摘要

背景:我們分析了一組接受幹細胞移植(SCT)的淋巴瘤患者(年齡≤14歲)的數據，以回顧我們的治療努力的結果。

材料和方法:從1993年1月到2016年12月，共有39例淋巴瘤患者在我們的機構接受了SCT。人口學、診斷、移植相關參數和結果的數據從臨床數據庫中提取，並通過醫學圖表審查。

結果:移植時中位年齡為11.9歲(1-14.3歲)。21例(53.8%)為霍奇金淋巴瘤，其餘46.2%(18例)為非霍奇金淋巴瘤(NHL)。從診斷到首次複發的中位時間為10.9個月(0.5-67.1)，從首次複發到移植的時間為4個月(1.4-35.5)。29例(74.4%)采用自體方式移植(4例Burkitt淋巴瘤，3例彌漫性大b細胞淋巴瘤，2例間變性淋巴瘤，20例HL)， 25.6%(10例異基因(5例Burkitt淋巴瘤，4例t細胞和1例HL淋巴細胞顯性)。自體組(n=29) ANC恢複的中位時間為11天(9-14)，異體組9例(1例早死)為18天(10-22)(p值:0.022)。異體組中有2例患者(皮膚IV級1例，腸道II級1例)出現aGVHD(+)。自體組中有65.5%(19例)采用BEC (BCNU/ Cytoxan/VP-16)調理方案，異體組采用Cy/TBI(30%， 3例)和Cy/VP-16/TBI(30%， 3例)。中位隨訪時間為58.5(35.4-81.5)個月，3年總生存期(OS)異體組為0.300±0.145，自體組為0.777±0.081 (p值:0.001)。異體組無事件生存期為0.300±0.145，自體組為0.573±0.094 (p值:0.012)。91.3%(21人)的在世患者緩解(自體:90%，異體:100%)

結論:在我們的患者隊列中，以自體方式移植的幹細胞移植在OS、EFS和移植相關毒性方麵的結果更好。

關鍵字

淋巴瘤;幹細胞移植;結果

簡介

大約15%的兒童惡性腫瘤是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤(HL)的治愈率幾乎為100%，而非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治愈率高達85%。在過去的幾十年裏，兒童t細胞淋巴母細胞淋巴瘤(T-LBL)和前體b細胞淋巴母細胞淋巴瘤(pB-LBL)的治療有了改進，但盡管如此，複發或難治性淋巴瘤患者[2]的預後仍然很差。在預後良好的兒童HL中，大約15%的患者複發[3]。那些在治療早期複發的患者通常預後較差。對挽救性治療的敏感性提供了進入那些晚期複發患者[4]的機會。

化療仍然是淋巴瘤的主要治療方法，根據淋巴瘤類型的不同采用不同的方案。許多腫瘤學家通常認為高劑量化療後再進行幹細胞移植是複發性淋巴瘤的可行選擇。關於第二次緩解[5]後使用自動hct的兒童HL複發的數據很少。對於複發的HL患兒，HSCT仍被認為是一種高效有效的治療方法，可長期治愈[6]。在一線治療失敗且對二線治療[7]化療敏感的HL兒童患者中，大約一半的患者也被證明是一種挽救性治療。

在複發或難治性淋巴瘤兒童中，Auto-HCT清除骨髓(MAC)和異基因造血細胞移植(alloc - hct)降低強度調節(RIC)已被成功測試為安全有效的，10年EFS為HL的59.8%和NHL[8]的70%。對於侵襲性強的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如新診斷的原發性中樞神經係統淋巴瘤，大劑量的BCNU(或busulfan)和硫代替帕化療，然後是HCT-ASCT是有利的和更有效的，但仍有待商榷的方法是否優於傳統化療[9]。在原發性難治性或複發的侵襲性NHL中，套細胞淋巴瘤和複發的濾泡或外周t細胞淋巴瘤通過自體造血幹細胞移植(SCT)有更好的生存期，這可能在[10]首次完全緩解或部分緩解後作為鞏固治療提高無進展生存期。在開始治療之前了解患者複發的風險是相關的，以確定它是否有益。有一定的疾病相關因素，如國際預後因素指數係統和腫瘤評分係統，以及化療劑量和反應速度等治療相關因素來決定低和高風險複發。對初始治療沒有反應的患者可能對標準複發治療有非常差的結果。鉑基、米托蒽醌基和異環磷酰胺基化療藥物是三組用於侵襲性淋巴瘤[11]複發後治療的藥物。

為了評估我們機構的治療效果，我們對38例在2006年至2015年間接受造血幹細胞移植(年齡≤14歲)的複發或難治性淋巴瘤的兒童患者進行了回顧性研究。

患者和方法

在得到沙特阿拉伯利雅得費薩爾國王專科醫院和研究中心(KFSHRC&RC)機構審查委員會(IRB)的批準後，對以複發或難治性淋巴瘤為幹細胞移植(SCT)主要指征的兒童患者(診斷時年齡≤14歲)的醫療記錄進行了回顧性審查。從2006年1月至2015年12月，38(38)例移植患者的人口學、診斷、移植相關參數和結果的數據從臨床數據庫中提取，並通過回顧性隊列研究的醫療圖表回顧。使用IBM- spss Version 20 (IBM公司，1 New Orchard Road Armonk, New Orchard Road, New 504-1722, United States)對數據集進行處理和分析。

表1列出了52.6%(20)霍奇金淋巴瘤(HL)患者和47.4%(18)非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的患者和疾病特征以及移植相關參數。9例(50%)NHL患者使用GVHD預防治療，其中1例隻使用CSA, 2例使用類固醇CSA，其餘患者使用甲氨蝶呤CSA。我們所有的患者都接受了化療以適應環境(表1)。NHL組的9例患者接受了全身照射(TBI)。對於我們的異基因SCT患者，GVHD預防常用的是環磷素(CSA)，甲氨蝶呤(MTX)和或不使用類固醇和骨髓是最常見的HSCT來源。自體組常用的化療調理方案為BEC (BCNU/Cytoxan/Vp16)，異體組常用的調理方案為CY/TBI和CY/ Vp16 /TBI。

	何傑金氏病淋巴瘤	非霍奇金淋巴瘤	Total
	20 (52.6)	18 (47.4)	38
性別
女	5 (25)	8 (44.4)	13 (34.2)
男性	15 (75)	10 (55.6)	25 (65.8)
年齡
診斷時，中位數(Min-Max)	10.5 (4.5 - -13.2)	6.0 (0.6 - -13.9)	9.0 (0.6 - -13.9)
在SCT，中位數(最小-最大值)	12.6 (6.5 - -14.8)	7.2 (1.0 - -14.3)	11.5 (1.0 - -14.8)
綠草英國《金融時報》type-Allogeneic移植(n = 9)
伯基特淋巴瘤	沒有一個	5	5
前體細胞t淋巴母細胞淋巴瘤	沒有一個	1	1
t細胞淋巴瘤,號	沒有一個	3.	3.
幹細胞來源——骨髓	沒有一個	6	6
幹細胞來源——臍帶血	沒有一個	3.	3.
綠草英國《金融時報》型-自體移植(n=29)
Bukrkitt淋巴瘤	沒有一個	4	4
霍奇金淋巴瘤,lymphocyte-rich	1	沒有一個	1
霍奇金淋巴瘤，結節性硬化	16	沒有一個	16
霍奇金淋巴瘤，混合細胞	3.	沒有一個	3.
彌漫大b細胞淋巴瘤	沒有一個	3.	3.
NK/T細胞淋巴瘤，鼻及鼻型	沒有一個	1	1
前體細胞t淋巴母細胞淋巴瘤	沒有一個	1	1
幹細胞來源——骨髓	2	2	4
幹細胞來源-外周血	18	7	25
從診斷到第一次複發的時間(月)，中位數(最小-最大值)	11 (0.5 - -67.1)	7.8 (1.7 - -32.5)	10.9 (0.5 - -67.1)
從第一次複發到SCT的時間(月)，中位數(最小-最大值)	4.8 (2.3 - -35.5)	4.1 (1.4 - -7.7)	4.2 (1.4 - -35.5)
SCT的疾病狀況
CR-2	15 (75)	18 (100)	33 (86.8)
CR-3	5 (25)	沒有一個	5 (13.2)
HLA類型
HLA相同的兄弟姐妹(骨髓)	沒有一個	6	6
不相關，1-AG不匹配(臍帶血)	沒有一個	2	2
不相關，2-AG不匹配(臍帶血)	沒有一個	1	1
調節療法(化療)
BEC	14	5	19
CEC	1	1	2
傑姆	1	沒有一個	1
Cy / BCNU / VP-16	4	2	6
Cy / VP-16	沒有一個	1	1
Cy /創傷性腦損傷	沒有一個	3.	3.
Cy / ATG /創傷性腦損傷	沒有一個	2	2
Cy / VP-16 /創傷性腦損傷	沒有一個	4	4
結果參數
死亡	4 (25.0)	12 (66.7)	16 (42.1)
活在CR	11日16	6個6	17日22
對於離散數據，值以n(%)為單位。

表1:患者、疾病特征及移植相關參數(n=38)。

結果

除1例異基因移植的NHL患者出現早期死亡外，其餘病例均出現絕對中性粒細胞計數(ANC)恢複。HL組ANC恢複的中位時間為11天(最小值9天，最大值19天)，而NHL組ANC恢複的中位時間為14天(最小值10天，最大值22天)。HL患者血小板恢複時間中位數為21天，而NHL患者為25天。對D100附近的移植物進行評估，發現兩種移植物失敗，均發生在以NHL為移植主要指征的異體移植組，其中一種是移植相關死亡率(TRM)。在我們的NHL患者中觀察到急性移植物抗宿主病的發生率為5.1%。1例為1級皮膚GVHD，另1例為4級皮膚，腸道為II級;後者後來屈服於這一事件。這兩例患者的幹細胞來源均來自HLA相同兄弟姐妹(女性)的骨髓，並使用CSA和MTX作為GVHD的預防方案。NHL幹細胞輸注後第100天內真菌感染率為11.1%(2)。在這兩例中，感染促成了幹細胞的過期;兩者都與曲黴菌有關。 Three of our NHL cases contracted viral infection (16.7%), 2 of them were CMV and one was herpes zoster. Bacterial infections were seen in 23.8% (5) in HL and 38.9% (7) in NHL cases. Cumulative incidence of any infection during the first one hundred days of SCT infusion was 25% (5) in HL and 50% (9) in NHL patients. Veno occlusive disease was observed in only one NHL case. Episodes of encephalopathy, interstitial pneumonia or hemorrhagic cystitis were not observed during the early 100 days of transplant. Grade 3 and above mucositis was seen in 3 cases, 1 with HL and the remaining cases with NHL. Secondary malignancy was seen in two NHL patients; one was diagnosed with A.M.L and the other had a papillary glioneuronal tumor of the brain. Mortality rate was 20% (4) in our HL group patients, while the same was 66.7% (12) in NHL. Post-SCT relapse of primary disease was seen in 35% (7) in HL and 38.9% (7) in NHL. With a median follow-up time of 49.3 months (95% CI: 19.1-79.5), the five years probability of overall survival of our cohort of patients for HL was (0.680 ± 0.149) and (0.444 ± 0.117) for NHL. Observing six (15.4%) deaths, 14 (35.9%) post-SCT relapses and 1 (2.6%) new malignancy (came first) as events, the probability of five years eventfree survival (EFS) was (0.520 ± 0.118) for HL patients and was (0.370 ± 0.119) for NHL patients. EFS for HL patients transplanted within one year of relapse (n=16, Fig 1) was not statistically significantly different from those who underwent SCT beyond one-year post-relapse (0.602 ± 0.129 vs.0.250 ± 0.217, P-Value: 0.496). All the patients with NHL as the primary indication of SCT were transplanted within one year of the first relapse. Among the NHL group, the probability of five-year overall survival was (0.222 ± 0.139) in allogeneic compared to (0.667 ± 0.157) in autologous transplants, with a median follow-up of 60.3 months (P-Value: 0.035). The probability of five-year EFS was better in autologous (0.533 ± 0.173) than allogeneic transplanted sub-group (0.222 ± 0.139, P-Value: 0.035, (Figure 1,2). In HL group 68.8% (11 of 16) and, 100% (6 of 6) in the NHL group were alive in CR.

圖1:肝淋巴瘤亞組移植時間的無事件生存率。

圖2:不同移植物類型的NHL亞組無事件生存率。

討論和結論

對於早期霍奇金淋巴瘤(HL)複發患者，兒童大劑量化療後自動造血幹細胞移植已被報道為一種有效的挽救治療。然而，在隨機臨床試驗方麵，缺乏證明其優於常規治療的證據[2,3]。使用自體或異基因造血幹細胞移植(SCT)作為兒童難治性NHL的有效療法的數據仍然有限。近年來，關於HSCT作為一線治療失敗但對二線治療[7]化療敏感的淋巴瘤患兒的挽救性治療的報道令人鼓舞。在這項研究中，我們報道了一小組38名淋巴瘤兒童的數據，這些兒童在我們的機構使用已建立的cimbmtr協議接受了HSCT。

我們的研究結果顯示，在中位時間方麵，移植後造血功能恢複與其他組相當[13,14]。這些數據與一組異基因PBSCT與異基因BMT患兒的結果相關，達到絕對中性粒細胞計數(ANC)的中位時間分別為11天和15天，血小板植入為12天和21天。Fukano等人最近報道了一些自體造血幹細胞移植與異體造血幹細胞移植合並間變性大細胞淋巴瘤(ACLC)的患者，治療相關死亡率分別為12%和25%。另一方麵，在一項10例接受自體外周血幹細胞移植(APBSCT)的NHL患者的研究中，在BEAM或BuCy的調節方案下，TRM未檢測到[17]。對於接受自體和異基因SCT的複發HL患者，100天TRM低於10%[18]。這與我們的結果幾乎相似，在HL患者中，移植相關死亡率(TRM)為21.1%(8 / 38)-5%(1 / 20)，在NHL患者中為38.9%(7 / 18)。

本組患者急性移植物抗宿主(aGVHD)發生率為5.1%，皮膚I級GVHD n=1, IV級皮膚GVHD + II級腸道GVHD n=1，使用CSA和MTX作為GVHD預防方案。Miyagaki S，等。報道了一例複發性ALCL的11歲患者，他接受了低強度調節(氟達拉濱、美法蘭和低劑量TBI)的異體細胞移植，發生了II級aGVHD，甲基強的鬆龍治療成功。無慢性GVHD發生[19]。Gross等人在伴有異體SCT的NHL中，第100天aGVHD的發生率為43%，為II-IV級。慢性GVHD (cGVHD) 5年發病率為16%[20]。

在聖裘德的經驗中，66例(21%)實體瘤或淋巴瘤患者在0-30天自動sct後發生早期感染(細菌、真菌、病毒或寄生蟲)，這與死亡率無關。我們的一小組患者在幹細胞輸注100天內觀察到真菌感染，其中11.1%為NHL, n=2。我們研究5例(23.8%)HL患者合並細菌感染，7例(38.9%)發生NHL。來自約旦安曼的Hussein等人報道，在65例確診為淋巴瘤和其他惡性病例的患者中，其中33例患者記錄有細菌感染，在兒童[22]的AHSCT後的前100天內，這一比例為50%。在我們的3例NHL患者中觀察到病毒感染，發生率為16.7%。日本兒童白血病/淋巴瘤研究組(JPLSG) B-NHL03方案中有4例與NHL中發生的病毒感染相關的毒性死亡報告類似，該方案評估了使用利妥昔單抗聯合挽救治療[23]後異基因SCT的小組患者。

在我們的隊列研究中，2例NHL患者發生繼發性惡性腫瘤，分別為急性髓係白血病和腦乳頭狀膠質神經元腫瘤。Ogami A等人在一名8歲女孩的NHL中，在化療後發展為急性早幼粒細胞白血病t-APL，這種發展似乎在NHL[24]兒童中不常見。另一項研究觀察到，在1987年至2008年間，采用HDT-ASCT治療的伴有第二惡性腫瘤的非hl患者中，10年累積發病率為7.9% (n-578)[25]。4例HL患者死亡率為20%，12例NHL患者死亡率為66.7%。在sct後複發中，7例HL為35%，7例NHL為38.9%。Hazar等人在對66例接受[26]Auto HSCT的rrHL複發或難治性霍奇金淋巴瘤患者的評估中發現，5年總生存率為63.1%，EFS為54.3%。土耳其骨髓移植注冊的一份報告顯示，62例接受造血幹細胞移植(HSCT)[27]的複發或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的總生存率(OS)為65%，無事件生存率(EFS)為48%。根據我們的經驗，HL和NHL的5年總存活概率分別為(0.680±0.149)和(0.444±0.117)。HL和NHL的無瘤生存期分別為(0.520±0.118)和(0.370±0.119)。在我們的患者隊列中，以自體方式移植的幹細胞移植在OS、EFS和移植相關毒性方麵的結果更好。

鳴謝

作者要感謝兒童血液科/腫瘤科中央數據組的工作人員在數據收集、質量保證、分析和結果報告方麵所做的努力。

倫理問題

該研究通過批準號2141033獲得KFSH&RC機構審查委員會(IRB)的批準。作為一項回顧性非介入研究，從IRB獲得了棄權的知情同意/同意。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:al - sweedan S, Aljamal G, Siddiqui K, Barria M, Jafri R，等(2018)兒童(年齡≤14歲)複發或難治性淋巴瘤患者的幹細胞移植(SCT)結果。中華血液疾病雜誌3(1):dx.doi.org/10.16966/2471-5026.122

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出版的曆史:

收到日期:05年7月,2018年

接受日期:2018年7月16日,

發表日期:2018年7月23日,