摘要

摘要目的:評價沙利度胺對β-地中海貧血患者鐵蛋白水平和輸血時間的影響。

背景:地中海貧血是由於β-珠蛋白基因表達減少或缺失而導致血紅蛋白產生缺陷的結果。目前，β-地中海貧血患者的主要治療方法是定期輸血和使用鐵螯合劑。然而，它們與局限性和嚴重的治療並發症有關。沙利度胺可減少紅係祖細胞α-珠蛋白鏈的生成，改善α:β鏈失衡。很少有病例報告表明，在輸血無法治療和羥基脲對地中海貧血無反應的病例中，應考慮使用沙利度胺。

設計:回顧性研究

對象和方法:我們回顧了2006年1月至2016年4月在我們機構接受薩力多胺治療的地中海貧血患者的醫療記錄。收集的數據包括年齡、性別、脾切除情況、治療前後鐵蛋白水平、非輸血時間、首次輸血時間。

結果:該研究包括104名受試者(34名女性和70名男性)，年齡從1歲到36歲(平均年齡:13.04歲)。其中27例患者接受了脾切除術。59例患者治療前後鐵蛋白水平數據。所有患者的鐵蛋白水平降低至51% (4037 - 2086 ng/ml)。接受脾切除術的患者鐵蛋白水平下降到55%，未接受脾切除術的患者鐵蛋白水平下降到49%。第一次輸血的年齡從3個月到7.5歲不等(平均16.6個月)。停止輸血時間1 ~ 42個月(平均10.22個月)。βº塔爾純合子9例，βº塔爾純合子4例⁺-Thal純合子或β⁺/βº複合雜合的。

結論:沙利度胺治療降低了鐵蛋白水平。需要進一步的研究來確定沙利度胺在地中海貧血中的潛在用途。

關鍵字

薩力多胺;β地中海貧血;骨髓瘤的治療

簡介

地中海貧血是一種眾所周知的血液遺傳疾病，其特征是球蛋白鏈合成減少或缺乏。地中海貧血是一種患者無法產生正常的攜氧成分[1]的疾病。地中海貧血最早是在地中海人群中報道的。這種情況在世界地中海貧血帶地區更為明顯。全世界有1500萬人患有這種疾病，據報道有2.4億人是這種疾病的攜帶者。僅在印度，β-地中海貧血攜帶者的比例就在1 - 17%之間(平均為3.2%)，即在印度每25人中就有1人是地中海貧血攜帶者[2,3]。地中海貧血在瘧疾流行地區很常見，因為異常的紅細胞不能支持瘧原蟲完成其生命周期。

β型地中海貧血是地中海貧血的一種，其中β -珠蛋白鏈受損。α-鏈在紅細胞生成過程中開始過量形成，在嗜多染色質紅細胞中達到最大濃度，導致細胞[4]的凋亡。

地中海貧血的治療選擇有限。地中海貧血的管理是通過治療嚴重貧血，預防過度紅細胞生成和鐵超載[5,6]。在嚴重的貧血中，輸血是主要的治療方法。雖然很少有患者出現無法控製的抗體，但這是由於無法輸血和鐵超載的套管進入重要器官造成的。因此，在這些情況下，螯合治療連同單一或聯合治療是必須的。腎小管損傷，包括範可尼綜合征，已報道在使用德伐昔樂(鐵螯合劑之一)治療的患者中，最常見的是乙型地中海貧血和血清鐵蛋白水平<1500 mcg/L[7]的兒童和青少年。

盡管目前地中海貧血的治療方案多種多樣，但現有的治療方法存在局限性，因此對新藥物的需求尚未得到滿足。沙利度胺是一種用於多發性骨髓瘤治療的老藥，在誘導HbF方麵有適當的作用，與其他免疫調節劑的作用機製相似。該因子治療作用的確切機製尚不清楚。然而，沙利度胺的作用可能是由於炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、血管內皮生長因子(VEGF)和前列腺素E2合成(PG-E2)抑製了NFKB的誘導，從而增加了活性氧(ROS)的釋放。ROS可啟動P38 MAPK，導致HbF水平升高。薩力度胺的主要副作用報告為嗜睡、便秘、乳房發育不良、DVT。建議成年患者在[8]治療期間避免懷孕。

本文就沙利度胺在不同病情患者中的應用進行探討。

材料和方法

我們進行了一項回顧性研究，分析沙利度胺治療地中海貧血患者的療效。我們招募了在2006年1月1日至4月21日期間在我們研究所接受沙利度胺治療的地中海貧血患者。薩力度胺的使用劑量減少(2 mg/kg到10 mg/kg)，這來自另一項對移植排斥患者的室內研究。記錄以下參數:年齡和性別、血紅蛋白(Hb)水平、脾切除情況、沙利度胺治療前後鐵蛋白水平、首次輸血年齡和不輸血時間(非BT)。對部分患者的地中海貧血突變分析和Hb電泳數據進行分析。

結果

104名研究對象(34名女性和70名男性)納入研究(表1)。患者平均年齡為13.04歲(範圍1-36歲;標準差(SD)±8.39年。27例患者在治療前接受了脾切除術(20男7女)。所有104例患者均可獲得沙利度胺治療前後的鐵蛋白水平值;我們隻分析了這些患者的數據。沙利度胺治療前鐵蛋白水平為987.5 ~ 13290 ng/mL(平均:4534 mg/mL)。薩力度胺治療的平均持續時間為14個月(6 ~ 24個月)。

患者總數	104
整個研究人群的年齡(平均)年	1至36 (13)
數量的男性	70
嚴重地中海貧血(TM)患者數量	102
中級地中海貧血(TI)患者數量	1
地中海貧血攜帶者的數量	1
年齡(平均)以年為單位	1至36 (13.6)
女	34
年齡(平均)以年為單位	1至36 (13)
血紅蛋白範圍(平均)	4.8 to13 (8.71)
脾切除術	27
在男性	20.
在女性	7

表1:參與研究的患者簡介

沙利度胺治療後鐵蛋白水平為100 ~ 11000 ng/mL(平均值:2061.15 ng/mL)。沙利度胺治療顯著降低了鐵蛋白水平(p<0.00001，配對t檢驗)。77例患者未接受脾切除術;沙利度胺治療前後患者的平均鐵蛋白水平分別為5756和1847 ng/mL。未接受脾切除術的患者在接受沙利度胺治療後鐵蛋白水平顯著降低(p<0.00001)。男性42例，未行脾切除術;沙利度胺治療前後患者鐵蛋白水平分別為5123和1446 ng/mL。35名女性沒有接受脾切除術;沙利度胺治療前後平均鐵蛋白水平分別為3195和1963 ng/mL。27例患者行脾切除術;沙利度胺治療前後患者的平均鐵蛋白水平分別為4601和2588 ng/mL。 The reduction in ferritin level following thalidomide treatment was also significant in those who underwent splenectomy (p=0.0031) (Figure 1).

圖1:薩力度胺治療前後平均鐵蛋白水平

觀察14例2.5歲至27歲患者的HbF水平隨年齡的變化而升高。在沒有地中海貧血的患者中，有13名受試者的HbF水平與正常HbF水平相比為75% ~ 101.4%。隻有一名受試者被鑒定為地中海貧血攜帶者(即HbF約為6.3%)(圖2)。依次為IVS1-5(G-C)、IVS1-1 (G-T)和619 bp的患者最多。82例患者首次輸血的年齡數據，從3個月到7.5歲不等(平均16.6個月)。97例患者停止輸血的時間從1個月到42個月不等(平均10.22個月)。在接受脾切除術的患者中，停止輸血的平均時間為10個月。未行脾切除術的患者，停止輸血的平均時間為9.9個月。輸血頻率在10天至45天之間。

圖2:HbF水平與患者年齡的關係

104例患者中，DVT 2例，男性乳房發育2例。DVT患者停止使用沙利度胺治療，開始使用羥基脲治療。

討論

地中海貧血的特征是β-珠蛋白分子[1]產生缺陷。這些患者的常規治療包括定期輸血和螯合治療。胎兒血紅蛋白誘導劑對乙型地中海貧血和其他血紅蛋白病患者是一種有前途的治療策略。較高的γ-珠蛋白產量降低β鏈和非β鏈之間的不平衡，從而減少溶血。因此，通過改善無效的紅細胞生成，可以緩解溶血，由於含有高水平胎兒血紅蛋白(HBF)的紅細胞存活率提高，可以提高總血紅蛋白水平。羥基脲和組蛋白去乙酰化酶抑製劑已被研究為HBF的誘導劑在體外培養模型中，沙利度胺可誘導β-珠蛋白基因表達，增加紅係細胞增殖[2,9-11]。

除少數病例報道外，尚無關於沙利度胺在地中海貧血患者中的治療效果的數據。我們提出了一個回顧性的資料，地中海貧血患者，誰使用沙利度胺。在我們的研究中，25.9%的患者接受了脾切除術。所有患者的鐵蛋白水平降低至初值的46.5% (4534 ~ 2061 ng/mL;減少54.5%)。在接受脾切除術的患者中，鐵蛋白水平下降到61%(減少39%)，而在未接受脾切除術的患者中，鐵蛋白水平下降到32%(減少68%)。

三份病例報告稱，每天50 ~ 100 mg/ kg的沙利度胺治療可使β-地中海貧血重症患者的總血紅蛋白和HBF水平進行性快速升高[12,3]。

Lopez等報道了一名21歲女性在5個月大時被診斷為β型地中海貧血的病例研究。輸血前患者血紅蛋白水平低至2.9 g/dL。她有慢性輸血，每兩三個月一次，鐵元素過量。她在五歲時被切除脾。患者接受了不同時間間隔的螯合治療(地鐵沙胺)。她接受沙利度胺治療(每天100毫克)。三個月後血紅蛋白增加到7 g/dL。薩力度胺持續給予，不再再次輸血，血紅蛋白水平穩定在7.6 - 10.6 g/dL之間，HBF[12]幾乎達到100%。

Masera N等人[14]報道了一例患有β-地中海貧血(β+/β)的年輕女孩病情嚴重，由於嚴重的輸血後反應，她無法再進行任何輸血。從1歲開始，患者每3-4個月輸血一次，血紅蛋白值維持在很低的水平(5-7 g/dL)。4歲時行脾切除術。當她9歲時，多次輸血無效。10年時，她開始服用羥脲(10毫克/公斤/天)，有部分反應。15歲時，她接受了三個周期的利妥昔單抗治療，在血紅蛋白水平方麵沒有看到任何反應。她服用羥脲後穩定了一段時間，但觀察到血紅蛋白逐漸下降。沒有感染跡象，但臨床情況惡化，出現嚴重心力衰竭和初始肺水腫。她開始使用沙利度胺75 mg/ kg/天的治療，她的Hb逐漸迅速升高。開始沙利度胺治療一個月後，Hb為7.2 g/dL; after 8 months: Hb was 9.0 g/dL, HBF: 73%. The levels of erythroblasts remained high, although showing a slight decrease (53 × 10^3./毫升)。對沙利度胺的反應良好，患者對治療的耐受性良好。

最近的一項研究報告了兩例使用沙利度胺作為非輸血依賴型地中海貧血(NTDT)的紅係刺激劑的病例。一名48歲婦女在6歲時被診斷為NTDT。32歲行脾切除術。在42歲時，她需要慢性輸血治療。很快，她出現了嚴重的輸血後同種異體免疫性溶血性貧血[16]。大劑量類固醇加硫唑嘌呤100 mg和利妥昔單抗375 mg/m2達8個循環也未能增加Hb。沙利度胺50mg / 100mg，隔日服用，第一個月內血紅蛋白水平增加到9.99 g/dL，每日劑量減少到50mg，血紅蛋白水平也維持在10.7 g/dL。薩力度胺的劑量進一步減少到每隔一天50 mg，在Hb為10 g/dL時停用。在一個月內血紅蛋白下降到8.75 g/dL，但是，在重新開始沙利度胺50mg的劑量，每周5天後，一個月內取得了進一步的反應。開始使用沙利度胺治療10個月後，患者對Hb高於10 g/dL有反應。 In the second case, the patient had presented with homozygosity for the βº 39 mutation, and r α-thalassemia, and she had received her first transfusion at the age of 13 years and was splenectomized at the age of 28 years. At the age of 48, she developed a recurrent post-transfusional alloimmune hemolytic anemia. After high dose steroid failed, she was started on thalidomide 50 mg/100 mg on alternate days together with mycophenolate mofetil 500 mg/day and high dose poly-specific IV Ig (5 cycles with 20 g for 5 days up to day +115 of thalidomide therapy). Her Hb level rose to 3.3 g/dL within the first month and to 6.5 g/dL in the second month. Thalidomide and mycophenolate doses were slowly tapered. Her Hb remained above 8 g/dL (HbF=98%) after 4 years of continuous treatment with thalidomide, with no detectable thalidomide-related side effects [3].

結論

胎兒血紅蛋白誘導是β-地中海貧血和鐮狀細胞病的一種有前途的治療選擇，因為它可以改善這些遺傳疾病的臨床症狀。自從發現薩力度胺的免疫調節和抗炎作用以來，它已經取得了顯著的回歸，這導致它被用作各種促炎和自身免疫疾病的治療。在各種免疫調節方法失敗後，沙利度胺已用於少數嚴重地中海貧血病例。地中海貧血患者應考慮使用沙利度胺。需要進一步的生物學和臨床研究來確定沙利度胺在地中海貧血和其他血紅蛋白病中的潛在用途。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Ramanan V, Kelkar K(2017)沙利度胺在β地中海貧血治療中的作用。中華血液疾病雜誌3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.119

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出版的曆史:

收到日期:09年10月2017年

接受日期:2017年12月13日

發表日期:2017年12月18日