盡管侵襲型非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的治療取得了顯著進展，但在標準護理化療免疫治療(CIT)後，高達40%的患者複發。複發和/或難治性(R/R) DLBCL和其他侵襲性NHL的管理具有挑戰性，因為在這種情況下沒有定義護理治療標準。難治性疾病的總生存期(OS)相當差，治療效果和持續時間往往隨著每次複發而減少。這類患者通常被推薦參加臨床試驗項目，希望通過使用新藥改善療效。因此，治療失敗在默認情況下是臨床試驗調查的最高優先級。幸運的是，近幾十年來，R/R NHL出現了一係列針對不同靶點的新型治療方式，包括1)細胞表麵(如單克隆抗體)，2)細胞內途徑(如布魯頓酪氨酸激酶[BTK]，磷酸肌醇3激酶[PI3K]，脾酪氨酸激酶[SYK]和b細胞淋巴瘤/白血病2 [Bcl-2]， 3)微環境(來那度胺，PD-1途徑)。與此同時，基於起源細胞(COO)，生發中心b細胞(GCB) vs激活b細胞(ABC)，通過基因表達譜(GEP)平台識別的DLBCL特定亞型的治療方案正在出現，以促進患者選擇和優化反應。

靶向細胞表麵:單克隆抗體

包括CD19和CD20在內的b細胞表麵標記物在b細胞發育的大多數階段都有表達，在大多數b細胞NHL中都有表達。它們在b細胞受體(BCR)通路中發揮關鍵作用，該通路通過參與BTK、SYK、PI3K等細胞質信號分子介導生存和增殖。除了利妥昔單抗之外，新的CD20單克隆抗體(mAbs)已經出現，包括obinutuzumab(人源化的乙二醇工程2型抗cd20mab)和ofatumumab(第一種人源化的第二代抗cd20mab)，並已獲批準，與氯黴素聯合用於treatment-naïve慢性淋巴細胞白血病(CLL)[1-3]。在包括利妥昔單抗難治性患者在內的II期(GAUGUIN)試驗中，單藥obinutuzumab在R/R NHL第1天、第1周期第8天給予1600 mg，在第2-8周期第1天給予800mg，在惰性NHL (N 40)中ORR為55%，在侵襲性NHL (N 40)中ORR為32%[4,5]。在一項隨機的II期(GAUSS)研究中，在濾泡性淋巴瘤(FL)患者中(N 149)， trialobinutuzumab治療組的ORR分別達到44.6%和33.3% (p = 0.08)，比利妥昔單抗治療組的效果顯著。obinutuzumab聯合化療的應用正在一項Ib期(高迪)研究中進行，該研究將惰症NHL患者與CHOP(環磷酰胺、阿黴素、長春新堿、潑尼鬆)或FC(氟達拉濱、環磷酰胺)聯合使用obinutuzumab (N 28)。幾乎所有患者，包括rituximab耐藥患者，臨床反應均極好;O-CHOP組的ORR達到96%(完全緩解，CR, 39%)， O-FC組的ORR達到93% (CR, 50%)，[7]。進一步的III期試驗目前正在進行[8]。

抗cd19嵌合單抗，blinatumomab，雙特異性t細胞參與(BiTE^®)具有CD19和CD3雙重特異性的抗體，由於能夠同時結合CD3+細胞毒性T細胞和CD19+B細胞，增強細胞毒性，也顯示出了很好的抗腫瘤活性。在持續注射blinatumomababi的II期研究中，R/R DLBCL患者(N 21例)的腫瘤明顯消退，ORR達到43% (CR 16%)[9]。

抗cd22 IgG4抗體藥物偶聯(ADC) inotuzumabozogamicin (INO)偶聯到強毒性細胞製劑calicamin已成為另一種令人興奮的治療選擇。在一項INO聯合利妥昔單抗(R-INO)的II期試驗中，63例R/R型DLBCL患者的ORR超過28%[10]。目前正在進行一項I期試驗，評估INO與R-CVP(利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿和潑尼鬆)或R-GDP(利妥昔單抗、吉西他濱、地塞米鬆、鉑)聯合治療NHL的療效。

抗cd79b單抗波拉珠單抗維多汀是一種結合細胞毒性藥物單甲基奧司他汀E的ADC，在R/R NHL和CLL的I期研究中進行了研究。在推薦的2期劑量(1.8 mg/ kg)下，單藥波拉珠單抗在R/R NHL(包括DLBCL)中的ORR為55%。有趣的是，在CLL[12]中未見應答。

抗cd38單抗daratumomab是一種世界級的人源化IgG1κ，最初被批準用於治療R/R多發性骨髓瘤[13]，隨後進入淋巴瘤領域的臨床試驗，包括R/R NHL。許多其他的單克隆抗體和adc作為單一製劑和組合製劑處於不同的發展階段。由於具有靶向抗腫瘤活性和良好的耐受性，它們處於臨床研究的前沿。單克隆抗體與化療或其他致癌途徑抑製劑的合理組合可能會提高應答率和持久緩解。

靶向細胞內通路

在過去的幾十年裏，大量的研究工作集中在BCR信號通路，揭示其在b細胞淋巴增生性疾病(LPD)中的治療重要性。BCR信號介導多種下遊通路，包括BTK、SYK和PI3K，在b - lpd的起始和進展中發揮關鍵作用。

在過去的幾年裏，ibrutinib作為一類口服共價不可逆BTK拮抗劑，已經成為靶向治療CLL和NHL，特別是套細胞淋巴瘤(MCL)患者的突破。ibrutinib (560 mg PO QD)治療MCL (N 111)的初始II期試驗顯示，ORR為67% (21%CR, 47%PR)，平均緩解時間為17.5個月。盡管DLBCL的有效率較低(2/7例)，但伊布替尼似乎對非gcbdlbcl有活性。有趣的是，在R/R FL患者(N 40例)中，ibrutinib表現出相對適中的ORR為30% (1 CR和11 PR) (95%CI: 17-47%);不足為奇的是，隻有11%的利妥昔單抗難治性患者獲得了緩解，而有利妥昔單抗敏感性疾病的患者有42% (p = 0.06)[3]。與單一療法相比，伊布替尼聯合方案具有更大的活性，特別是當作為一線治療時。在一項ibrutunib(560 mg PO QD)與rituximab (375 mg/m)聯合的多中心II期研究中²在中位隨訪13.8個月時，初治性FL (N 60)的ORR為82% (CR為30%)。未達到中位PFS、OS和反應持續時間;(12個月PFS 86%， OS 98%)[15]。同樣，ibrutinib、rituximab和來那度胺聯合應用於未治療FL患者的I期研究(N 22)同樣令人鼓舞。在推薦的II期劑量(伊布替尼560 mg，來那度胺20 mg)下，所有患者的ORR為94% (CR為63%)，中位緩解時間為5.6個月(範圍1.9-18.4)，中位治療時間為12.6個月(範圍3.4-23.4)。12個月的PFS為86% (95% CI: 54% - 96%)[16]。綜上所述，這些早期數據表明BTK靶向結合其他途徑抑製劑將成為NHL的一種非常有效的治療策略。正在調整這些治療方法，以反映獨特的生物學、細胞或起源和細胞內信號，使各種靶向藥物的組合與適當選擇的疾病類型相匹配。一個很好的例子是ibrutinib聯合RCHOP治療新診斷的非gcb DLBCL患者的研究(NCT01855750)。

idelalisib是一類口服PI3Kδ拮抗劑，其抑製PI3K-AKT軸在R/R惰性NHL (iNHL)[17]中顯示出良好的抗腫瘤活性。在idelalisib治療iNHL的II期試驗中(N=125) ORR為57%，包括6%的緩解期和50%的緩解期，中位緩解持續時間達到12.5個月，中位PFS為11個月。在iNHL[19]的I期試驗中，雙PI3K δ/γ抑製劑duvalisib將ORR提高到65% (25% CR)。

BCL-2家族中的蛋白質是細胞凋亡的關鍵調節因子。開發抗凋亡Bcl-2蛋白特異性抑製劑是改變腫瘤細胞促生存和促凋亡平衡的一種新方法。Venetoclax是第二代BCL-2抑製劑，目前正在NHL[20]患者中進行第一階段劑量遞增研究。該研究的亞組分析集中在R/R DLBCL (N 34)，包括DLBCL- richter 's轉化(N 7)和原發性縱隔大細胞淋巴瘤(N 2)， ORR為15% (9% CR, 6% PR)，中位緩解時間僅為3.3個月(範圍:2 - 4)。值得注意的是，DBCL-RT患者，一種極其難以治療的疾病，似乎有更高的ORR為43%(所有PR);盡管患者數量很少。在R/R FL患者(N 29)中，ORR為34% (10%CR和24% PR)，中位緩解時間為10個月(範圍:1-30)[21]。這些結果表明，維諾托克拉治療DLBCL和FL的最佳作用將是協同聯合治療。事實上，目前正在研究venetoclax與苯達莫司汀、利妥昔單抗(BR)以及利妥昔單抗或obinutuzumab + CHOP聯合使用的情況²+R 375毫克/米²在重度預處理的DLBCL (N16)和濾泡性淋巴瘤(n27)患者中，ORR顯著改善，DLBCL的ORR分別為38% (25% CR, 13%PR)和78% (30% CR, 48% PR)。在所有劑量組中觀察到客觀反應;由於尚未達到最大耐受劑量(MTD)，目前正在增加劑量(1200 mg)[22]。與相同劑量的單獨BR相比，先前的研究表明複發的DLBCL (n34) ORR為27% (9% CR, 18% PR)， FL (n48) ORR為72% (33% CR, 39% PR)[23]的有效率較低。

因此，BTK、PI3K和Bcl-2等細胞內信號靶點的新抑製劑的積極活性為進一步研究提供了強有力的科學依據，特別是利用這些藥物與單克隆抗體、細胞毒性化療和免疫調節藥物的各種組合和排列進行進一步研究。同時靶向不同的途徑與協同抑製劑可能提高療效和延長反應時間，並潛在地延緩對每種單一療法的耐藥性發展。

瞄準微環境

人們越來越認識到淋巴瘤細胞與非惡性細胞和基質元素(腫瘤微環境)之間存在多種相互作用。腫瘤細胞與其微環境的靶向相互作用為CLL和R/R NHL提供了新的治療機會。來那度胺是一種廣泛用於多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征的免疫調節劑，已在大量NHL的臨床前和臨床研究中進行了研究。它在lpd中的活性被認為主要通過免疫調節(如t細胞和nk細胞增強)、抗增殖和抗血管生成作用發生。直接抗腫瘤作用是通過其與小腦蛋白的結合介導的，改變了泛素-蛋白體通路中e3 -泛素連接酶底物的親和力。

早期研究已經證明來那度胺在R/R NHL中的臨床活性，導致了包括來那度胺(Revlimid®)和利妥昔單抗在內的令人鼓舞的聯合方案，稱為“R方”。該組合首次在複發性iNHL中進行了試驗，最近在MCL(N 38)中進行了試驗，ORR為92% (95% CI: 78-98)， CR為64% (95% CI: 46-79);2年PFS和OS估計分別為85% (95% CI: 67-94)和97% (95% CI: 79-99)²CHOP)對R/R DLBCL (N 64)表現出優異的活性，24個月時ORR達到98% (80% CR)， OS達到78% (95% CI: 68-90)。值得注意的是，在R-CHOP組中，非GCB DLBCL與GCB DLBCL的24個月PFS和OS分別為28% vs 64% (P < .001)和46% vs 78% (P < .001)。相比之下，來那度胺的加入似乎減輕了非gcb表型的負麵影響，因為在R中PFS或OS沒有發現差異²2年時，基於nonGCB和GCB亞型的CHOP組分別為60% vs 59% (P= .83)和83% vs 75% (P= .61)[25]。這些數據為在與CIT的直接比較中測試標準化療免疫療法的生物輔助藥物組合提供了進一步的支持，其結果有可能徹底改變我們的NHL管理方法。

總之，靶向抑製劑的開發正在取得令人興奮的快速進展，大量有前途的新藥物可以改善R/R NHL患者的預後。最有效的治療方法可能是結合單克隆抗體、細胞內通路抑製劑和免疫調節劑的生物學信息組合。此外，程序性細胞死亡-1蛋白(PD-1)及其配體(PD-L1)拮抗劑和嵌合抗原受體- t細胞(CART)的免疫治療是另一種很有前途的方式，盡管不在本文討論的範圍內，但它將會給複發NHL的治療帶來革命性的變化。由於單一治療很少導致完全緩解，因此優先考慮和戰略性地將新藥物與/不含細胞毒性治療結合起來，以誘導更深層次和更持久的反應是至關重要的。由於我們正在迅速向R/R NHL治療的精確醫療方法邁進，我們麵臨著取得顯著進展和改變這一疾病進程的前所未有的機會。

參考文獻

1. Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B等(2014)Obinutuzumab +氯黴素在CLL和共存疾病患者中的應用。英國醫學雜誌第37期:1101-1110期。［Ref。］
2. Hillmen P, Robak T, Janssens A, Babu KG, Kloczko J，等(2015)氯黴素布爾聯合ofatumumab與單獨氯黴素布爾在既往未治療的慢性淋巴細胞白血病患者中的療效對比(COMPLEMENT 1):一項隨機、多中心、開放標簽的三期試驗。《柳葉刀》(倫敦)385:1873-1883。［Ref。］
3. Bartlett N L, LaPlant BR, Jing Q, Ansell SM, Kuruvilla JG，等。800伊布魯替尼單藥治療複發/難治性濾泡性淋巴瘤:一項二期聯合試驗(P2C)的初步結果。血。56^thASH年會和展覽，舊金山，加州。［Ref。］
4. Salles GA, Morschhauser F, Celigny SP, Thieblemont C, Lamy T，等(2013)Obinutuzumab (GA101)在複發/難治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中的應用:來自II期GAUGUIN研究的結果。中華臨床雜誌31:2920-2926。［Ref。］
5. Morschhauser FA, Cartron G, Thieblemont C, Solal-Celigny P, Haioun C(2013)等。Obinutuzumab (GA101)單藥治療複發/難治性彌漫性大b細胞淋巴瘤或膜細胞淋巴瘤:來自gaguin II期研究的結果中華臨床雜誌31:2912-2919。［Ref。］
6. Sehn LH, Goy A, Offner FC, Martinelli G, Caballero MD等(2015)Obinutuzumab (GA101)與利妥昔單抗在複發CD20+惰性b細胞非霍奇金淋巴瘤患者中的隨機II期試驗比較:GAUSS研究的最終分析。中華臨床雜誌33:3467-3474。［Ref。］
7. Radford J, Davies A, Cartron G, Morschhauser F, Salles G等(2013)Obinutuzumab (GA101) + CHOP或FC治療複發/難治性濾泡性淋巴瘤:高迪研究結果(BO21000)。血液122:1137-1143。［Ref。］
8. Illidge T, Klein C, Sehn LH, Davies A, Salles G等人(2015)Obinutuzumab在血液係統惡性腫瘤中的應用:迄今的經驗教訓。癌症治療Rev 441: 784-92。［Ref。］
9. Viardot A, Goebeler ME, Hess G, Neumann S, Pfreundschuh M等人(2016)雙特異性t細胞接觸器(BiTE(R))抗體blinatumomab在複發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤中的二期研究。2016年血。。［Ref。］
10. Wagner-Johnston ND, Goy A, Rodriguez MA, Ehmann WC, Hamlin PA等(2015)複發/難治性彌漫性大b細胞淋巴瘤患者中inotuzumab ozogamicin和rituximab的2期研究，隨後進行自體幹細胞移植。Leuk淋巴瘤56:2863- 2869。［Ref。］
11. Mehta A, foriro - torres A(2015)非霍奇金淋巴瘤抗體-藥物結合物的開發和整合。當前腫瘤學報道17:41。［Ref。］
12. Palanca-Wessels MC, Czuczman M, Salles G, Assouline S, Sehn LH等(2015)抗cd79b抗體-藥物偶聯劑polatuzumab vedotin治療複發或難治性b細胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的安全性和活性:一期研究。《柳葉刀》雜誌16:704-715。［Ref。］
13. 王ml, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R，等(2013)ibrutinib靶向BTK治療複發或難治性淋巴瘤。英國醫學雜誌369:507-516。［Ref。］
14. Fowler N NL, de Vos S, Knapp M, Flinn I, Chen R，等(2015)Ibrutinib + Rituximab治療初治濾泡性淋巴瘤患者:一項多中心2期研究結果。126年血液。［Ref。］
15. Ujjani C JS, Pitcher B, Martin P, Park S, Blum K，等。(2015)471利妥昔單抗、來那度胺和伊布魯替尼治療未治療濾泡性淋巴瘤的I期研究(聯盟051103)。126年血液。［Ref。］
16. Flinn IW, Kahl BS, Leonard JP, Furman RR, Brown JR等人(2014)Idelalisib，磷脂酰肌醇3-激酶- δ的選擇性抑製劑，用於先前治療的惰性非霍奇金淋巴瘤的治療。血液123:3406-3413。［Ref。］
17. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, Wagner-Johnston ND, Schuster SJ等(2014)idelalisib對複發惰性淋巴瘤患者pi3k δ的抑製作用。英國醫學雜誌370:1008-1018。［Ref。］
18. IW F (2014) PI3K-δγ抑製劑duvelisib (IPI-145)在複發/難治性iNHL患者中的1期評估。802年血液。
19. Ng SY, davis MS(2014)選擇性抑製Bcl-2治療慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。臨床Adv血液學和腫瘤學12:24 -229。［Ref。］
20. Gerecitano J RA, Seymour J, Wierda W, Kahl B, Pagel J等。(2015)Venetoclax (ABT-199 / GDC-0199)單藥治療複發/難治性非霍奇金淋巴瘤的1期研究。血。［Ref。］
21. de Vos S SL, Kozloff M, Wang D, Reid E, Nastoupil L, et al. (2015) 255 Venetoclax (ABT-199/GDC-0199)聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗治療複發或難治性非霍奇金淋巴瘤的劑量上升研究。血。［Ref。］
22. Rigacci L, Puccini B, Cortelazzo S, Gaidano G, Piccin A等(2012):代表意大利淋巴瘤基金會(FIL)的一項多中心回顧性研究:本達莫司汀聯合或不聯合利妥昔單抗治療大量預處理的非霍奇金淋巴瘤患者。安:1013-1022。［Ref。］
23. Ruan J, Martin P, Shah B, Schuster SJ, Smith SM等(2015)來那度胺聯合利妥昔單抗首發治療膜細胞淋巴瘤。英國醫學373:1835-1844。［Ref。］
24. Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, Reeder CB, Foran JM等(2015)來那度胺聯合R-CHOP可克服新診斷彌漫性大B細胞淋巴瘤非生發中心B細胞表型的負麵預後影響:一項II期研究。中華臨床雜誌33:251-257。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

Aritcle類型:編輯

引用:Galanina N, Kotchetkov R(2016)複發/難治性非霍奇金淋巴瘤的變化。中華血液病雜誌1(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.e102

版權:©2016 Galanina N，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年2月16日

接受日期:2月17日

發表日期:2016年2月22日