摘要

獲得性血友病A是一種罕見的疾病，是由凝血過程中產生對抗因子VIII的自身抗體引起的。這些自身抗體的存在，通常是特發性的，可能與自身免疫狀況、藥物、腫瘤疾病和懷孕有關。診斷包括臨床方麵和實驗室發現，如延長激活的部分凝血活酶時間，降低因子VIII水平和抗它的自身抗體的存在。獲得性血友病A的臨床表現為皮膚粘膜出血、肌肉內出血和/或產後出血。獲得性血友病A的治療包括免疫抑製劑藥物，減少出血和幹預抑製劑產生的病因。作者報告一例與妊娠相關的獲得性血友病a，有幾種粘膜-皮膚出血表現和肌內血腫，對免疫抑製劑的使用有良好的反應。

關鍵字

血友病A;獲得性血友病A;免疫抑製;抑製劑;血因子

簡介

產後出血(24小時內陰道出血超過500毫升)最常見的原因與子宮無力(68%的病例)、胎盤瀦留(28.3%)和會陰和產道病變(3%)有關[1-3]。凝血功能障礙占產褥期出血原因的0.5%，當產婦對子宮張力治療(子宮強張、子宮填塞、夾緊或動脈栓塞)無反應，且無胎盤殘餘和產道病變跡象時，應予以考慮[4-6]。

AHA是一種罕見的自身免疫實體，其特征是存在抗凝血因子VIII的自身抗體[8-11]。

每年每100萬人中有1.2到1.4人患有AHA，在60歲以上的男性中更為常見。與血友病的遺傳形式一樣，AHA可以發生在所有種族群體中，並在世界範圍內流行。獲得性血友病通常出現在中年及以上，很少發生在兒童。在20-30歲年齡組中，由於與懷孕和產褥期的關係，它在女性中更為普遍，發生率為7-21%。在妊娠和產褥期，AHA可通過皮膚出血、陰道出血和腹膜後出血表現[13-18]。

AHA可能的病因如表1所示。在惡性腫瘤中，肺和腸腫瘤是與AHA發展相關的最多的原因[15,16]。

懷孕和產後	藥物過敏反應	實體腫瘤
自身免疫性疾病	青黴素和衍生品	前列腺癌
係統性紅斑狼瘡	磺酰胺和喹諾酮類	肺
類風濕性關節炎	灰黃黴素	結腸
多發性硬化症	苯妥英	胰腺
顳關節炎	氯黴素	胃
幹燥綜合征	甲基多巴	膽管
自身免疫性溶血性貧血	左旋多巴	子宮頸癌
良好的牧場綜合症	幹擾素α	頭部和頸部
	卡介苗	乳房
肌無力的墳墓		黑素瘤
Graves病	氯吡格雷	腎髒
自身免疫性甲狀腺功能減退	抗抑鬱藥	呼吸道疾病
炎症性腸 疾病	肼苯噠嗪	哮喘
特發性血小板減少性紫癜	對乙酰氨基酚	慢性阻塞性肺病
血液疾病	糖尿病	皮膚疾病
Waldestron病	急性肝炎病毒感染	牛皮癬
白血病	B型肝炎	天皰瘡
有限責任公司	C型肝炎
霍奇金病	H型肝炎
骨髓纖維化
多發性骨髓瘤
Myelodisplasic綜合症
資料來源:Mingot(2017)，已獲授權

表1:啊哈原因

AHA是通過出血和活化部分凝血活酶時間的增加來診斷的，而血小板計數、凝血酶原時間和凝血酶時間沒有變化。血漿中因子VIII的水平很低，有抑製因子。抑製劑的存在通常是通過被稱為Bethesda抑製劑試驗的凝血試驗來確認的。抗體水平可以使用該測試進行，並描述為貝塞斯達單位(UB)的數量。考慮到交叉反應和假陽性的可能性，可能幹擾抗因子VIII抑製劑的實驗室分析，建議排除狼瘡抗凝劑的陽性結果[19-21]。

在藥物使用調查中應謹慎使用抗凝藥物，如肝素和抗血小板藥物(乙酰水楊酸和氯吡格雷)，這些抗凝藥物可能會影響止血評價[15,22]。

AHA的治療旨在消除觸發因素，控製出血和根除抑製劑。出血可以通過使用凝血因子來控製，如活化凝血酶原複合物濃縮物和重組活化因子VII。在使用活化凝血因子時，應考慮血栓栓塞事件(心髒病、靜脈血栓栓塞和中風)的風險[12,13,15,23]。

氨甲環酸是一種纖溶抑製劑，可單獨使用或與rFVIIa聯合使用，用於出血控製[13]。對FVIII抗體的抑製和控製是通過使用免疫抑製劑的處方來完成的，皮質類固醇是首選藥物。強的鬆的推薦劑量為1毫克/公斤/天。這種治療在大多數病例中是有效的，應堅持到抗FVIII抗體完全消失[22-24]。

皮質治療可與其他細胞毒性藥物聯合使用，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢黴素、長春新堿、黴酚酸酯等。目前，在AHA的藥物治療方法中已報道了抗cd20單克隆抗體rituximab的使用。利妥昔單抗是一種公認的治療增殖性血液病和自身免疫性疾病的療法[22-25]。

產後發生AHA的婦女可能會出現病情的自發緩解，但是免疫抑製治療大大縮短了進展的時間和與AHA相關的出血性並發症的數量。

考慮到血友病複發的風險，應在血友病緩解後對患者進行長達一年的隨訪[26,27]。

這篇關於獲得性產後血友病的病例報告的目的是引起人們對這種疾病的關注，盡管這種疾病很罕見，但由於可能出現並發症甚至死亡，在出現不尋常的產後出血時應予以考慮[12,28]。

病例報告

一位34歲的白人女性，在您的第一次懷孕中，於2015年4月進行了剖宮產，沒有並發症。40天後，患者出現腿部自發性血腫，病情逐漸加重，背部、前臂、踝周和大腿肌肉內出血。

她過去的病史包括卵巢切除術和乳房植入手術，沒有出血並發症。她沒有血液病或自身免疫疾病的個人或家族病史。體檢發現右側內側踝周區、左側前臂和背部有瘀傷(圖1)。產科服務部門將她轉到血液學檢查。

圖1:背部，左前臂和右下肢有自發性挫傷

患者於2015年5月在Fundação Hemominas接受凝血功能治療。凝血障礙的實驗室篩查試驗顯示aTTP自身增加(表2)。測定血漿中VIII因子、IX因子和血管性血友病因子的劑量，然後檢查是否存在VIII因子抑製劑。隨著因子VIII水平的降低(3.5%)和抑製劑的存在(抑製劑標題:10UI Bethesda)， AHA的可能性被考慮。血管性血友病或血小板紊亂的診斷被忽視。狼瘡抗凝劑、抗磷脂抗體綜合征、自身免疫性疾病(抗核因子、抗dna、抗sm、抗rnp、類風濕因子)、感染性疾病(人免疫缺陷病毒、丙肝、乙型肝炎、梅毒)、突發性夜間血紅蛋白尿(CD55/CD59/Flair)、腫瘤篩查(致癌抗原、ca19.9、ca15.3、ca125、乳酸脫氫酶)均陰性。

最初的考試		正常的值
凝血酶原活性	13 (13) 100%	100％
纖維蛋白原	430毫克/分升	175 - 450 mg / dL
局部血栓形成質時間	54年代(28)	28-38s
中共(PTT)
測試診斷
aPTT	62年代(28)	28-38s
FVIII	3, 50%	50 - 150%
修複	124%	50 - 130%
VIII因子抑製劑	10烏蘭巴托*	負0烏蘭巴托
		低標題< 5烏蘭巴托
		高標題> 5烏蘭巴托
資料來源:作者
烏蘭巴托*:貝塞斯達單位

表2:用於診斷和調查的測試

患者予強的鬆1 mg/kg/d +氨甲環酸治療，病情逐漸完全好轉。在沒有FVIII抑製劑存在的情況下，血漿VIII因子水平正常化(表3)。最後一次控製是在2017年3月進行的，當時患者無症狀(圖2)。

圖2:皮質治療後出血消退

	7月/ 15	8月/ 15	10月/ 15	12月/ 15	1月/ 16
抑製劑	2.5烏蘭巴托*	負	負	負	負
血因子	3.5%	8.0%	12％	35%	50％
aPTTa	62.5 (30)	46.5 (31)	35.8 (27.3)	34.8 (28.2)	32 (28)
資料來源:作者
*UB = Bethesda Units

表3:後續的測試

討論

AHA是一種罕見的凝血障礙，其特征是血漿FVIII水平下降，這是由於對其有活性抑製劑的存在，臨床表現為粘膜-皮膚和肌肉內出血，這與先天性血友病a不同，先天性血友病a更常見的是血關節病[8,12,13,24,29,30]。

已知有幾種病因可產生針對FVIII的抗體，如懷孕、藥物、自身免疫疾病和惡性腫瘤。

AHA的治療包括控製出血，消除誘發因子- VIII抗體產生的致病因子，並通過免疫抑製治療降低血漿中該抑製劑的水平[23,26,31]。

AHA很少發生，但會突然發生，偶爾會出現危及生命的出血，死亡率很高，估計在9 - 33%之間。自20世紀80年代以來，隨著治療幹預的進步，死亡率有所下降。晚期發病率和死亡率更多地與用於根除抑製劑的免疫抑製藥物的繼發效應有關[12,23]。

作者報告了一例與妊娠/產後期相關的抑製因子VIII陽性的AHA病例。臨床表現為產後40天出現明顯的皮膚和肌肉內瘀傷，這段時間在預期範圍內，一直持續到產產期第二個月，根據Poblet 2015 [12,23,32]， Sebastian等人描述了[18]，一個類似的妊娠期AHA病例，表現為腿部多處大麵積瘀傷。其他研究，如Sheetala 2013年和Lee 2011年的研究，顯示了明顯的表現，如產褥期[17]期間陰道出血過多。

2017年，Mo和Bao報告了兩例中國女性的嚴重AHA病例，其中一名女性在可能感染細小病毒B19的情況下發生了這種疾病，另一名女性雖然表現出較輕的臨床病程，但對常規一線治療無效，說明了這種疾病[27]多樣但潛在的頑固行為。

在我們的病例中，沒有出血的個人或家庭病史，這在AHA中是正常的和常見的，正如Lee 2011所描述的。腫瘤和自身免疫疾病檢查呈陰性。患者給予強的鬆1 mg/kg/d治療，效果良好[24,29,33]。

結論

盡管罕見，重要的是要考慮對產褥期出血病例的AHA診斷，在這些病例中，基於其最常見的原因(子宮弛緩，胎盤殘餘或產道病變的存在)的治療是不滿意的。為了改善預測，早期診斷和及時治療是至關重要的。必須在全球醫療專業人員中傳播有關這一實體的知識。

確認

感謝瑪麗亞·伊娃·明戈特-卡斯特利亞諾斯博士的貢獻。

的利益衝突

作者聲明本論文的發表不存在任何利益衝突。

參考文獻

1. Bagierri RAA, Vicente GS, Santos JA, Cabalero MHC, Barbosa HM，等(2011)產後出血:預防和管理。Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa São保羅56:96-101。［Ref。］
2. James AH, Cooper DL, Paidas MJ(2015)大量產後出血的止血評估、治療策略和血液學谘詢:產科醫師的定量調查結果。國際婦女健康雜誌7:873-881。［Ref。］
3. Borna S, Hanstoushzadeh S(2007)獲得性血友病是原發性產後出血的原因。伊朗醫拱門10:107-110。［Ref。］
4. Mousa HA, Blum J, Abou El Senoun G, Shakur H, Alfirevic Z(2014)原發性產後出血的治療。Cochrane數據庫係統Rev 13。［Ref。］
5. Martin E, Legendre G, Bouet PE, Cheve MT, Multon O，等(2015)子宮球囊填塞治療產後出血的產婦結局。婦產科學雜誌94:339-404。［Ref。］
6. Smit M, Chan KL, Middeldorp JM, Roosmalen JV(2014)荷蘭助產護理中的產後出血:助產指南質量指標的驗證。懷孕分娩14:397。［Ref。］
7. Rezende SM(2010)內穩態障礙:出血障礙。米納斯吉拉斯州牧師20:534-553。［Ref。］
8. Burish MJ, Aysenne A, Singh V(2014)多發性硬膜下血腫作為獲得性血友病A的表現征像:1例報告。BMC Res Notes 7:134。［Ref。］
9. Collins P, Baudo F, Knoebl P, Lévesque H, Nemes L，等(2012)獲得性血友病A的免疫抑製:來自歐洲獲得性血友病登記處(EACH2)的結果。血液120:47- 55。［Ref。］
10. Collins PW(2012)獲得性因子VIII缺乏的治療挑戰。美國社會血液學教育課程369-374。［Ref。］
11. Kyan TZ, Jayaranee S, Bee PC, Chin EFM(2013)獲得性因子VIII抑製劑:三例。土耳其血液雜誌30:76-80。［Ref。］
12. Barg AA, Livnat T, Kenet G(2017)額外的X不能預防獲得性血友病-妊娠相關的獲得性血友病A.血栓研究1:82-85。［Ref。］
13. Giangrande P(2012)獲得性血友病。Federación Mundial de hemafilia 38: 1-7。［Ref。］
14. Franchini M, Lippi G(2008)獲得性因子VIII抑製劑。血112:250 - 255。［Ref。］
15. Mulliez SM, Vantilborgh A, Devreese KM(2014)獲得性血友病:一個病例報告和文獻綜述。國際實驗室血液學雜誌36:398-407。［Ref。］
16. 獲得性血友病:基本胎兒和臨床經驗。止血術(Livro de ponencias)
17. sethala S, Gaur S, Enderton E, Corral J(2013)產後獲得性血友病:一種罕見的產後出血原因。血液學病例報告1-2。［Ref。］
18. Sebastian A, Misterska-Skóra M, Podolak-Dawidziak M, SzmyrkaKaczmarek M, Sebastian M，等(2015)妊娠加重係統性紅斑狼瘡患者獲得性血友病的並發症。產後皮膚醇警戒32:235-238。［Ref。］
19. Erdem O, Ayyildiz O, Aybak M(2012)獲得性凝血因子抑製劑治療男性係統性紅斑狼瘡1例報告及文獻複習。血凝指數與血凝指數22:120-24。［Ref。］
20. Franchini M, Castaman G, Coppola A, Santoro C, Zanon E, et al.(2015)獲得性凝血因子抑製劑:AICE的診斷和治療建議。輸血13:498-513。［Ref。］
21. W Collins P, Chalmers E, Hart D, Jennings I, Liesner R，等(2013)獲得性凝血抑製劑的診斷和管理:UKHCDO指南。中華血液學雜誌162:758-773。［Ref。］
22. Jabain M, Leissinger CA, krus - jarres R(2015)獲得性血友病A:新興治療方案。血液醫學雜誌6:143-150。［Ref。］
23. Mingot-Castellano ME, Núñez Ramiro和Rodriguez-Martorell FJ(2017)獲得性血友病:流行病學、臨床表現、診斷和治療。診所148:314-322。［Ref。］
24. Franchini M, Vaglio S, Marano G, Mengoli C, Gentili S，等(2017)獲得性血友病A:近期數據和新的治療方案綜述。血液學22:514 - 520。［Ref。］
25. Wermke M, Bonin MV, Gehrisch S, Siegert G, Ehninger G，等(2010)使用單一低劑量利妥昔單抗成功根除獲得性因子- viii抑製劑。Haematologica 95: 521 - 22所示。［Ref。］
26. Vázquez DA(2010)獲得性血友病A. Rev古巴血球免疫血球26:174-185。［Ref。］
27. Freire M, Teodoro RB, Nogueira DA, Rita DPC, Filho ER等(2009)獲得性血友病與類風濕性關節炎相關。雷馬托爾Rev bra de Reumatol 49: 302-307。［Ref。］
28. chari M, Bouhlel R, kiliu S, Aïdi Z, Makni F，等(2012)產後獲得性血友病A致死性病例報告。中華生物醫學雜誌(巴黎)70:741-746。［Ref。］
29. Tiede A, Klamroth R, Scharf RE, Trappe RU, Holstein K，等(2015)獲得性血友病A (HAA)緩解和生存的預後因素:GTH-AH01/2010研究結果。血125:1091 - 1097。［Ref。］
30. 馬quardt L, Haubelt H, Gass S, Grau A(2009)獲得性血友病顱內出血。神經外科雜誌49:93-95。
31. 莫麗，包GC(2017)獲得性因子VIII缺乏:2例報告及文獻複習。Exp血ol Oncol 6: 8.[Ref。］
32. Cabezas PMA, Pérez GR, Argíz MA, Quintero MY(2012)產後獲得性血友病A例報告。芬利2:173-178。［Ref。］
33. 李康士，沈玉傑，張明明，玄世思(2014)韓國女性產後獲得性血友病A 2例。Blood Res 49: 205-207。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

文章類型:病例報告

引用:Rodrigues DO, Junior I, Ferreira AA, Sudário LC, Rocha Maciel BA等(2017)產後獲得性血友病A:病例報告和文獻綜述。中華血液疾病雜誌2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.117

版權:©2017 Rodrigues DO，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2017年6月3日

接受日期:08年9月2017年

發表日期:2017年9月14日