摘要

幼年髓單核細胞白血病(JMML)是一種侵襲性的無性係造血疾病，發生於嬰幼兒。CBL家族蛋白通過不同的機製負向調控受體信號轉導。近10-15%的JMML患者攜帶CBL種係突變。一旦基因被高甲基化突變破壞，就會導致腫瘤、CBL綜合征，甚至血管炎。這種突變具有很高的疾病自發消退率，而一些患者的疾病有進展。目前尚無針對這些患者的標準治療方案。在此，我們報告了首例用地西他濱治療CBL (C401Y)突變的病例。他接受地西他濱治療，三個療程後達到臨床完全緩解(CR)。不幸的是，患者的血管炎症狀在停用地西他濱兩個月後複發。然而，地西他濱在控製症狀方麵起著重要作用。 It is deserved to further explore if hematopoietic stem cell transplantation should be bridged to demethylation therapy for these children to avoid the occurrence of severe vasculitis symptoms.

關鍵字

JMML;CBL基因突變;血管炎;脫甲基療法;Decitabine

背景

幼年髓單核細胞白血病(JMML)是一種兒童骨髓增生性疾病，以單核細胞和粒細胞係細胞過度增殖為特征，發病率為每年120萬分之一[1]。JMML的主要臨床表現為脾腫大、血小板減少、外周血單核細胞增殖、血紅蛋白F升高和對粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)敏感[2-4]。突變譜包括NF1、NRAS、KRAS、PTPN-11和CBL。其中約10-15%的患者攜帶CBL種係突變[5-7]。近年來，人們認為在JMML患者中，特異性基因的異常甲基化導致信號通路異常，而甲基化程度與患者的預後和並發症密切相關。去甲基化治療可緩解患者症狀，延長生存時間[7,8]。我們在此報告一例伴有CBL突變的JMML患者。包括他的基本情況和治療效果。

情況下

一名6個月大的男孩因全身出血性斑點、咳嗽、反複肺部炎症被診斷為JMML。肋緣下2cm可見脾髒。血常規示白細胞增多(53.4 × 10⁹/L)，血小板減少症(77 × 10⁹單核細胞增多症(15.49 × 10⁹/ L)。骨髓顯示3%的母細胞。BM細胞無BCR/ABL融合轉錄和核型為46,XY。我們在患者的指甲中檢測到CBL (C401Y)突變。在他父親的外周血中也發現了同樣的突變，但他沒有臨床症狀(圖A和B)。然後我們給他服用dna低甲基化劑，每4周一次，連續服用5天地西他濱(20mg/ m)²/ d)。治療3個療程後，患者脾髒明顯縮小，無明顯粒細胞減少，無其他炎症反應，造血功能恢複正常。根據評估標準，患者完全緩解。然而，停藥後不久，他再次出現脾腫大，並伴有腸炎、腋窩膿腫、突發性單核細胞增多、血小板減少。6個月後，進一步的血管事件發生，他的雙眼發生炎症性視神經病變，導致視力喪失。我們給他用糖皮質激素和丙種球蛋白來恢複視力，但失敗了。

圖一:根據患者遺傳譜係圖，患者為先驗者，父親攜帶CBL基因突變，母親基因型正常。

圖B:患者及其親屬基因檢測結果。

討論

JMML的特征是單核細胞和粒細胞過度增殖，在低濃度GM-CSF培養中形成異常數量的粒細胞-巨噬細胞集落。白血病細胞可浸潤肺、肝、脾，導致早期呼吸功能不全、肝脾腫大、出血傾向，甚至可能轉化為急性髓係白血病(Acute Myeloid leukemia, AML)，嚴重者可導致死亡[9,10]。沒有異基因造血幹細胞移植(HSCT)，從診斷到生存的中位時間少於2年。CBL原癌基因產物通過促進激活受體酪氨酸激酶的降解負向調節RAS信號通路。突變破壞了原有的功能，導致髓係腫瘤[10]的發生。由於有自發緩解的傾向，該突變代表著良好的預後。建議如果出現染色體畸變或疾病進展，可等待觀察後再進行化療或造血幹細胞移植[5,11,12]。

通過基因檢測，我們發現其家庭中有攜帶CBL突變的健康人(患者父親)，但無臨床表現。雖然患者的基因型為雜合型，但其臨床表現可能與雜合性缺失有關[8,13]。根據DNA甲基化程度，CBL突變被歸類為低甲基化(Low methylation, LM)種係突變，這意味著這類患者通常有較高的生存率[14-16]。但動物實驗表明，CBL突變可導致小鼠發生嚴重的血管炎，其特征是內膜和外膜明顯增厚，並伴有大量T細胞浸潤[5,17]。因此，對於進行性疾病的患者，種係突變將持續存在，即使治療後達到完全緩解，血管炎也更有可能發生在疾病的晚期[18]。

在我們的病例中，認為孩子同時有血管炎，影響器官功能。所以我們建議去甲基化治療。地西他濱是一種有效的DNA甲基化特異性抑製劑，通過不可逆地抑製s期DNA甲基轉移酶的增殖來抑製腫瘤細胞的生長。增強腫瘤細胞的免疫原性，使其易於被宿主免疫係統檢測和清除，防止耐藥[6,10]。因此，我們首次提出在地西他濱中低劑量、短期治療JMML中CBL突變。3個療程後，患者按評價標準達到完全緩解(Complete mitigation, CR)，特別是血小板恢複到正常範圍[18]。但不幸的是，由於種係突變，他的症狀複發，甚至發展成不可逆的血管炎，導致雙眼失明。

治療經驗證明，CBL突變雖然是一種低甲基化改變，但去甲基化治療可有效控製臨床症狀，顯著提高血管炎患者的生活質量。由於未發現C401Y突變的報道，其機製以及去甲基化治療聯合造血幹細胞移植是否能避免血管炎仍有待進一步探討。

資金

國家自然科學基金項目(81770193);江蘇省社會發展項目(BE2017659);江蘇省創新團隊(CXTDA2017014);蘇州市科技計劃應用基礎研究(SYS201756)。

利益衝突聲明

作者聲明沒有競爭的經濟利益。

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條信息

文章類型:病例報告

引用:蘇曉，高麗，郭安，劉宏，李娟等。(2021)地西他濱治療CBL突變的幼幼粒細胞白血病1例報告及文獻複習。中華血液疾病雜誌4(1):dx.doi.org/10.16966/2471-5026.127

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出版的曆史:

收到日期:2021年8月12日

接受日期:07年10月,2021年

發表日期:2021年10月15日,