隨著美國食品和藥物管理局(FDA)批準PD-1阻斷抗體用於治療黑素瘤、肺癌和霍奇金淋巴瘤等癌症患者，它使免疫檢查點成為熱點，吸引了臨床醫生和研究科學家的極大興趣。

免疫檢查點由許多成員組成，包括刺激性(CD27, CD28, CD40, OX40, CD137等)和抑製性(PD- 1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4, 2B4, Tigit等)檢查點分子。雖然PD-1在生物學和臨床方麵的研究較多，在治療癌症患者方麵表現出很大的前景，但在抑製檢查點成員中，其他檢查點分子也可能具有治療潛力。

PD-1首次在1992年由Ishida等人在小鼠細胞中克隆並鑒定。研究發現，PD-1基因在受刺激的2B4.11和il -3缺失的LyD9細胞中均被激活，而在其他死亡誘導細胞係中則未被激活。兩年後，同一實驗室克隆並定位了人類PD-1基因到染色體2q. 373[2]。功能研究表明PD-1是一種免疫抑製受體，可導致淋巴細胞活化[3]的負調控。同時，PD-1的配體已被鑒定並命名為PD-L1/L2或B7-H1/2[3,4]。從那時起，PD-1信號在各種癌症中的生物學作用和臨床相關性進行了廣泛的研究。

PD-1治療癌症的一個重要發現是，通過PD-1通路發出信號對腫瘤細胞逃離宿主免疫監視至關重要[5,6]。在這方麵，釋放免疫係統對抗腫瘤應該允許監測機製根除癌細胞。事實上，臨床試驗的結果在許多類型的癌症中顯示出了巨大的鼓舞人心的結果。在複發或難治性霍奇金淋巴瘤患者中，結果更有希望，總有效率為87%，其中17%為完全緩解，70%為部分緩解[7]。

但相關研究發現，腫瘤內PD-1的作用⁺T細胞對濾泡性淋巴瘤(FL)患者預後的影響存在爭議。雖然一些研究發現PD-1的數量增加⁺T細胞與較差的預後[8]相關或對患者預後[9]沒有影響，其他研究觀察到瘤內PD-1的數量⁺T細胞是FL[10]良好預後的一個指標。這種差異可以用兩個PD-1的發現來解釋⁺FL[11]的腫瘤微環境中存在具有不同功能的細胞群。我們已經觀察到PD-1在兩種t細胞亞群上的表達差異，表達明亮(PD-1^高)對濾泡T輔助細胞和表達減弱(PD-1^低)作用於筋疲力盡的T細胞上。PD-1支持這一發現^高T細胞主要存在於淋巴結濾泡中，而PD-1^低T細胞主要位於濾泡間。此外，這兩個PD-1⁺亞群差異影響FL患者的預後。

PD-1封鎖背後的潛在機製尚不清楚。已經證實PD-1參與了t細胞衰竭的發展，特別是在慢性病毒感染的背景下。在惡性腫瘤中，浸潤性腫瘤抗原特異性CD8⁺T細胞表達高水平的PD-1，[12]功能受損。我們已經證明，高表達的TIM-3+ T細胞有助於T細胞衰竭的發展，並與FL[13]患者較差的預後有關。TIM-3在PD-1上表達^低在PD-1上沒有^高T細胞，這與另一項研究[11]一致。TIM-3 + PD-1^低T細胞增殖、細胞因子產生和信號轉導減少。TIM-3的編號⁺T細胞與濾泡性淋巴瘤患者預後不良相關。這些發現表明免疫檢查點TIM-3在介導T細胞衰竭中發揮重要作用，從而影響FL患者的預後。

免疫檢查點的研究為科學家和臨床醫生開辟了一條新的途徑。PD-1阻斷是另一種成功的癌症免疫療法。隨著研究的深入，我們相信單獨或聯合阻斷其他免疫檢查點靶點，或與其他治療方案結合，將為癌症患者帶來更多希望。

參考文獻

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文章類型:迷你回顧

引用:楊振澤(2016)淋巴瘤抑製免疫檢查點與t細胞衰竭。中華血液病雜誌1(3):doi http://dx.doi。org/10.16966/2471 - 5026.110

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出版的曆史:

收到日期:05年7月2016年

接受日期:2016年9月27日

發表日期:2016年10月3日