慢性淋巴細胞白血病(CLL)是一種成熟克隆B細胞的惡性腫瘤，來源於骨髓和繼發性淋巴組織中假濾泡的增殖，在那裏它們得到基質細胞和免疫細胞的支持，如濾泡樹突狀細胞和成熟T輔助細胞[1,2]。CLL在進展、對治療的反應和生存方麵是高度異質性的。因此，設計合適的治療策略需要對疾病的病程有良好的預測。由於Rai和Binet分期係統並不適合預測早期的臨床病程，因此通過分析分子和細胞特征來確定患者的預後是否良好。CD38是慢性淋巴細胞白血病診斷和預後中應用最廣泛的標誌物之一。

CD38作為CLL預後不良的標誌物

在人類免疫細胞中，CD38由T細胞、單核細胞和活化的樹突狀細胞以及自然殺傷細胞(NK)和粒細胞表達。在B淋巴細胞中，CD38的表達在個體發生過程中有很大的變化([3]綜述)。鑒於CD38在正常免疫細胞中普遍表達，它在許多B細胞惡性腫瘤中也被發現就不足為奇了，如漿細胞瘤[4]，髓係白血病[5]，毛細胞白血病[6]，多發性骨髓瘤(MM)[7]以及CLL。在患者體內，CLL細胞通常表現為CD38-和CD38雙峰分布⁺CLL細胞群，這些亞群之間的比例在患者之間差異很大。高風險和低風險疾病的區別是基於CD38的百分比⁺CLL細胞，截斷水平在20% - 30%之間。CD38陽性與治療反應差、疾病進展快、首次治療時間短、腺病程度和總生存率低相關[8-15]。此外，CD38的表達與其他診斷標誌物相關，如高CD23和beta2-微球蛋白血清水平[13,14,16-18]和IGVH位點無突變[11,19,20]。因此，聯合評估CD38表達和其他獨立的風險標誌物如CD49d、ZAP- 70或IGVH突變狀態已成為CLL診斷的最新技術。

CD38在CLL發病機製中的作用

雖然CD38在CLL預後中的重要性已被廣泛接受，但其在疾病發病機製中的直接作用仍不清楚。CD38具有雙重功能，既作為受體/粘附分子，也作為外胚層酶。CD38活化的下遊信號通路和生物學後果取決於細胞類型及其成熟狀態。這可以歸因於CD38經常與其他細胞類型特異性表麵受體結合並協同作用。在CLL細胞中，CD38與BCR/CD19複合物協同進行信號轉導[21,22]，並可整合到CD49a/CD29整合素複合物中，從而增強CLL細胞與表達相應配體[23]的細胞的粘附性。

CD38⁺在異種移植模型中，[24]細胞具有更高的激活狀態和更高的增殖率，並表現出增強的移植效果。此外，淋巴結中的CLL細胞表達的CD38水平高於外周血[25]中的CLL細胞。雖然這些觀察為CD38對疾病的生物學貢獻提供了跡象，但最近的一項研究提供了CD38在CLL運輸中直接作用的第一個機製證據，在該研究中，作者使用抑製劑和酶活性CD38分子，表明CD38在CLL細胞[26]的遷移和歸家中有功能參與。鑒於CLL細胞的生存和增殖依賴於淋巴結內的微環境，CD38的表達可能通過支持CLL細胞從血流遷移到增殖位點來增強CLL細胞的擴張。這些小龕不僅提供抗凋亡和增殖信號，它們還提供一定程度的藥物保護，這可能解釋了CD38⁺CLL患者對[10]治療表現出更高的耐藥性。CD38不僅僅是CLL的風險標記物的另一個證據是，觀察到CD38基因調控區域中特征良好的C>G SNP (rs6449182)與不良預後和向Richter綜合征轉化相關[27-29]。

CD38作為治療靶點?

單克隆抗體已成為許多惡性腫瘤不可或缺的治療工具。CD38在許多惡性B細胞上的較高表達使其成為單克隆抗體治療和CAR - T細胞過繼轉移的理想靶點。針對CD38的治療的一個主要警告是，它在其他淋巴細胞上的表達，如前體B細胞和激活的T細胞，但也包括大腦和視網膜細胞。此外，治療性抗體對CD38的結紮可能誘導CD38信號的激活，從而導致諸如增強遷移和增殖等不良影響。作為一種替代方法，治療方法可以抑製CD38的酶活性，而不是使用CD38抗體。一些核苷酸類似物和類黃酮已被證明在低微摩爾濃度下可以阻斷CD38的酶功能，其中一些在細胞基礎上有很好的結果在體外實驗和小鼠模型[30-39]。

MM是一種單克隆擴張漿細胞的惡性腫瘤。由於MM細胞表達高水平的CD38，最近的工作集中於開發用於MM治療的CD38抗體。具有強細胞溶解活性的抗cd38抗體已由三家公司開發:Daratumumab (GenMab，前強生)、SAR650984(賽諾菲)和MOR03087 (MorphoSys)。Daratumumab首先在劑量增加研究中作為單藥進行測試，以確定其安全性，隨後進入III期臨床試驗[40]。雖然daratumumab被證明是難治性骨髓瘤[41]的成功單藥治療，但也有研究發現，即使在來那度胺難治性的患者中，它也能增強來那度胺的療效[42,43]。從迄今為止的報道來看，抗cd38抗體介導療法的副作用似乎相當低。

CD38在侵襲性、快速增殖的CLL人群中高表達的事實使其成為一個潛在的有吸引力的治療靶點——至少對CD38主抗原的高風險患者是這樣⁺慢性淋巴細胞白血病。Kuromanin是一種有效的CD38抑製劑，在異種移植瘤模型[26]中被證明可以阻止CLL歸家到脾髒和淋巴結。這些發現表明，CD38抑製劑可用於將CLL細胞的定位從腫瘤微環境支持的增殖龕轉移到細胞休息和更容易被藥物獲取的血流中。同樣，CLL患者目前被招募參加一項CD38抗體試驗(研究標識符:NCT01084252，預計於2018年初完成)。

20多年來，CD38一直被用作cll的診斷標記，其與臨床參數的關係已被深入記錄。相比之下，關於其功能及其在CLL發病機製中的直接作用的信息卻相當缺乏。鑒於CD38靶向藥物的可能應用，為了獲得CD38參與疾病發病機製的詳細信息，功能研究非常重要。對CD38表達和/或活性的細胞類型特異性調控的深入了解可能有助於開發新的治療策略，目的是在不影響其在健康細胞中的生理功能的情況下，特異性地抑製CD38在惡性細胞中的表達和/或功能。

參考文獻

1. Burger JA, Ghia P, Rosenwald A, caligari - cappio F(2009)成熟b細胞惡性腫瘤中的微環境:新治療策略的靶點。血液114:3367-3375。［Ref。］
2. Os A, burger S, Ribes AP, Funderud A, Wang D，等(2013)慢性淋巴細胞白血病細胞在特異性T輔助細胞的作用下被激活並增殖。接線員4:566-577。［Ref。］
3. Malavasi F, Deaglio S, Funaro A, Ferrero E, Horenstein AL，等(2008)ADP核糖基環化酶/CD38基因家族在生理和病理中的進化和功能。生理學Rev 88: 841-886。［Ref。］
4. Wetter O, Brandhorst D, Reiter W(1990)根據CD38表達排序的變異漿細胞瘤細胞包括非生產細胞均表現出一致的H和L鏈克隆基因重排。白血病4:69 -70。［Ref。］
5. Marinov J, Koubek K, Stary J(1993)“淋巴”CD38抗原在髓係惡性腫瘤中的免疫表型意義。腫瘤40:355 -358。［Ref。］
6. Poret N, Fu Q, Guihard S, Cheok M, Miller K等(2015)CD38在毛細胞白血病中是預後不良的標誌和治療的新靶點。Cancer Res 75: 3902-3011。［Ref。］
7. Bergsagel PL, Smith AM, Szczepek A, Mant MJ, Belch AR等(1995)在多發性骨髓瘤中，在表達CD38、CD56和單型Ig輕鏈的CD19+外周血細胞中可檢測到克隆型B淋巴細胞。血85:436-447。［Ref。］
8. Zupo S, Isnardi L, Megna M, Massara R, Malavasi F, et al. (1996) CD38表達區分兩組對抗igm抗體反應不同和凋亡傾向不同的b細胞慢性淋巴細胞白血病。血88:1365-1374。［Ref。］
9. 馬曉燕，王曉燕，王曉燕，等(1998)HLA-DR、CD38和CD71標記與部分人白血病和淋巴瘤細胞活化、增殖和分化的關係。腫瘤45:88-95。［Ref。］
10. Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A等(1999)Ig V基因突變狀態和CD38表達作為慢性淋巴細胞白血病預後的新指標。Blood 94: 1840-1847。［Ref。］
11. Ghia P, Guida G, Stella S, Gottardi D, Geuna M, et al. (2003) CD38表達模式定義了慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者疾病進展風險的一個獨特亞群。血液101:1262-1269。［Ref。］
12. Durig J, Naschar M, Schmucker U, Renzing-Kohler K, Holter T，等(2002)CD38表達是慢性淋巴細胞白血病的重要預後標誌物。白血病16:30 -35。［Ref。］
13. Morabito F, Mangiola M, Oliva B, Stelitano C, Callea V，等(2001)外周血CD38表達預測B細胞慢性淋巴細胞白血病的生存。Leuk Res 25: 927-932。［Ref。］
14. Ibrahim S, Keating M, Do KA, O 'Brien S, Huh YO，等(2001)CD38表達作為b細胞慢性淋巴細胞白血病的重要預後因素。血液98:181-186。［Ref。］
15. Jelinek DF, Tschumper RC, Geyer SM, Bone ND, Dewald GW，等(2001)克隆b細胞CD38和免疫球蛋白可變區序列狀態與b慢性淋巴細胞白血病臨床預後的關係分析。中華血液學雜誌115:854-861。［Ref。］
16. Del Poeta G, Maurillo L, Venditti A, Buccisano F, Epiceno AM等(2001)CD38在慢性淋巴細胞白血病中的表達及其臨床意義。血98:2633-2639。［Ref。］
17. D 'Arena G, Musto P, Cascavilla N, Dell 'Olio M, Di Renzo N，等(2001)CD38表達與b細胞慢性淋巴細胞白血病的不良生物學特征相關，並預測不良臨床結局。Leuk淋巴瘤42:109-114。［Ref。］
18. Heintel D, Schwarzinger I, Chizzali-Bonfadin C, Thalhammer R, Schwarzmeier J等(2001)慢性淋巴細胞白血病早期CD38抗原表達與其他預後參數的關係。Leuk淋巴瘤42:1315-1321。［Ref。］
19. Krober A, Seiler T, Benner A, Bullinger L, Bruckle E，等(2002)慢性淋巴細胞白血病中V(H)突變狀態、CD38表達水平、基因組畸變和生存。血液100:1410-1416。［Ref。］
20. 林凱，謝林頓·PD，王曉燕，王曉燕，等(2002)慢性淋巴細胞白血病患者中p53功能障礙、CD38表達與IgV(H)突變的關係。血液100:1404-1409。［Ref。］
21. Deaglio S, Vaisitti T, Bergui L, Bonello L, Horenstein AL, et AL . (2005) CD38和CD100領導一個表麵受體網絡，傳遞B-CLL生長和存活的陽性信號。血液105:3042-3050。［Ref。］
22. Deaglio S, Vaisitti T, Billington R, Bergui L, Omede P，等(2007)CD38/CD19:人B細胞中脂質筏依賴性信號複合體。血液109:5390-5938。［Ref。］
23. Zucchetto A, Vaisitti T, Benedetti D, Tissino E, Bertagnolo V等人(2012)在b細胞慢性淋巴細胞白血病細胞中CD49d/CD29複合體與CD38在物理和功能上相關。白血病26:1301-1312。［Ref。］
24. Damle RN, Temburni S, Calissano C, Yancopoulos S, Banapour T等(2007)CD38表達標記了在增殖B細胞中富集的慢性淋巴細胞白血病克隆中的激活子集。血液110:3352-3359。［Ref。］
25. Jaksic O, Paro MM, Kardum Skelin I, Kusec R, Pejsa V等(2004)b細胞慢性淋巴細胞白血病細胞上CD38在淋巴結中的表達高於外周血或骨髓。熱血103:1968-1969。［Ref。］
26. Vaisitti T, Audrito V, Serra S, Buonincontri R, Sociali G等(2015)CD38的酶活性增強CLL的生長和運輸:對治療靶向的意義。白血病29:356-368。［Ref。］
27. Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A等(1999)Ig V基因突變狀態和CD38表達作為慢性淋巴細胞白血病預後的新指標。Blood 94: 1840-1847。［Ref。］
28. Aydin S, Rossi D, Bergui L, D 'Arena G, Ferrero E, et al. (2008) CD38基因多態性與慢性淋巴細胞白血病:向Richter綜合征轉化的作用?血液111:5646-5653。［Ref。］
29. Jamroziak K, Szemraj Z, Grzybowska-Izydorczyk O, Szemraj J, Bieniasz M，等(2009)CD38基因多態性與b細胞慢性淋巴細胞白血病的遺傳易感性有關:來自波蘭白種人兩項病例對照研究的證據。癌症流行病學生物標誌物Prev 18: 945-953。［Ref。］
30. 王朱王年代,W, X,李J, K, et al .(2014)設計、合成和SAR研究NAD類似物作為有效的抑製劑對CD38 NADase。分子學報19:15754-15767。［Ref。］
31. Moreau C, Liu Q, Graeff R, Wagner GK, Thomas MP等(2013)利用1-環肌苷5 ' -二磷酸核糖模板設計CD38結構抑製劑。PLoS One 8: e66247。［Ref。］
32. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H(2011)黃酮類化合物作為人類CD38的抑製劑。生物醫學化學通訊21:3939-3942。［Ref。］
33. 周燕，丁基基，林明明，Kwong AK，夏傑，等(2012)人CD38 NADase非共價抑製劑的設計、合成及生物學評價。化學醫學化學7:223-228。［Ref。］
34. Wall KA, Klis M, Kornet J, Coyle D, Ame JC，等(1998)碳環NAD類似物對CD38固有NAD+糖水解酶活性的抑製作用。生物化學雜誌335:631-636。［Ref。］
35. Swarbrick JM, Graeff R, Zhang H, Thomas MP, Hao Q，等(2014)無“南”核糖的環腺苷5’-二磷酸核糖類似物抑製adp -核糖環化酶水解酶CD38。醫學化學57:8517-8529。［Ref。］
36. Sauve AA, Schramm VL (2002) CD38:一種哺乳動物環adp核糖合成酶的機製抑製劑。生物化學41:8455-8463。［Ref。］
37. Becherer JD, Boros EE, Carpenter TY, Cowan DJ, Deaton DN，等(2015)發現4-氨基-8-喹啉羧酰胺作為新型的nadd水解酶CD38的亞微摩爾抑製劑。醫學化學58:7021-7056。［Ref。］
38. Kwong AK, Chen Z，張浩，梁福平，Lam CM，等(2012)CD38鈣信號功能的催化抑製劑。生物化學51:555-564。［Ref。］
39. Kirchberger T, Wagner G, Xu J, Cordiglieri C, Wang P，等(2006)n1 -環肌苷二磷酸核糖及其衍生物的細胞效應和代謝穩定性。中國生物醫學工程雜誌(英文版)［Ref。］
40. Plesner T, Lokhorst H, Gimsing P, Nahi H, Lisby S等(2012)Daratumumab，一種CD38單克隆抗體用於多發性骨髓瘤患者——數據來自劑量增加的I/II期研究。阿薩姆,美國。［Ref。］
41. van der Veer MS, de Weers M, van Kessel B, Bakker JM, Wittebol S, et al.(2011)治療性人CD38抗體daratumumab提高了新興多藥療法的抗骨髓瘤效果。血癌j1: e41。［Ref。］
42. Nijhof IS, Groen RW, Noort WA, van Kessel B, de Jong-Korlaar R，等(2014)cd38靶向免疫化療在來那度胺和硼替佐米耐藥多發性骨髓瘤患者中的治療潛力的臨床前證據。臨床癌症預約21:2802-2810。［Ref。］
43. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P等(2015)Daratumumab單藥治療多發性骨髓瘤靶向CD38。英國醫學雜誌373:1207-1219。［Ref。］

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引用:Bürgler S (2016) CD38在慢性淋巴細胞白血病(CLL) -從診斷工具到治療靶點?。中華血液病雜誌1(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.e103

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收到日期:2016年4月25日

接受日期:2016年4月26日

發表日期:2016年4月30日