bli	bli糟糕的預後,佛光山西最好的預後
Jezequel[17]	N = 107 (N = 87)驗證	基因表達	C1-LAR C2-BLLIR, C3 - BLHIR	C3腫瘤有最好的結果
柯蒂斯[13]	N = 997(發現),N = 995(驗證)	基因表達/拷貝數分析	IntClust 1 - 10	集群與不同的臨床結果,內在亞型分離集群
萊曼[10105]	N = 374	基因表達的簽名(PAM50)	官腔,HER2,正常的——比如,腔的A, B	當PAM50分類器應用80% TNBCs官腔

表1:子類型化研究與TNBC患者活檢確診

TNBC的治療

盡管總體預後差和缺乏分子靶點治療,TNBC患者化療反應往往有一個總體高於其他癌症。這就是所謂的“TNBC悖論”(12、18)。這TNBC的現象可以解釋為化療後,大約三分之二的患者有利的反應,當研究新輔助設置,實現pCR [1,3]。這些患者被歸類為“好反應者”。相比之下,其餘患者(“不良反應”),現在的癌症內在抗化療或迅速產生耐藥性與殘留病治療後的[3]。這些患者有不利的結果和高速率的複發。通常情況下,隻有不到30%的患者將生存超過5年(12、14)。這可以歸因於TNBC的侵略本性而缺乏治療化療治療失敗時的替代品。

也似乎是一個強大的時間失敗的化療和進展/死亡之間的聯係。利特克C et al。[1]表明,有一個顯著的風險更高級數和死亡在診斷後的前3年,TNBC下跌風險和比較後,如果沒有低於non-TNBC。這種趨勢正在形成鮮明對比non-TNBC情況下顯示一個不變的複發的風險[1]。這說明整體TNBC的生存本質上是與響應一線治療,具有良好的反應導致長期生存。

TNBC悖論導致許多試驗試圖確定最優TNBC的化療方案。目前公認標準的護理對TNBC (SoC)是細胞毒性化療的輔助療法,通常含蒽環黴素,紫杉烷類的淋巴結中回應。然而,大量的臨床試驗和評論現在組成的轉向新輔助療法的使用基於烷化劑加蒽環黴素和紫杉烷的代理。現在已經廣泛地查閱其他國家和美國臨床腫瘤學會的基礎(ASCO) TNBC的治療指南(19 - 22日)。除了改善病人狀況、新輔助治療也允許臨床醫生更容易衡量和評估化療反應,可用於分析組織切除後[19日21]。此外,這可能是一個合適的治療策略與腫瘤病人是不實用的。除了治療時機的變化,頻率/化療密度也在調查中。一些研究表明,使用劑量密集的輔助化療方案TNBC導致提高無病生存(DFS)和總生存期(OS) (23、24)。

在蒽環黴素和紫杉烷形成了迄今為止化療的支柱,其他代理進行了調查與承諾的結果。這些包括白金代理(下麵討論)以及卡培他濱在CREATE-X試驗調查HER2陰性患者疾病顯示殘留病後新輔助化療。卡培他濱的SoC在這些患者長期DFS和OS [25]。這可能代表一個治療選擇人口貧困的結果。

為了提高生存TNBC作為一個整體,我們必須開發生物標誌物分層患者,並相應地調整治療方案。看起來的子集TNBC患者對當前標準的化療應該繼續接受這種治療。然而,有一個缺乏患者的替代治療方案不回應。正在調查幾家代理在臨床和臨床前設置不同的目標和生物標誌物旨在增強治療(表2)。本綜述的目的是詢問新興治療策略和生物標誌物在TNBC配合具有裏程碑意義的臨床試驗。

藥物類/目標	例如藥物(s)	相關的生物標誌物(s)
PARP	Olaparib	BRCA1 / HRD
白金代理	順鉑和卡鉑	HRD
基於“增大化現實”技術	Enzalutamide	TNBC AR表達政治/類型
表皮生長因子受體	西妥昔單抗	表皮生長因子受體表達
VEGF	舒尼替	VEGF1/2表達式
酪氨酸激酶抑製劑	達沙替尼/ Bosutinib	c - kit, Src
PI3K / mTOR	Everolimus / Temsirolimus	守護神類型TNBC
免疫療法	Avelumab	PL-L1 / PD1、胡麻
CDK4/6	Ribociclib / Palbociclib	守護神類型TNBC

表2:總結新興治療目標TNBC連同相關藥物和生物標誌物

PARP抑製

保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP) 1核酶是參與DNA修複的細胞途徑和細胞凋亡。PARP催化作用的轉移ADP-ribose目標蛋白質激活了細胞生存所必需的信號機製,負責單鏈斷裂的修複基本切除修複(BER) [12]。PARP抑製導致單鏈斷裂的累積退化成雙鏈斷裂,複製細胞[26]。這樣可以通過同源重組修複(人力資源)。然而,在細胞缺乏BRCA1和BRCA2,人力資源受損導致的積累未修理的DNA損傷和細胞凋亡。這個概念被稱為合成殺傷力,這意味著抑製PARP隻會導致細胞毒性損害人力資源(如腫瘤細胞),而正常細胞能夠修複DNA損傷和生存(27、28)。

PARP抑製劑,最近批準的BRCA突變乳腺癌和卵巢癌的治療(29、30),也可能有一個角色要扮演治療與BRCAness TNBC的協會。隨著這些腫瘤被認為缺陷顯示同源重組(HRD),他們預計更容易DNA損傷因子如PARP抑製劑。此外,抑製PARP移植細胞對化療的敏感性和電離輻射(12,27)。

臨床試驗的安全性和有效性進行調查在TNBC PARP抑製劑,作為單一療法,結合其他代理。Olaparib,可用口頭PARP抑製劑已經BRCA相關乳腺癌中實現高(400毫克每日兩次)和低劑量(100毫克每日兩次)在冰山1試驗(包括29 TNBC患者51 BRCA突變的癌症)的響應率從22%到41%,最小的毒性[31]。奧林匹克的審判中,最近的三期臨床試驗,評估olaparib作為單一療法的使用與SoC的BRCA突變,HER2 -轉移性乳腺癌(MBC) [32]。試驗的主要終點是無進展生存(PFS)。招募了302名患者分配接收olaparib 300毫克每天兩次(N = 205)或標準治療醫師的選擇(N = 97)。olaparib組改善了PFS(7個月vs4.2個月(59.9%)和反應率vs28.8%)。Olaparib單一療法也導致減少不良事件相比,標準治療(eribulin,卡培他濱,vinorelbine)。作者得出結論,olaparib單一治療這些患者是一種有效的治療策略。Olaparib也被調查結合每周紫杉醇轉移TNBC患者。雖然有些反應是觀察到的,這是與嗜中性白血球減少症等副作用,腹瀉和惡心[33]。其他的研究未能顯示顯著的響應率olaparib為一個單一的代理在TNBC[34],表明需要更多的試驗TNBC的設置,以確定療效TNBC BRCA突變的癌症可以被翻譯。另一個PARP抑製劑,iniparib顯示響應率增加,臨床效益和PFS二期試驗中,當與吉西他濱和卡鉑與吉西他濱和卡鉑單獨[35]。然而,這項研究沒有進展過去三期試驗作為主要終點的臨床受益率穩定的疾病沒有見過[36]。研究涉及iniparib已經停止,因為它未能證明充分的PARP抑製在體外研究[37]。Iniparib被證明通過調製的活性氧物種,而不是一個真正的PARP抑製劑和其他活動表現出1000倍低於PARP抑製劑[38]。活動前臨床試驗是歸因於非選擇性與各種蛋白質的相互作用。其他試驗涉及PARP抑製劑正在和有幾個新製劑在臨床試驗中如veliparib talazoparib,據估計,在2019年完成。12日,39歲。EMBRACA是一個正在進行的臨床試驗觀察talazoparib治療晚期乳腺癌的生殖係BRCA突變[40]。初步結果表明,talazoparib作為單一療法可能是更有效的比標準的護理化療。III期試驗亮度發現,卡鉑的SoC在新輔助化療TNBC改進pCR利率,然而veliparib和卡鉑聯合添加到毒性沒有改善功效[41]。異質性可能占不同的成功率涉及PARP抑製劑的臨床試驗。在一個無層理的TNBC人口,預計隻有BRCAness病人作出回應,足夠數量顯示這種表型可能不存在,這將不可避免地導致失敗的臨床試驗。 Further trials that divide TNBC into sub-groups before treatment are critical to future successful clinical testing of these therapies.

這凸顯了需要BRCAness的生物標誌物。許多正在開發/測試化驗與這個目標。BRAC分析®試驗(美國鹽湖城Myriad Genetics公司)是一個FDA批準測試BRCA突變1/2病人血,用於通知選擇[42]PARP抑製劑的使用。它檢測到變異蛋白質編碼區域的BRCA基因和1/2作為同伴診斷與Lynparza®(Olaparib)。另一個分析目前發展從無數的遺傳學是MyChoice®HRD試驗,這是一種基於DNA的分析,分配一個分數基於腫瘤雜合性丟失,端粒的等位基因不平衡,大規模的狀態轉換[43]。其他方法為此包括評估BRCAness分析基因表達特征。一組已經證明使用一種新的基因表達的簽名算法預測PARP抑製劑的響應比評估BRCA1/2狀態在癌症細胞係。該算法識別患者DNA修複缺陷沒有BRCA1/2突變以及那些突變BRCA1/2耐PARP抑製[44]。這樣的在體外臨床研究需要測試/驗證之前被用作治療指南。此外,DNA損傷反應不足(DDRD)試驗已被證明是一個統計上顯著的預測響應DNA損傷化療[45]。這個基因芯片組成的測定44 Fanconi貧血的基因簽名檢測異常/ BRCA / DDR通路和已被證明是在分子水平上由注冊會計師/刺途徑[46]。在一個隊列研究,32.5%的患者成功地預測達到pCR BRCA1/2野生型,證明DDRD化驗能力檢測DNA損傷修複的缺陷無關BRCA1/2突變[45]。描述的分析已經被證明是有用的工具指導PARP抑製劑治療在體外和/或回顧性分析。這些分析的應用在臨床試驗和常規練習可以改善病人的治療結果可能未被發現,接受無效的治療方法。

白金代理

卡鉑與順鉑bi-functional烷基化劑中插入DNA導致國米,intra-strand優惠。TNBC代表一群癌症,預計敏感這樣的代理[47]。

銀DP等。[48]發現TNBC患者的22%,包括野生型和突變體BRCA1,單藥順鉑處理取得了pCR, 64%顯示一個完整或部分的反應。CALGB40603試驗表明添加卡鉑新輔助化療pCR利率從44%上升到60%在443階段II / III TNBC患者[49]。這些解釋成果喜人,但必須謹慎,因為鉑製劑的添加輔助設置沒有顯著影響無複發生存(RFS)或操作係統研究[50 51]。這可能是由於這樣的事實進行試驗是無層理的TNBC人群提供廣泛的遺傳和臨床異質性。重要的終點不能達成,除非相關治療組可能受益於治療在臨床研究期間識別和選擇。這已經證明在TNT審判而TNBC卡鉑和多西他賽,同時考慮BRCA1/2狀態[52]。BRCA1/2突變患者接受卡鉑兩倍的總體響應率(ORR)接受多西他賽(分別為33%和68%)。沒有人群,沒有顯著區別兩種療法,它演示了如何選擇BRCAness人口可以增加鉑製劑的療效顯著。係統回顧TNBC的白金代理的使用方法的F,等。[53]顯示添加的白金代理標準蒽環黴素/紫杉烷為基礎的新輔助化療TNBC的pCR率明顯增加。有趣的是,他們發現這種影響並不限於BRCA-mutated乳腺癌,暗示這些代理可能臨床獲益更大比例的TNBC患者。

相同的生物標誌物和化驗用來測量BRCAness / DNA損傷修複之前討論的上下文中可以應用鉑代理。與這些藥物靶細胞無法修複DNA, DNA損傷反應通路中的缺陷或同源重組可能揭示腫瘤非常容易。

雄激素受體靶向

針對雄激素受體(AR)已成為一個有趣的TNBC的治療方法。基於“增大化現實”技術是一種類固醇激素受體負責性分化和生殖發育[54]。綁定的雄激素受體導致易位細胞核和各種轉錄因子的激活導致細胞增殖和生存。許多IHC-based研究已經確定的AR陽性組TNBC雖然比例隨抗體和標準使用。例如,三個不同的試驗使用一個閾值> 10%的核表達發現AR陽性TNBC率為12%,分別為38%和66% [55-57]。腔內雄激素受體(政治)的分子亞型TNBC被萊曼BD, et al。(8、14)占TNBC的11%和增長驅動的特性,和依賴,雄激素受體信號。此外,守護神亞型對常規化療反應差與其他亞型相比,有一個最低的pCR費率也隻是10% [15]。盡管守護神亞型顯示最高的AR的表達,它也表明,AR的表達也出現在non-LAR亞型TNBC突顯出不同結果發現當不同的分類方法應用於TNBC [58 59]。

在前列腺癌的成功後,幾個調查的有效性和安全性雄激素受體靶向治療TNBC已經進入早期臨床試驗階段。二期試驗使用bicalutamide,可用非甾體,口頭競爭性抑製劑[55]表明,AR表達TNBCs的12%(51歲的424名患者)和在這些患者中使用bicalutamide給臨床受益率(CBR)的19%,平均PFS的12周。CBR被定義為患者的比例達到一個完整的反應,部分響應或有穩定的疾病後6個月。Bicalutamide容忍以最小的不利影響。本研究還發現AR陽性TNBC患者傾向於老年患者,與更多的軟組織和骨轉移,這是典型的對TNBC [55]。

Enzalutamide是另一個目前批準的AR抑製劑治療前列腺癌。它通過阻止核易位的受體,從而抑製DNA結合活性[60]。二期臨床試驗觀察使用enzalutamide AR陽性TNBC已經顯示了有前景的結果[57]。這項研究顯示在16周和CBR的25% 20% 78年在24周AR陽性患者,選擇從118年TNBC的病例。還有2完整的反應和5部分反應。Enzalutamide這些患者的耐受性良好,隻有輕微的副作用如惡心、疲勞、食欲下降。Enzalutamide也增加了操作係統(12.7個月到17.6個月)和PFS 3.3個月(2.9個月)。最後,第二階段,醋酸阿比特龍的的多中心臨床試驗,一個口頭可用AR抑製劑,用於AR陽性TNBC顯示20%的6個月CBR與一個病人表現出一個完整的響應和5例顯示穩定的疾病[56]。53歲的138名(38%)TNBC患者被認為是AR陽性,其中30 CBR的主要終點可估值的25%。雖然還沒有達到這個端點,這些結果是臨床相關表明,該治療方法有一些活動在選定的病人組。 These studies collectively indicate that a group of patients within the umbrella term of TNBC would benefit from the use of AR antagonists in their treatment [54,61,62].

除了改善治療的選擇,基於“增大化現實”技術的預後功能可以擴展到預測疾病進展和應對當前SoC治療。一項研究調查了小說在TNBC預後生物標記,表示積極的AR和DFS / OS之間的聯係[63]。這項研究還表明,基於“增大化現實”技術的缺失與更高的組織學分級和轉移的可能性更大。很明顯,AR在TNBC的作用不應該被忽視,需要進一步審訊用作預後和預測生物標誌物。

表皮生長因子受體抑製

表皮生長因子受體(EGFR)正成為一個小說在TNBC製藥目標和預後的生物標誌物。這種受體參與刺激細胞增殖通過多個下遊通路如MAPK和一種蛋白激酶,可以用來減少腫瘤生長和抑製。表皮生長因子受體已被證明是在表達TNBC / BLBC與其他亞型相比,持有潛力作為目標(64,65)。表皮生長因子受體抑製劑已經開發和正在批準用於治療各種條件。西妥昔單抗是一種嵌合單克隆抗體結合,抑製表皮生長因子受體,目前用於結腸直腸癌的治療[66]。小分子酪氨酸激酶抑製劑埃羅替尼、吉非替尼目前還批準用於治療各種癌症包括肺癌和胰腺癌[64]。

努力尋找新的,更有針對性的治療方法TNBC導致幾個臨床試驗涉及表皮生長因子受體抑製劑作為單一療法和除了細胞毒性化療。II期臨床試驗(由凱裏TBCRC 001)洛杉磯,等。[67]研究了西妥昔單抗單的使用,或者在第四階段TNBC結合卡鉑。反應率(主要終點)的病人在這個實驗中是溫和的,在6%(2 31)為16%,僅西妥昔單抗聯合順鉑(4 25)。這個試驗還未能顯示出顯著增加PFS或操作係統。然而,順鉑和西妥昔單抗的結合與順鉑或從10%到20%的兩倍了組合的胳膊,沒有顯著增加毒性。雖然主要的端點在這項研究中沒有滿足,表皮生長因子受體抑製劑的使用作為一個附加治療細胞毒性化療似乎顯示了一些臨床受益。其他研究表明承諾之外的表皮生長因子受體抑製劑對常規化療伊立替康和卡鉑等[68]。N0436研究II期臨床試驗,證明了西妥昔單抗和伊立替康在MBC表現出改善的臨床效益TNBC群vs non-TNBC(反應率18%vs0%)[69]。埃羅替尼,一個目標EGFR的小分子酪氨酸激酶抑製劑,是評估結合基於鉑/紫杉烷使用2方案化療,導致聚合酶鏈反應率39%和50% [70]。

毫無疑問,選擇性治療的患者高EGFR水平可能導致提高響應率EGFR-targeted藥物的臨床試驗。表皮生長因子受體的表達也被證明與貧窮有關生存日誌等級(p = 0.007),支持它的使用作為一個預後生物標誌物[71]。表皮生長因子受體表達已被證明是與TNBCs更難以治療和與顯著降低10年生存率[72]。回顧性研究發現表皮生長因子受體的表達導致減少DFS和OS TNBC患者(73、74)。日本的一項研究還顯示表皮生長因子受體在TNBC拷貝數增加而nonTNBC [75]。EGFR表達與積極的特性(> 3淋巴結,等級3)[73]表達EGFR和患者不太可能對化療[63]。這些發現可能會影響當前SoC的病人,並可能促進個性化護理方法,導致治療最佳效益。

VEGF通路抑製

TNBC高度增殖的癌症,依賴於不斷增長的新血管形成和生存。因此,血管內皮生長因子(VEGF)通路TNBC的病理生理學是很重要的。VEGF受體的信號是至關重要的新血管的形成(血管)以及入侵腫瘤和血管滲透性增加[76]。血管密度的增加引發了VEGF信號產生更多的惡性腫瘤在乳腺癌[77]。

單克隆抗體針對VEGF或酪氨酸激酶抑製劑,防止磷酸化與下遊信號已經開發出來。貝伐單抗是一個特別的人性化單克隆抗體結合,抑製,VEGF-A和相關亞型[26]。目前對眼部條件許可,如年齡相關性黃斑變性和結腸直腸癌。幾個臨床試驗研究了使用貝伐單抗在TNBC的MBC特別是。許多這些臨床試驗關注貝伐單抗的紫杉烷類目前化療方案,如批準或蒽環類療法改善PFS和OS指出[78 - 82]。例如,RAD001臨床試驗研究了貝伐單抗的使用除了表柔比星,環磷酰胺和多西他賽決定利率的大幅增加pCR TNBC患者在663年從27.9%到39.3% [83]。沒有發生這種反應non-TNBC組展示的VEGF靶向特異性TNBC。CALGB 40603試驗,除了貝伐單抗的方案包括紫杉醇、阿黴素和環磷酰胺顯示pCR的增加率從48%到59% [49]。VEGF水平也被用來預測響應VEGF-targeted治療高血清VEGF水平發現預測的好應對貝伐單抗在TNBC [84]。

舒尼替是一個口頭可用目標酪氨酸激酶抑製劑,抑製VEGF以及血小板源生長因子受體(PDGFR), c - kit和集落刺激因子1受體(CSF-1R) [85]。第二階段,進行的多中心研究舒尼替單一療法在MBC顯示,癌症使用蒽環黴素中度活動,在TNBC的反應率為15% [86]。然而,跟進三期臨床試驗並沒有證明舒尼替的使用是有益的[87]。兩個臨床試驗(solti - 0701和韌性)涉及索拉非尼,另一種酪氨酸激酶抑製劑,抑製VEGF信號,表明適度活動HER2陰性MBC[88 - 90],盡管患者沒有進一步分層基於ER、PR的表達。VEGF抑製劑的結合與貝伐單抗和索拉非尼也在評估中18例(8 TNBC)在bre06 - 109試驗[91]。這種組合過於有毒的進一步研究和試驗終止。進一步的臨床試驗結果將等代理確認是否有作用在MBC和TNBC的治療。

一些調查顯示,VEGF的表達TNBC顯著高於non-TNBC (54.3% vs 22.9%) (76、92、93)。它也表明,在轉移性乳腺癌VEGFR表達高於non-metastatic乳腺癌的大約兩個(94、95)。這些發現可能表明VEGF參與了更積極的與TNBC和侵入性疾病進展相關。重要的鏈接已建立高表達VEGF的表達和DFS / OS之間與較差的預後相關(77、93)。VEGF2也被發現是一個重要的預後生物標誌物對TNBC VEGF2的高表達與減少5和10年生存率在一群96 TNBC患者選擇從564 (96、97)。這表明潛在的VEGF及其受體用於通知預後和指導靶向治療。

Multi-Tyrosine激酶抑製劑

興趣多個酪氨酸激酶抑製劑已經在最近一段時間的努力尋找有針對性的治療TNBC仍在繼續。酪氨酸激酶的磷酸化酶,參與各種蛋白質,通常作為下遊信號通路的一部分。這些包括Src激酶,nonreceptor酪氨酸激酶家族負責細胞增殖和分化[98]。Src激酶活性的影響異常增長,血管生成和遷移的乳房腫瘤[99100]。此外,Src被發現被表達在大多數TNBC腫瘤(95%)和更頻繁地比non-TNBC腫瘤(84%)[98]。達沙替尼是一個強有力的,口頭可用多種酪氨酸激酶抑製劑如Src、bcr - abl, PDGFR和c - kit,目前被批準用於白血病[98101]。許多研究已經看著使用達沙替尼作為單一療法或治療MBC和TNBC的組合。盡管有前景的結果在臨床前研究中,達沙替尼在臨床試驗中未能顯示效益作為一個單一的代理與奧爾TNBC的僅為4.7%,而在MBC在16周(0% PFS) [99100]。雖然單獨的代理活動達沙替尼是有限的,它似乎顯示潛在的結合其他代理。達沙替尼的組合與西妥昔單抗和順鉑有協同效應TNBC細胞株的生長抑製作用比單獨[102]。 A phase I clinical trial investigated the combination of paclitaxel and dasatinib in 15 MBC cases, 6 of which were TNBC. The combination demonstrated preliminary activity, with 4 out of 13 assessable patients having a partial response and an additional 5 displaying stable disease [101]. Bosutinib, a Src/Abl tyrosine kinase inhibitor has been evaluated as a single agent in MBC in a phase II clinical trial [103]. 16-week PFS rates for these patients were 39.6% in the overall population and 25% in the TNBC subset. Despite the lower PFS rates in TNBC, the findings from this trial indicate that bosutinib showed promising antitumour activity and may warrant further investigation.

針對PI3K / mTOR途徑

PI3K / mTOR通路是一個信號通路負責細胞生長、存活和細胞周期調控[104]。異常激活這個途徑已經涉及到許多類型的乳腺癌[8]和PI3K基因突變被發現在10 - 21%的TNBCs [105106]。萊曼BD et al。[105]發現突變這一途徑是政治發展的潛在動力TNBC的亞型,與激活突變出現在所有守護神細胞係分析。在體外研究表明,LAR-type細胞株的生長抑製的雙重抑製PI3K / mTOR [8]。mTOR的效應這個途徑和突變經常發現,以增加其活動導致不可控的細胞生長[26]。功能不正常的途徑可以通過激活發生突變的PI3K本身,或從通路的負調控因子的突變,如PTEN [107]。臨床前研究表明,PI3K / mTOR通路的失調tslp癌細胞mTOR [88]。此外,人們已經發現,PI3K的抑製劑可能導致DNA損傷和監管BRCA1/2 [107]。這擾亂了同源修複和穩定的過程在DNA雙鏈斷裂。這一發現導致了PI3K抑製劑的研究與DNA損傷治療TNBC化療作為一種新的方法。這些結果在體外研究表明,抑製PI3K tslp TNBC PARP抑製[107],並建議調查在臨床試驗中設置是必要的。

Everolimus可用口頭和temsirolimus mTOR的抑製劑目前批準治療腎癌的[104]。試驗everolimus TNBC的衝突。Everolimus每周與順鉑和紫杉醇HER2陰性MBC引起顯著的抗腫瘤活性在第二階段試驗劑量範圍的55名患者,其中63%是TNBC [108]。二期試驗在25 TNBC患者everolimus和卡鉑透露了CBR的36%,與1完全緩解,6部分反應和7穩定患者疾病[109]。另一個二期試驗評估的everolimus紫杉醇/選舉委員會的方案(5 -氟尿嘧啶、表柔比星、環磷酰胺)看到pCR聯合治療引起更高的利率(25.9% vs 30.4%),耐受性良好[110]。添加temsirolimus或everolimus脂質體阿黴素和貝伐單抗也有益,或者[111]的改進。相比之下,最近的兩個二期試驗發現,添加everolimus化療(紫杉醇/順鉑,吉西他濱/順鉑)沒有造成增加療效,但增加毒性[112113]。進一步的臨床試驗,治療強調TNBC的亞型,將確定是否這種治療方法是有益的。

免疫療法

免疫療法是一個迅速發展的領域有重大的研究涉及新的靶向治療的發展和TNBC的生物標誌物。免疫係統起著關鍵作用在所有癌症和免疫療法已被成功地用於各種腫瘤。證據表明,免疫係統中發揮著重要作用在疾病進展和生存在乳腺癌雄厚,鑒於發現CD8 + T細胞的浸潤與結果的改善乳腺癌[114],特別是官腔乳腺癌[115]。相反,CD4 + T細胞的存在與貧窮的結果。各種TNBC的子類型的研究也發現了一個人口的特點是高水平的免疫滲透[7 8 17]。這表明,免疫治療方法治療將是有益的,至少在這一組。

幾個候選免疫療法提出了這樣的代理正在進行臨床和臨床前研究(116 - 118)。迄今為止在這一領域的研究僅限於先進的疾病,但這些試驗的進展,如果療效證明他們有潛力成為研究在疾病早期設置。興趣是PD-L1免疫治療標記之一,在綁定到其受體(PD-1)作為免疫受體檢查站調節T細胞功能[119]。PD-L1已經發現20%的中高度表達的一個無層理的TNBC人口(N = 105)和存在於水平高於non-TNBC [120]。Pembrolizumab PD-1是一個結合的人性化單克隆抗體,阻止其配體激活的PD-L1 [119]。IIb階段主題- 012的臨床試驗評估pembrolizumab作為一個代理先進TNBC患者評估PD-L1狀態[121]。由包含IHC PD-L1狀態評估,證實了積極基質表達式或腫瘤表達> 1%。111年TNBC患者最初評估,58.6%是PD-L1積極。32名患者參加治療,或治療後的18.5%。這項研究導致了主題- 086試驗,評估pembrolizumab TNBC預處理情況下,不管PD-L1狀態[122]。 The ORR in this group was 5%, with the treatment regimen showing a good safety profile. The KEYNOTE trials show how stratifying patients based on the biology of their specific cancers can lead to targeted therapy that is more effective. It is likely that there is significant overlap between the immune rich TNBC subtype identified by gene expression studies, and the patients that display PD-L1 expression in the tumour tissue. Durvalumab is an IgG1 monoclonal antibody which blocks PD1/PD-L1 binding, and has been implicated in lung, bladder and other cancers [123,124]. The combination of durvalumab and the PARP inhibitor olaparib has been investigated in a range of cancers including BRCA1/2 mutant, HER2 negative breast cancers in the MEDIOLA trial [125]. Initial results show the combination of drugs is tolerable and displays preliminary efficacy in this patient group, with further study warranted [126]. There are ongoing clinical trials assessing this pathway as a target for immunotherapy in TNBC [127] and significant efforts to determine the optimal predictive biomarker for response.

腫瘤疫苗也獲得利益和被評估TNBC的上下文中。這些療法旨在刺激宿主的免疫係統對抗和破壞癌細胞。腫瘤疫苗有潛力用作預防性治療以及治療。他們可以包含腫瘤細胞或抗原引起宿主的免疫反應。這樣一個癌症MUC1抗原,基於細胞表麵的粘蛋白異常表達或糖化在各種癌症,包括TNBC [128129]。MUC1疫苗,單克隆抗體的結合從而抑製細胞毒性t淋巴球相關蛋白4 (CTLA-4)作為免疫關卡攔截器被發現意義重大在活的有機體內抗腫瘤活性在TNBC [130]。另一個感興趣的抗原是NY-ESO-1,表達在168 TNBC病例的16%在一個研究中,78%的患者顯示抗原的抗體反應[131]。這種高免疫原性使得NY-ESO-1有前途的候選人為腫瘤疫苗的發展。這是一個相對新穎的研究領域和調查正在繼續向新的免疫治療治療TNBC的化合物和方法。

在TNBC免疫標記也有重要的預後價值。關鍵的觀察表明,腫瘤的存在入侵淋巴細胞(尖)與改善生存和改善基於蒽環黴素化療反應[128132133]。另外,正如前麵所討論的那樣,免疫標記可以用來識別病人將應對各種治療,免疫治療或其他化療。進一步的臨床試驗,考慮PD-L1等免疫標記物的表達,可能在分層TNBC種群產生更有意義的結果。

CDK4/6抑製

瞄準的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)最近成為治療多種癌症的新穎方法;由於其重要的角色在細胞周期[134]。CDKs酶,與細胞周期蛋白亞基使磷酸化蛋白。這樣做,他們可以充當細胞周期調控,確保通過細胞周期進展,以及調節轉錄和細胞凋亡等過程[135]。CDK4/6與細胞周期蛋白D單元使磷酸化蛋白質視網膜母細胞瘤(RB)。RB腫瘤抑製蛋白,消極的調節細胞周期。RB的磷酸化導致失活,使細胞通過細胞周期進程。已經表明,損失的RB TNBC的更為普遍比其他乳腺癌亞型[136]和中斷正常功能的CDK4/6發生在乳腺癌和其他癌症[137]。由此產生的不受監管的細胞周期允許細胞分裂失控。這樣,異常CDK4/6函數可以驅動腫瘤形成和藥物抑製本調查在20多個類型的癌症[137]。 One of these agents, palbociclib (a highly selective CDK4/6 inhibitor) is currently approved in the treatment of ER positive breast cancer [135]. Trials of CDK4/6 inhibition in the context of TNBC have not yet reached the clinical setting but interest in this area is growing. Two recent studies have found that TNBC cell lines are sensitive to treatment with palbociclib and that this effect is synergistic when combined with PI3K inhibitors [138,139]. This combination of therapy increased cancer cell toxicity and immunogenicity. Although such studies are in their early stages, inhibition of CDK4/6 could present a novel and effective means of treating a subset of TNBC..

結論

總之,TNBC高度異構的疾病和治療方案是基於單一疾病導致小說特工的臨床效益與發展的局限性。有一個廣泛的有前途的治療方法對TNBC被調查。其中許多是高度有效的使用時正確的患者群體。綜述了單基因和多基因簽名,必須應用於臨床實踐來確定相關治療組為了讓新療法的發展進步。分層治療之前允許個人化藥物的方法,將改善生存和TNBC的管理。

資金

這項工作已經被資助支持乳腺癌現在可能SF122(2012)和北愛爾蘭部門經濟。

引用

1. 利特克C, Mazouni C,赫斯KR,安德烈F, Tordai, et al .(2008)對新輔助治療和長期三陰性乳腺癌患者的生存期。腫瘤防治雜誌26:1275 - 1281。(Ref。]
2. De Ruijter TC Veeck J·德·胡恩JPJ, Engeland MN, Tjan-Heijnen VC(2011)三陰性乳腺癌的特征。腫瘤防治雜誌137:183 - 192。(Ref。]
3. Foulkes WD,史密斯即Reis-Filho JS(2010)三陰性乳腺癌。鄭傳經地中海J 363: 1938 - 1948。(Ref。]
4. 削弱R,特魯多M, Pritchard KI,漢娜WM,卡恩港元,et al。(2007)三陰性乳腺癌:複發的臨床特征和模式。中國癌症Res 13: 4429 - 4434。(Ref。]
5. 凱瑞拉(2011)定向治療三陰乳腺癌亞型的麗莎。腫瘤學家16:71 - 78。(Ref。]
6. 田中Tanino H,小阪Y, Nishimiya H, Y, Minatani N, et al。(2016) BRCAness三陰性乳腺癌患者的預後和治療新輔助化療。《公共科學圖書館•綜合》11。(Ref。]
7. Burstein MD, Tsimelzon Poage通用,卡溫頓KR,孔特雷拉斯,et al .(2015)綜合基因組分析確定小說三陰性乳腺癌亞型和目標。癌症Res 21: 1688 - 1698。(Ref。]
8. 萊曼BD, JovanovićB,陳X,埃斯特拉達MV,約翰遜KN, et al .(2016)三陰性乳腺癌分子亞型的改進:對新輔助化療的選擇。《公共科學圖書館•綜合》11。(Ref。]
9. 艾布拉姆森VG,萊曼BD、博林格TJ Pietenpol JA(2015)子類型化三陰性乳腺癌:對治療的影響。分裂到8 - 16個。121年癌症:(Ref。]
10. 傻瓜一個,阿達莫B, Cheang MC,安德斯CK,凱裏,et al .(2013)分子特征的官腔和non-basal-like triplenegative乳腺癌。腫瘤學家18:123 - 133。(Ref。]
11. Bertucci F, Finetti P,賽爾維拉N, Esterni B, F Hermitte, et al。(2008)基底三陰性乳腺癌嗎?Int J癌症123:236 - 240。(Ref。]
12. Bianchini G,大多數JM,梅耶爾IA,桑德斯,詹尼·L(2016)三陰性乳腺癌:異構疾病的挑戰和機遇。Nat牧師腫瘤防治雜誌13:674 - 690。(Ref。]
13. 柯蒂斯C,沙SP,下巴科幻,Turashvili G,埃達OM et al。(2012)的基因組和轉錄組架構2000乳房腫瘤揭示小說子組。自然486:346 - 352。(Ref。]
14. 萊曼BD,鮑爾JA,陳X,桑德斯,Chakravarthy AB, et al。(2011)識別人類三陰性乳腺癌亞型和靶向治療的臨床前模型選擇。中國投資121:2750 - 2767。(Ref。]
15. Baggerly Masuda H, KA,王Y, Y, Gonzalez-Angulo, et al .(2013)微分響應新輔助化療在7三陰性乳腺癌分子亞型。中國癌症Res 19: 5533 - 5540。(Ref。]
16. Bareche Y, Venet D, Ignatiadis M, Aftimos P Piccart M, et al。(2018)解體三陰性乳腺癌分子異質性使用一個綜合multiomic分析。安雜誌29日:895 - 902。(Ref。]
17. Jezequel P, Loussouarn D, Guerin-Charbonnel C,剪秋羅屬植物L,凡尼爾,et al。(2015)基因表達的分子亞型triplenegative乳腺癌腫瘤:免疫反應的重要性。乳腺癌Res 17: 43。(Ref。]
18. 學位凱裏洛杉磯,EC,索耶L•加蒂L,摩爾DT, et al。(2007)三負的悖論:原發腫瘤化學敏感性的乳腺癌亞型。中國癌症Res 13: 2329 - 2334。(Ref。]
19. ·哈,El-Hadaad公頃(2015)目前在三陰性乳腺癌的治療方法。癌症生物醫學12:106 - 116。(Ref。]
20. Omarini C, Guaitoli G, Pipitone年代,Moscetti L, Cortesi L, et al .(2018)在三陰性乳腺癌患者新輔助治療:我們現在,我們要去哪裏。癌症等Res 10: 91 - 103。(Ref。]
21. 米勒博林格T,克雷默J, K(2016)三陰性乳腺癌CancerReview當前和新興的治療策略。腫瘤防治雜誌內科雜誌牧師12:89 - 94。(Ref。]
22. Gadi VK,戴維森(2017)實用三陰性乳腺癌的方法。J雜誌Pract 13: 293 - 300。(Ref。]
23. Gluz O, Nitz UA, Harbeck N, Ting E,凱特R, et al。(2008) Triplenegative高危乳腺癌特定利益來自輔助化療的劑量強化:WSG AM-01試驗的結果。安雜誌19:861 - 870。(Ref。]
24. Petrelli F, Cabiddu M, Coinu Borgonovo K, Ghilardi M, et al。(2015)在乳腺癌輔助化療dose-dense:隨機試驗的係統回顧和薈萃分析。乳腺癌治療151:251 - 259。(Ref。]
25. 此外N,李SJ, Ohtani年代,Im YH,李,et al .(2017)術前化療後乳腺癌的輔助卡培他濱。鄭傳經地中海J 376: 2147 - 2159。(Ref。]
26. 皇冠J O ' shaughnessy J, Gullo G(2012)新興三陰性乳腺癌的靶向治療。安雜誌23:56 - 65。(Ref。]
27. 梅耶爾IA,艾布拉姆森VG,萊曼BD Pietenpol JA(2014)新策略三陰性乳腺癌cancer-deciphering異質性。中國癌症Res 20: 782 - 790。(Ref。]
28. 安德斯·C,凱瑞拉(2008)理解和治療triplenegative乳腺癌。腫瘤學(威利斯頓公園)22:1233 - 1239。(Ref。]
29. 特納N,資料,Ashworth (2004)“BRCAness”零星的癌症的標誌。Nat牧師癌症4:814 - 819。(Ref。]
30. 亞斯蘭Dizdar O, C, Altundag K(2015)的進步PARP抑製劑治療乳腺癌。專家當今Pharmacother 16: 2751 - 2758。(Ref。]
31. 的資料,羅布森M,加伯我,Domchek SM, Audeh MW, et al .(2010)口服聚(ADP-ribose)聚合酶抑製劑olaparib BRCA1或BRCA2突變患者和晚期乳腺癌:一個概念驗證試驗。《柳葉刀》379:235 - 244。(Ref。]
32. 羅布森M Im年代,Senkus E,徐B, Domchek SM, et al。(2017) Olaparib對於轉移性乳腺癌患者的生殖係BRCA突變。鄭傳經地中海J 377: 523 - 533。(Ref。]
33. 削弱RA,林德曼GJ,克萊蒙斯M, Wildiers H,陳,et al .(2013)的第一階段試驗口服PARP抑製劑olaparib結合紫杉醇為一線或二線治療轉移性三陰性乳腺癌患者。乳腺癌Res 15: 88。(Ref。]
34. Gelmon KA, Tischkowitz M,麥凱H, Swenerton K, Robidoux, et al。(2011) Olaparib複發患者高檔卵巢漿液性或低分化癌或三陰性乳腺癌:第二階段,多中心、非盲、non-randomised研究。《柳葉刀》雜誌12:852 - 861。(Ref。]
35. O ' shaughnessy J,奧斯本C,皮蓬我,Yoffe M, D型,et al . (2011) Iniparib +化療的轉移三陰性乳腺癌。鄭傳經地中海J 364: 205 - 214。(Ref。]
36. O ' shaughnessy J, Schwartzberg LS,短簫媽,Rugo HS,米勒K, et al。(2011)隨機III期研究iniparib (bsi - 201)聯合吉西他濱/卡鉑(G / C)在轉移三陰乳腺癌(TNBC)。腫瘤防治雜誌29:1007。(Ref。]
37. Patel AG)•德•洛倫佐某人平KS, Poirier GG,考夫曼SH (2012) Iniparib未能抑製聚(ADP-Ribose)聚合酶體外。中國癌症Res 18: 1655 - 1662。(Ref。]
38. 劉X, Y,馬格DX,帕爾馬JP,帕特森MJ, et al。(2012) Iniparib非選擇性修改Cysteine-Containing蛋白在腫瘤細胞和不是一個真正的PARP抑製劑。中國癌症Res 18: 510 - 523。(Ref。]
39. Isakoff SJ, Overmoyer B,東NM, Gelman RS, Giranda六世,et al。(2010)第二階段試驗的PARP抑製劑veliparib (ABT888)和temozolomide轉移性乳腺癌。腫瘤防治雜誌28:1019。(Ref。]
40. 利頓J, Rugo HS, Ettl J, Hurvitz年代,Goncalves, et al .(2018)摘要GS6-07: EMBRACA:第三階段試驗比較talazoparib,口服PARP抑製劑,醫師選擇治療晚期乳腺癌患者和生殖係BRCA突變。癌症Res 78Ref。]
41. Loibl年代,O ' shaughnessy J, Untch M, Sikov WM, Rugo HS, et al .(2018)添加PARP抑製劑veliparib +卡鉑或卡鉑單獨標準triplenegative乳腺癌新輔助化療(亮度):一個隨機,3期臨床試驗。柳葉刀雜誌19:497 - 509。(Ref。]
42. 甘德森CC,摩爾KN (2015) BRACAnalysis CDx作為Lynparza同伴的診斷工具。專家摩爾牧師成岩作用15:1111 - 1116。(Ref。]
43. 對外Timms公裏,Abkevich V,休斯E C,裏德J, et al .(2014)協會BRCA1/2缺陷得分基因組預測乳腺癌亞型之間的DNA損傷修複缺陷。乳腺癌Res 16: 475。(Ref。]
44. 麥克格雷DJ,林CCJ,加內特J,劉問,莫W, et al。(2017)改善PARP抑製劑反應的預測和識別協同加強代理通過使用一種新型基因表達簽名生成算法。npj係統雜誌:3:8。(Ref。]
45. 穆裏根JM,希爾拉Deharo年代,歐文G,博伊爾D, et al。(2014)識別和驗證的蒽環黴素/ CyclophosphamideBased檢測在乳腺癌化療反應。中華腫瘤雜誌106:djt335。(Ref。]
46. Parkes EE,沃克SM Taggart勒,McCabe N,騎士,et al。(2017)激活先天免疫信號STING-Dependent S-Phase-Specific DNA損傷的乳腺癌。中華腫瘤雜誌109:199。(Ref。]
47. Petrelli F, Coinu Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, et al。(2014)白金代理商的價值在三陰性乳腺癌新輔助化療:係統回顧和metaanalysis。乳腺癌治療144:223 - 232。(Ref。]
48. 銀DP,理查森,雷歐AC,王佐,Szallasi Z, et AL .(2010)功效三陰性乳腺癌的新輔助順鉑。腫瘤防治雜誌28:1145 - 1153。(Ref。]
49. Sikov WM,貝瑞噠,Perou厘米,辛格B, Cirrincione CT, et al .(2015)添加卡鉑和/或貝伐單抗的影響,新輔助每周紫杉醇緊隨其後DoseDense阿黴素和環磷酰胺病理完全緩解率階段II, III三陰性乳腺癌:CALGB 40603(聯盟)。中華腫瘤防治雜誌:13-21。(Ref。]
50. 檢查者M, Fokas年代,Biskup E,施密德T,施瓦布F, et al .(2017)的功效與卡鉑輔助化療早期三陰性乳腺癌:單中心經驗。Oncotarget 8: 75617 - 75626。(Ref。]
51. Staudacher L, Cottu PH值,Dieras V, Vincent-Salomon, Guilhaume MN, et al。(2011)以鉑為基礎的化療的轉移三陰性乳腺癌:居裏研究所體驗。安雜誌22:848 - 856。(Ref。]
52. 的資料,Tovey H, Cheang單片機,Kernaghan年代,Kilburn L, et al .(2018)卡鉑在BRCA1/2-mutated和三陰性乳腺癌BRCAness子組:TNT的審判。Nat地中海24:628 - 637。(Ref。]
53. 小山F, Bruzzone M, Ceppi M, Ponde NF,洛杉磯山穀G, et al .(2018)以鉑為基礎的三陰性乳腺癌新輔助化療:係統回顧和薈萃分析。安雜誌29日:1497 - 1508。(Ref。]
54. Gucalp, Traina助教(2016)針對雄激素受體在triplenegative乳腺癌。咕咕叫Probl癌症40:141 - 150。(Ref。]
55. Gucalp, Tolaney年代,Isakoff SJ,爐火約,劉MC, et al .(2013)第二階段試驗bicalutamide雄激素受體陽性患者,轉移性乳腺癌雌激素受體陰性。中國癌症Res 19: 5505 - 5512。(Ref。]
56. Bonnefoi H, Grellety T, Tredan O, Saghatchian M, Dalenc F, et al。(2016)醋酸阿比特龍的II期試驗+強的鬆三陰性雄激素受體陽性患者的局部晚期或轉移性乳腺癌(UCBG第四節)。安雜誌27:812 - 818。(Ref。]
57. Traina助教,米勒K, Yardley噠,Eakle J, Schwartzberg LS, et al。(2018) Enzalutamide治療雄激素Receptor-Expressing三陰性乳腺癌。腫瘤防治雜誌36:884 - 890。(Ref。]
58. Rampurwala M, Wisinski KB,奧雷根R(2016)三陰性乳腺癌雄激素受體的作用。中國阿內科雜誌雜誌14:186 - 193。(Ref。]
59. 巴頓VN D’amato數控戈登•馬克裏傑,伊萊亞斯,et al .(2015)雄激素受體生物學三陰性乳腺癌:一個案例為AR +分類或四負疾病。霍恩癌症6:206 - 213。(Ref。]
60. 謝爾嗨,Fizazi K, Saad F,近代的我,斯特恩伯格CN, et al。(2012)增加生存與Enzalutamide前列腺癌化療後。鄭傳經地中海J 367: 1187 - 1197。(Ref。]
61. 李朱,Y,歌W,徐Y,楊F, et al。(2016)抗增殖效果的雄激素受體抑製間充質幹細胞TripleNegative乳腺癌。細胞雜誌38:1003 - 1014。(Ref。]
62. Anestis,卡拉MV, Dalagiorgou G, Papavassiliou AG(2015)雄激素受體靶向三陰性乳腺癌的一個新興的治療策略?癌症治療牧師41:547 - 553。(Ref。]
63. Rakha EA, El-Sayed我,綠色的基於“增大化現實”技術,李啊,羅伯遜摩根富林明,et al。(2007)在三陰性乳腺癌預後標記。癌症109:25 - 32。(Ref。]
64. 科爾凱利B,皇冠J, Clynes M,馬路N(2009)表皮生長因子受體作為一個潛在的治療目標triplenegative乳腺癌。安雜誌20:862 - 867。(Ref。]
65. Kurebayashi J(2009)可能的治療策略triplenegative乳腺癌分子特征的基礎上。乳腺癌16:275 - 280。(Ref。]
66. Yadav BS, Sharma SC Chanana P Jhamb年代(2014)係統性三陰性乳腺癌的治療策略。世界J腫瘤防治雜誌5:125 - 133。(Ref。]
67. 凱裏洛杉磯,Rugo HS,公關部PK,梅耶爾EL, Esteva FJ, et al。(2012) TBCRC 001:隨機二期西妥昔單抗結合研究卡鉑在第四階段三陰性乳腺癌。腫瘤防治雜誌30:2615 - 2623。(Ref。]
68. O ' shaughnessy J, Weckstein DJ, Vukelja SJ,布盧姆傑(2007)隨機二期研究的初步結果每周伊立替康/卡鉑有或沒有西妥昔單抗在轉移性乳腺癌患者。乳腺癌治療106:32-33。(Ref。]
69. 牧杖是的,阿德瓦尼PP、LaPlant B, Hobday T, Jaslowski AJ, et al。(2016) N0436(聯盟):伊立替康的II期臨床試驗與西妥昔單抗在轉移性乳腺癌患者先前暴露在蒽環黴素和/或Taxane-Containing療法。中國乳腺癌16:23-30。(Ref。]
70. Sharma P,汗QJ、Kimler BF Klemp JR,康納CJ, et al .(2010)摘要P1-11-07:第二階段的結果研究新輔助化療基於鉑/紫杉烷和埃羅替尼治療三陰乳腺癌。70年癌症Res。(Ref。]
71. 尼爾森,許FD,詹森K, Cheang M, Karaca G, et al。(2004)免疫組織化學和臨床特征的官腔亞型的乳腺浸潤性癌。中國癌症Res 10: 5367 - 5374。(Ref。]
72. 弗B, C克拉克,Ait-Oudhia年代(2016)目前的進步三陰性乳腺癌的靶向治療的生物標誌物。乳腺癌(地中海鴿子出版社)8:183 - 197。(Ref。]
73. Viale G, Rotmensz N, Maisonneuve P, Bottiglieri L, Montagna E, et al。(2009)在乳腺浸潤性導管癌三陰性的表現型:表皮生長因子受體免疫反應性預後的影響。乳腺癌治療116:317 - 328。(Ref。]
74. 王他J,劉D元Z,年代,彭R, et al。(2012)表皮生長因子受體表達與三陰性乳腺癌患者的無病存活率降低:回顧性分析基於組織微陣列。醫學雜誌29日:401 - 405。(Ref。]
75. 富山,山下式H,近藤N,奧田碩K,高橋年代,et al。(2008)經常增加表皮生長因子受體(EGFR)副本數量和降低BRCA1在日本triplenegative乳腺癌mRNA的表達。8:309年BMC癌症。(Ref。]
76. Linderholm BK, Hellborg H,約翰遜U, Elmberger G,斯庫格L, et al。(2009)的水平明顯高於血管內皮生長因子(VEGF)和短主要可操作的三陰性乳腺癌患者的生存時間。安雜誌20:1639 - 1646。(Ref。]
77. Yadav BS, Chanana P, Jhamb年代(2015)在三陰性乳腺癌生物標記:一個回顧。世界J腫瘤防治雜誌6:252 - 263。(Ref。]
78. 王米勒K、M,選擇J, Dickler M, Cobleigh M, et al .(2007)紫杉醇加貝伐單抗與紫杉醇單獨用於轉移性乳腺癌。鄭傳經地中海J 357: 2666 - 2676。(Ref。]
79. 灰色R, Bhattacharya年代,鮑登C,米勒K, Comis RL(2009)的獨立審查E2100:貝伐單抗+紫杉醇的III期試驗與紫杉醇在轉移性乳腺癌的女性。腫瘤防治雜誌27:4966 - 4972。(Ref。]
80. Dieras V,羅伯特•NJ -格蘭斯潘說J, Brufsky, Bondarenko案,et al。(2011) RIBBON-1:隨機、雙盲、安慰劑對照,化療有或沒有貝伐單抗的III期試驗的一線治療人類表皮生長因子受體2 -局部複發或轉移性乳腺癌。腫瘤防治雜誌29日:1252 - 1260。(Ref。]
81. 英裏DW,陳,Dirix LY,科爾特斯J,主X, et al。(2010)第三階段研究貝伐單抗+與安慰劑比較,多西他賽+多烯紫杉醇對人類表皮生長因子受體2 -的一線治療轉移性乳腺癌。腫瘤防治雜誌28:3239 - 3247。(Ref。]
82. Brufsky, Hurvitz年代,佩雷斯E,哲人R,瓦萊羅能源V, et al。(2011) RIBBON-2:一項隨機、雙盲、安慰劑對照、三期臨床試驗評價貝伐單抗聯合化療的療效和安全性進行二線治療的人類表皮生長因子受體2 -轉移性乳腺癌。腫瘤防治雜誌29日:4286 - 4293。(Ref。]
83. Minckwitz問,Eidtmann H, Rezai M,嘉年華PA,由於H, et al。(2012)新輔助化療和貝伐單抗HER2 - -乳腺癌。鄭傳經地中海J 366: 299 - 309。(Ref。]
84. Tolaney SM,鮑徹Y,杜達DG,馬丁•JD Seano G, et al。(2015)的血管密度和規範化的反應在乳腺癌患者新輔助貝伐單抗和化療。112年《美國國家科學院刊年代:14325 - 14330。(Ref。]
85. 利特克Gluz O, C, Gottschalk以及N, Pusztai L, Nitz U, et al . (2009) Triplenegative乳腺癌——現狀和未來的發展方向。安雜誌20:1913 - 1927。(Ref。]
86. Burstein HJ,伊萊亞斯廣告、Rugo HS Cobleigh媽,沃爾夫AC, et al .(2008)第二階段研究蘋果酸舒尼替口服多目標酪氨酸激酶抑製劑,在轉移性乳腺癌患者之前處理一個蒽環黴素和紫杉烷。腫瘤防治雜誌26:1810 - 1816。(Ref。]
87. 皇冠JP, Dieras V, Staroslawska E, Yardley噠,Bachelot T, et al。(2013)三期臨床試驗的舒尼替與卡培他濱與卡培他濱單藥治療相結合的治療預防轉移性乳腺癌患者。腫瘤防治雜誌31:2870 - 2878。(Ref。]
88. Gelmon K,削弱R,麥基JR,萊恩K,麥克勞德D, et al .(2012)針對三陰性乳腺癌:優化治療結果。安雜誌23:2223 - 2234。(Ref。]
89. Baselga J,羅氏H,科斯塔F Segalla JGM, Pinczowski H, et al . (2009) solti - 0701:跨國的一項雙盲,隨機2 b期研究評估索拉非尼與安慰劑的療效和安全性管理結合卡培他濱的局部晚期或轉移性乳腺癌患者(BC)。69年癌症Res。(Ref。]
90. Baselga J,科斯塔F,戈麥斯H, hudi CA,拉波波特B, et al。(2013)三期試驗比較卡培他濱聯合索拉非尼或安慰劑治療的局部晚期或轉移性HER2陰性乳腺癌(彈性研究):隨機對照試驗的研究方案。試驗14:228。(Ref。]
91. 米娜拉,餘米,約翰遜C, Burkhardt C,米勒KD, et al .(2013)第二階段研究VEGF抑製劑相結合(貝伐單抗+索拉非尼)轉移性乳腺癌患者:山地人之腫瘤小組研究bre06 - 109。投資新藥31:1307 - 1310。(Ref。]
92. Kaur Chanana P Pandey AK Yadav BS, J, Singla年代,et al。(2013)血清血管內皮生長因子和腫瘤抗原的意義15.3三陰性乳腺癌患者。J Radiother Pract 13: 60 - 67。(Ref。]
93. Bahhnassy, Mohanad M, Shaarawy年代,伊斯梅爾MF, El-Bastawisy, et al .(2015)將增長factor-β,胰島素樣生長因子I /胰島素樣生長因子I受體和血管內皮生長因子A:預後和預測標記在三陰和non-triple-negative乳腺癌。摩爾地中海代表12:851 - 864。(Ref。]
94. Taha調頻,Zeeneldin AA,希拉勒,Gaber AA, Sallam丫,et al。(2009)預後的價值血清血管內皮生長因子在埃及女性轉移三陰性乳腺癌。42:1420 - 1426。(Ref。]
95. Roberti MP, Arriaga JM, Bianchini M,別墅人力資源,布拉沃AI, et al。(2012)蛋白表達變化在人類三陰性乳腺癌細胞係發展為淋巴結轉移在裸鼠異種移植模型。癌症雜誌其他13:1123 - 1140。(Ref。]
96. Ryden L, Ferno M,“斯太爾O, Ostman, Jirstrom K(2009)血管內皮生長因子受體2是一個重大的負麵三陰性乳腺癌預後的生物標誌物:隨機對照試驗的結果絕經前乳腺癌。69年癌症Res。(Ref。]
97. Ryden L, Jirstrom K, Haglund M,“斯太爾O, Ferno M(2010)表皮生長因子受體和血管內皮生長因子受體2在三陰性乳腺癌特定的生物標誌物。從隨機對照試驗與長期隨訪結果。乳腺癌治療120:491 - 498。(Ref。]
98. 科林斯Tryfonopoulos D,沃爾什,DM,弗拉納根L,奎因C, et al。(2011) Src:一個潛在的目標三陰性乳腺癌的治療。安雜誌22:2234 - 2240。(Ref。]
99. 芬恩RS,三氧化二鐵C,易卜拉欣N,羅氏H, Sparano J, et al。(2011)達沙替尼作為一個代理三陰性乳腺癌:一個開放的第二階段研究的結果。中國癌症Res 17: 6905 - 6913。(Ref。]
100. 赫羅德CI, Chadaram V,彼得森提單,公關部PK,霍普金斯J, et al。(2011)第二階段試驗的達沙替尼在轉移性乳腺癌患者使用實時藥效學組織生物標記的Src抑製劑量升級。中國癌症Res 17: 6061 - 6070。(Ref。]
101. Fornier MN,莫裏斯PG, Abbruzzi A, D 'Andrea G, Gilewski T, et al。(2011)的第一階段研究達沙替尼和每周紫杉醇用於轉移性乳腺癌。安雜誌22:2575 - 2581。(Ref。]
102. 金EM,穆勒K, Gartner E,不過J(2013)達沙替尼與西妥昔單抗與順鉑協同三陰性乳腺癌細胞。雜誌Res 185: 231 - 239。(Ref。]
103. Campone M, Bondarenko案我Brincat年代,Hotko Y,明斯特PN, et al。(2012)第二階段的研究單bosutinib, Src / Abl酪氨酸激酶抑製劑,在局部晚期或轉移性乳腺癌患者使用化療。安雜誌23:610 - 677。(Ref。]
104. 特納N,莫雷蒂E, Siclari O,階段我Santarpia L, et al。(2013)針對三陰性乳腺癌:p53的答案嗎?癌症治療牧師39:541 - 550。(Ref。]
105. 萊曼BD, Pietenpol JA(2014)識別和治療策略中使用生物標記對三陰性乳腺癌亞型。中草藥232:142 - 150。(Ref。]
106. Engebraaten O, Vollan HKM, Børresen-Dale (2013) TripleNegative乳腺癌和需要新的治療靶點。是中草藥183:1064 - 1074。(Ref。]
107. 易卜拉欣YH, Garcia-Garcia C, Serra V, L, Torres-Lockhart K, et al。(2012)抑製PI3K損害BRCA1/2表達和糖分會讓BRCA-proficient三陰性乳腺癌PARP抑製。癌症越是加大2:1036 - 1047。(Ref。]
108. 梅爾,我伯H, Bendell J, Means-Powell J, Arteaga C, et al . (2009) RAD001 Ib階段試驗,mTOR抑製劑,每周順鉑和紫杉醇her2陰性患者的轉移性乳腺癌。69年癌症Res。(Ref。]
109. 辛格J, Novik Y,斯坦,Volm M,邁耶斯M, et al .(2014)第二階段試驗everolimus和卡鉑聯合三陰乳腺癌轉移患者。乳腺癌Res 16: 32。(Ref。]
110. Gonzalez-Angulo, Akcakanat,劉年代,綠色的MC,穆雷JL、et al .(2014)非盲隨機臨床試驗標準的新輔助化療與紫杉醇其次是選舉委員會和紫杉醇的組合和everolimus緊隨其後的是選舉委員會在三重受體陰性乳腺癌的女性。安雜誌25:1122 - 1127。(Ref。]
111. 芭蕉RK, Gilcrease M,沒吃RK, Helgason T,卡普DD, et al。(2017)針對mTOR / PI3K / AKT通路間充質三陰性乳腺癌的治療。JAMA雜誌3:509 - 515。(Ref。]
112. JovanovićB,梅耶爾IA,梅耶爾EL,艾布拉姆森VG,巴蒂亞,et al。(2017)隨機二期新輔助研究順鉑、紫杉醇患者有或沒有Everolimus階段II / III三陰乳腺癌(TNBC):反應和長期結果與DNA損傷反應基因突變的頻率增加,基於“增大化現實”技術狀態和Ki67 TNBC亞型。癌症Res 23: 4035 - 4045。(Ref。]
113. 公園IH,香港SY, Kwon Y,金可Sim SH, et al。(2018) I / II期臨床試驗的everolimus結合吉西他濱/順鉑轉移三陰性乳腺癌。J癌症9:1145 - 1151。(Ref。]
114. DeNardo DG,布倫南DJ, Rexhepaj E, Ruffell B, Shiao SL, et al。(2011)白細胞複雜性預測乳腺癌生存和功能調節化療反應。癌症越是加大1。(Ref。]
115. 劉年代,Lachapelle J,梁年代,高D,福克斯WD、et al。(2012) CD8 +淋巴細胞浸潤是一個獨立的官腔乳腺癌的預後指標。乳腺癌Res 14: R48。(Ref。]
116. 王王X, Osada T, Y, Yu L, Sakakura K, et al。(2010) CSPG4蛋白作為一種新的目標三陰性乳腺癌的基於抗體的免疫療法。中華腫瘤雜誌102:1496 - 512。(Ref。]
117. 張Tchou J,王LC, Selven B, H, Conejo-Garcia J, et al。(2012) Mesothelin,一種新的免疫治療三陰乳腺癌的目標。乳腺癌治療133:799 - 804。(Ref。]
118. 張Lv D, Y, Kim HJ馬張L X (2013) CCL5作為一個潛在的免疫治療目標三陰性乳腺癌。細胞摩爾Immunol 10: 303 - 310。(Ref。]
119. Dua我,譚三陰性乳腺癌的AR(2017)免疫療法:關注免疫抑製劑檢查站。是J內科雜誌雜誌13:20-27。(Ref。]
120. 王賈H, Truica CI,王B, Y,任X, et al。(2017)免疫療法對三陰性乳腺癌:現有的挑戰和令人興奮的前景。藥物抵抗Updat 32: 1 - 15。(Ref。]
121. 南達R, Chow LQ方式EC,伯傑R,古普塔年代,et al . (2016) Pembrolizumab先進三陰性乳腺癌患者:階段Ib主旨——012年的研究。腫瘤防治雜誌34:2460 - 2467。(Ref。]
122. 亞當斯年代,施密德P Rugo HS維納EP, Loirat D, et al。(2017)的第二階段研究pembrolizumab (pembro)單藥治療以前治療轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC):主題- 086組a 35 [J腫瘤防治雜誌Ref。]
123. 安東尼婭年代,戈德堡某人,Balmanoukian Chaft我,桑伯恩再保險、et al .(2016)的安全性和抗腫瘤活性durvalumab + tremelimumab在非小細胞肺癌:多中心,1 b期研究。柳葉刀雜誌17:299 - 308。(Ref。]
124. Massard裏展現變換C,戈登女士,沙瑪,Rafii年代,溫伯格咱,et al。(2016)的安全性和有效性Durvalumab (MEDI4736),一個Anti-Programmed細胞死亡Ligand-1免疫抑製劑檢查站,晚期患者的膀胱移行細胞癌。腫瘤防治雜誌34:3119 - 3125。(Ref。]
125. Domchek年代,爆炸Y-J Coukos G,小林K,貝克N, et al。(2016) MEDIOLA:階段I / II,開放性試驗olaparib結合durvalumab (MEDI4736)患者(pts)先進的固體腫瘤。安雜誌27。(Ref。]
126. Domchek SM Postel-Vinay年代,劉海Y-J,公園YH,亞曆山大J, et al .(2018)摘要PD6-11:一個非盲、multitumor,二期籃子olaparib和durvalumab (MEDIOLA):導致生殖係BRCA突變(g BRCA m)轉移性乳腺癌her2陰性(MBC)。78年癌症Res。(Ref。]
127. Katz H, Alsharedi M(2017)免疫治療在三陰性乳腺癌。醫學雜誌35:13。(Ref。]
128. 史塔哥J Allard B(2013)免疫治療方法在triplenegative乳腺癌:最新研究和臨床前景。其他副詞醫學雜誌5:169 - 181。(Ref。]
129. Siroy,阿卜杜勒·卡裏姆弗蘭克-威廉姆斯,Miedler J,方N, P, et al . (2013) MUC1表達在早期的高頻官腔triplenegative乳腺癌。哼中草藥44:2159 - 2166。(Ref。]
130. 劉L,苗王Y, L,劉問,Musetti年代,et al。(2018)結合免疫療法MUC1 mRNA Nano-vaccine和CTLA-4封鎖有效抑製三陰性乳腺癌的增長。摩爾其他26:45 - 55。(Ref。]
131. Ademuyiwa FO, Bshara W, Attwood K,莫裏森C,某人,et al。(2012) NY-ESO-1癌症睾丸抗原顯示高免疫原性三陰性乳腺癌。《公共科學圖書館•綜合》7。(Ref。]
132. 山本清水小野M,津田H, C, S,柴田T, et al。(2012)腫瘤浸潤淋巴細胞與反應在三陰性乳腺癌新輔助化療。乳腺癌治療132:793 - 805。(Ref。]
133. 易卜拉欣EM, Al-Foheidi我,曼蘇爾MM, Kazkaz GA(2014)的預後價值在三陰性乳腺癌腫瘤浸潤淋巴細胞:一個薈萃分析。乳腺癌治療148:467 - 476。(Ref。]
134. 克努森,Witkiewicz AK(2017)的離奇案件CDK4/6抑製劑:機製,抵抗,和組合策略。趨勢3:癌症39-55。(Ref。]
135. 墨菲CG, Dickler MN (2015) CDK4/6抑製乳腺癌的作用。腫瘤學家20:483 - 490。(Ref。]
136. Trere D, E Brighenti Donati G、C,切Santini D, et al。(2009)盛行的視網膜母細胞瘤蛋白損失triplenegative乳腺癌及其與輔助化療患者的預後良好。安雜誌20:1818 - 1823。(Ref。]
137. Cadoo KA, Gucalp Traina助教(2014)Palbociclib:一份證據調查的潛在治療乳腺癌。乳腺癌(地中海鴿子出版社)6:123 - 133。(Ref。]
138. Asghar U, Herrera-Abreu MT,卡茲R, Babina我,皮爾森,et al。(2015)亞型的識別的三陰乳腺癌(TNBC) CDK4/6抑製敏感。中華腫瘤防治雜誌:11098。(Ref。]
139. 張誌賢ZL Versaci年代,Dushyanthen年代,Caramia F,薩瓦河P, et al .(2017)結合CDK4/6和PI3Kα抑製協同和免疫原性三陰性乳腺癌。77:6340 - 6352。(Ref。]

在這裏下載PDF臨時

條信息

文章類型:評論文章

引用:Elkashif,麥卡錫HO巴克利NE(2018)個性化對抗三陰性乳腺癌。J乳腺癌Res副詞1 (1):dx.doi.org/10.16966/2638 - 3527.106

版權:©2018 Elkashif等。這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:05年2018年6月,

接受日期:06年7月,2018年

發表日期:7月12日,2018