摘要

輔助T細胞和B細胞的協同作用是產生具有不同效應子功能的高親和力抗體的關鍵，因此是建立有效的免疫應答的關鍵。生理T細胞對B細胞的幫助發生在周圍淋巴器官的生發中心，濾泡T輔助細胞與成熟的抗原刺激的B細胞相互作用。偶爾，B細胞發生惡性轉化，可能導致白血病或淋巴瘤的發展。在幾乎所有的癌症中，腫瘤細胞的生長和生存嚴重依賴於與腫瘤微環境的相互作用。由於許多B細胞惡性腫瘤發生在生發中心——生生學輔助T細胞和B細胞相互作用的地方——輔助T細胞是B細胞白血病和淋巴瘤腫瘤微環境的主要組成部分。因此，雖然T輔助細胞和B細胞之間的相互作用對有效免疫反應的發展至關重要，但也有助於B細胞惡性腫瘤的發展和發病機製。這篇綜述討論了T輔助細胞介導的惡性B細胞在白血病和淋巴瘤中的支持機製。鑒於腫瘤微環境在癌症發病機製中的重要性，針對這些惡性相互作用可能提高治療效率，減少疾病複發。

關鍵字

T輔助細胞;B細胞;白血病;淋巴瘤;B細胞惡性腫瘤;T輔助細胞- b細胞相互作用;腫瘤微環境

縮寫

慢性淋巴細胞白血病:慢性淋巴細胞白血病;FL:濾泡性淋巴瘤;HL:霍奇金淋巴瘤;MHC:主要組織相容性複合體;毫米:多發性淋巴瘤;細胞受體: T細胞受體

生理上的Th - b細胞相互作用

抗體是適應性免疫係統的中心臂。抗體種類繁多，具有多種效應器功能，通過多種機製識別和中和入侵的病原體。雖然B細胞是抗體的生產者，但它們依賴於T輔助細胞(Th)的幫助，以產生具有獨特效應物特性的高親和力抗體。因此，建立一個特定的和有效的免疫反應需要Th細胞和B細胞的密切合作。

這些細胞在骨髓中產生，但在胸腺中成熟。Naïve這些細胞離開胸腺並遷移到周圍，在那裏它們可能會遇到抗原提呈細胞提出的抗原肽。受到刺激後，Th細胞增殖並分化為幾個在表型和功能上不同的效應子集之一。其中最典型的是促炎Th1細胞，表達幹擾素(IFN)-γ，和Th2細胞，產生白介素(IL)-4, IL-5和IL-13[1]。除了Th17、Th9或Th22等效應子係外，[2]中還存在一些具有調節或抑製功能的Th細胞亞群，稱為調節性T (Treg)細胞。此外，濾泡輔助T (Tfh)細胞組成了一個獨特的Th細胞群體，不同於濾泡外和外周Th細胞[3]。

B細胞在骨髓中發育和成熟，隨後遷移到次級淋巴樣器官，進入其發育的抗原依賴階段。雖然這一過程可以獨立於T細胞的幫助，但B細胞通常參與T細胞依賴的反應，並接受來自Tfh細胞[4]的CD40L、IL-4和IL-21的刺激。B細胞進一步發展成短命的漿細胞，或發展成GC B細胞，產生長壽命的記憶B細胞和漿細胞。重要的是，與Tfh細胞的相互作用導致激活誘導胞苷脫氨酶(AID)的上調，這是一種dna編輯酶，啟動體細胞高突變(SHM)和類開關重組(CSR)，這是產生具有不同效應功能的高親和力抗體[5]的基本機製。

惡性Th細胞與b細胞相互作用

在發育過程中，B細胞可能發生惡性轉化，導致白血病或淋巴瘤。這種轉化通常是由基因事件引發的，導致異常表達的蛋白質，促進細胞的生長和存活。然而，這種突變通常並不足以導致癌症的發展。相反，惡性B細胞的生存和擴張嚴重依賴於與微環境細胞的相互作用[6-8]。

B細胞惡性腫瘤常發生於GC B細胞。因此，GC中的細胞在白血病和淋巴瘤的發病、進展和複發過程中是惡性細胞的關鍵合作夥伴。除了間充質間質細胞和成纖維細胞等非造血細胞外，GC還含有支持B細胞生理成熟和功能的Tfh細胞。有趣的是，惡性轉化的B細胞似乎保留了它們與Th細胞相互作用的能力，因此仍然能夠從Th細胞的幫助中獲益。因此，對於適應性免疫反應至關重要的Th細胞介導支持也可以促進淋巴瘤或白血病(圖1)。

圖1:惡性Th細胞與b細胞相互作用的機製

濾泡淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤(FL)是一種由GC - B細胞引起的惰性淋巴瘤。非造血細胞和Th細胞在支持FL細胞生長和存活中起著關鍵作用[9]。來自FL感染淋巴結的Tfh細胞表達IL-2、IL-4、IFN-γ和TNF[10]水平升高，似乎通過IL-4支持FL細胞[11,12]。除細胞因子外，CD40與CD40L的結紮也起作用。當CD40交聯刺激FL細胞時，細胞存活率增加在體外有研究表明，CD40L刺激可以通過NF-κ b依賴的方式保護FL細胞免受trail介導的細胞凋亡。

伯基特淋巴瘤

Burkitt 's淋巴瘤(BL)是一種侵襲性B細胞癌，可能起源於GC B細胞[16]BL與EpsteinBarr病毒(EBV)密切相關，盡管致病機製尚不清楚[17,18]。Th細胞在BL發育和進展中的作用存在很大爭議。多項研究表明，ebv特異性Th細胞可以殺死或限製BL細胞係或ebv轉化B細胞的增殖[19-27]。相反，另一些研究報道了ebv特異性Th細胞誘導B細胞增殖[28]，在一些小鼠模型中，這種ebv特異性Th細胞甚至是發生淋巴瘤所必需的[29-31]。兩項研究發現Th細胞具有殺傷和支持作用[32,33]，這表明Th細胞在BL和其他ebv相關惡性腫瘤中的功能可能是環境依賴性的。

霍奇金淋巴瘤

在霍奇金淋巴瘤(HL)中，某些Th細胞亞群的浸潤與患者總生存率降低有關[34,35]。幾種細胞因子似乎對HL中的惡性細胞有刺激作用，其中一種是Th2細胞因子IL-13[36]。然而，這種細胞因子的來源仍不清楚。因此，Th細胞在HL發育或擴張中的直接作用仍有待證實。

慢性淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病(CLL)是一種成熟克隆B細胞的惡性腫瘤，盡管其確切的細胞來源仍有爭議。CLL細胞在次生淋巴樣器官的假濾泡和骨髓中增殖，並得到基質微環境[38]細胞的支持。這些細胞被CLL細胞通過趨化因子積極招募並滲透到CLL假濾泡中[39,40]。近年來，我們發現這些Th細胞能夠識別來自自身CLL細胞的抗原，並以抗原和cd40l依賴的方式刺激CLL細胞的激活和增殖在體外在一個在活的有機體內異種移植模型[41]。有趣的是，患者來源的cll特異性Th細胞具有Th1樣表型，以高IFN-γ分泌為特征。IFN-γ上調CD38, CD38是CLL預後不良的標誌，其機製涉及IFN-γ誘導轉錄因子T-bet結合到CD38基因5個調控區域的兩個共識位點[42,43]。T-bet在外周血CLL細胞中的表達與CD38的表達顯著相關。因此，似乎Th細胞通過分泌IFN-γ促進了更具有侵襲性的CLL亞群的發展。

CLL細胞表達多反應性和/或自反應性BCR，提供一定水平的恒定信號[44,45]。然而，持續的BCR信號通路可誘導細胞失能和凋亡。事實上，CLL細胞被認為是自反應的B細胞，可以通過微環境的刺激從無能狀態中拯救出來[46,47]。我們一致發現，CD40L刺激激活了CLL細胞中的激酶Syk，這是BCR和CD40信號級聯所共有的成分。這表明Th細胞通過CD40L刺激[48]將CLL細胞從無能狀態中拯救出來，從而促進了CLL的發育。

多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤(MM)是一種以骨髓漿細胞源性骨髓瘤細胞擴張為特征的惡性腫瘤。MM患者的BM顯示T細胞[49]數量增加，CD40刺激誘導MM細胞遷移，這與MM疾病進展[50]相關。CD40刺激也觸發MM細胞分泌IL-6，這可能通過自分泌和/或旁分泌機製介導MM細胞增殖[51]。除了cd40l介導的刺激外，MM特異性Th細胞也可以通過分泌細胞因子[52]來支持自體MM細胞。最近，我們證明了多克隆激活的異體和自體Th細胞以cd40l依賴的方式刺激MM細胞的成芽和增殖。結合之前其他人的報道，這表明CD40L刺激是Th細胞介導的MM細胞支持的關鍵機製，但像IL-6和IL-17這樣的細胞因子也是重要的成分。

結束語

腫瘤微環境在支持惡性細胞中起著關鍵作用。在B細胞白血病和淋巴瘤中，惡性B細胞似乎保留了從它們的生理互動夥伴Th細胞那裏獲得幫助的能力。一直以來，Th細胞在各種類型的B細胞惡性腫瘤中都有支持癌症的作用，盡管具體的機製仍有待確定。有效的抗癌治療應該包括靶向腫瘤微環境中的細胞。因此，對Th細胞和惡性B細胞之間促進腫瘤協同作用的識別和表征的研究工作可能為靶向腫瘤微環境的治療提供新的策略。

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文章類型:評論文章

引用:burger S (2017) B細胞和T輔助細胞之間的惡性相互作用。中華血液疾病雜誌2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.115

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出版的曆史:

收到日期:2017年4月24日

接受日期:2017年5月22日

發表日期:2017年5月29日