獲得性血友病A (AHA)是一種罕見的自身免疫疾病，由一種針對循環凝血因子VIII的抑製性抗體引起。據報道，AHA在一般人群中的發病率為1.4 / million/year，男性和女性的發病率相似(除15 - 40歲女性因妊娠相關AHA而出現抑製劑的發病率峰值外)，並且隨著年齡的增長而增加。它在兒童中不常見，在16歲以下的人群中估計發病率為0.045 / 100萬/年，在老年人(85歲)中上升到約14.7 / 100萬/年。

在大約一半的AHA受試者中，通常沒有發現可能與自身免疫現象發展相關的潛在疾病(“特發性-AHA”)。在先前的研究中，11.6%的病例報告與其他自身免疫性疾病有關，其中約三分之一與類風濕性關節炎有關。眾所周知，惡性疾病(特別是實體瘤和淋巴增殖性疾病)與AHA以及AHA與妊娠之間存在關聯，分娩與診斷之間的中位間隔為89天(IQR 21-120天)。其他潛在的致病危險因素，如接觸藥物、輸血或感染，很少有報道，特別是在老年人中，其作用仍不確定。AHA患者常出現嚴重大出血。最常受感染的器官是皮膚、粘膜、軟組織和肌肉。胃腸道/腹腔內出血，特別是腹膜後血腫，常累及。值得注意的是，血關節多見於先天性血友病A，而AHA很少發生或引起關節損傷[2,3]。AHA也與產後或術後出血有關。雖然相對少見，但AHA患者的腹腔出血或腦出血往往導致危及生命的出血。 Persistent bleeding after surgical procedures, such as intramuscular injection, catheter insertion, and tracheotomy for treatment of underlying or incidentally coexisting diseases, may be the earliest symptom of AHA. This disease presents with a high rate of morbidity and mortality (14-44%, 8-22% respectively). Hemostatic control is therefore the first priority in AHA.

我們懷疑存在獲得性血友病A，當一名患者之前沒有個人或家族出血史時，我們發現活化部分凝血活蛋白時間(APTT)單獨延長，這不能通過在37°C下將等體積的患者血漿和正常血漿(混合研究)孵育2小時來糾正。FVIII水平降低且有FVIII抑製劑活性的證據(使用Bethesda法或其Nijmegen修飾法進行滴定)證實了AHA的診斷[4-6]。盡管抑製劑水平與出血症狀的嚴重程度無關，但可以區分低滴度抑製劑(<5 Bethesda單位/ml)和高滴度抑製劑(≥% 5 BU/ml)的患者。這種區分可能有助於根據每個患者的需要量身定製止血管理。AHA的治療主要基於兩個方麵:1)出血控製和2)抑製劑根除。

出血控製

在EACH2登記處(歐洲主要的AHA受試者回顧性登記處)中，超過96%的患者出現任何出血事件，超過69%的患者出現嚴重出血事件。報告的482例至少有一次出血發作的患者中，144例(30%)未接受止血治療。治療和未治療患者僅在Hb水平(8.6 vs 10.9 g/dL)、部位和出血嚴重程度上存在差異(均P<.0001)。對於治療AHA[8]出血事件的共識建議使用旁路搭橋劑(BAs)重組激活的FVII-rFVIIa, Novoseven^®，諾和諾德，或活化凝血酶原複合物濃度- apcc, FEIBA^®Baxalta)作為一線治療出血的藥物。

在高滴度抑製劑(≥5 BU/ml)的受試者中使用旁路代理是強製性的。rFVIIa是一種重組技術的產品;當以藥物劑量給藥時，它激活激活血小板表麵的因子X (FX) [9,10];然後FXa與FVa形成複合物，從而產生一個大的凝血酶“爆發”[11]。凝血酶破裂在血管損傷部位[9]產生穩定的止血栓，從而控製出血。為控製出血，應盡快靜脈注射rFVIIa 90µg/kg，並應在治療第一天每2-3小時重複一次;之後，當止血成功後，根據臨床醫生的決定和出血的嚴重程度，按照4-6-8-12小時的時間給藥。替代活化凝血酶原複合物濃縮液(APCC)可用於治療AHA出血;它是一種血漿來源的產物，主要含有活化和非活化形式的因子II、IX、X和FVII。它能夠通過直接激活FX誘導凝血酶生成，而不需要因子VIII[12]的參與。 In the literature, it is suggested to start with a dosage between 60-100 IU/kg every 8-12 hours up to a maximum of 200 IU/kg daily. When using bypassing agents (rFVII or APCC), the duration of therapy is left to the clinician’s decision according to bleeding severity and clinical response. 25% of patients relapse into bleeding with a mean period of recurrence of 14 days (3-45 IQR) [7]. Some authors have shown that maintaining lower doses of aPCC as a “short-term prophylaxis” may be effective in preventing bleeding relapses [13]. Though hemostatically effective, the parallel use of rFVIIa and aPCC is generally not recommended in AHA as a very high incidence of thromboses has been reported. BAs may be associated with thrombotic complications, especially in the elderly with cardiovascular co-morbidity, and should be carried out cautiously, since a literature review reported that 7% of patients treated with rFVIIa experienced thrombotic events. Another limitation of BAs is the lack of a specific laboratory test to detect the efficacy of both of the products.

在低抑製劑滴度(<5-BU/ml)的受試者中應考慮使用FVIII濃縮物代替BA。自20世紀90年代初以來，FVIII在AHA中的療效已被報道。文獻中提供了兩種FVIII濃縮液治療方案:第一種方案由Blatt等人提出。[14]建議使用200- 300iu /kg體重(b.w)的丸劑劑量，然後繼續輸注FVIII(基於FVIII的4- 14iu /kg/h)在活的有機體內必須進行監測，並至少在治療的最初幾個小時內保持在60%以上);第二種方案建議根據抑製劑滴度和體重計算出一劑中和劑量(每BU抑製劑20 IU/kg)，再加一劑40 IU/kg b.w./每日[15]。第一種選擇允許臨床醫生根據每個患者的反應和獲得的FVIII活性來調整劑量在活的有機體內．根據我們的經驗，FVIII-VWF濃縮物可以安全地用於低滴度抑製劑的AHA患者的出血事件管理，特別是在心血管風險非常高且BA可能導致血栓事件風險增加的患者[16]中。

對於FVIII水平可測量的患者，可考慮使用DDAVP。對22例病例的文獻回顧顯示，低抑製劑滴度(<5BU)和FVIII:C殘留水平大於5%[17]的患者對DDAVP有良好的反應。對DDAVP的反應是不可預測的，所以我們建議使用它來治療輕微出血。

抑製劑根除

為了避免AHA患者的出血風險，應盡快獲得抑製劑根除。使用不同的免疫抑製方案:類固醇單獨，類固醇與細胞毒性藥物，利妥昔單抗，環孢素A，血漿置換或免疫吸附和FVIII免疫耐受。這些方案已被不同的組以不同的成功率組合使用。最常見的治療方案:類固醇加或不加環磷酰胺作為一線治療，利妥昔單抗作為二線治療將被簡要討論[18,19]。

單獨使用類固醇治療的患者的回顧性分析顯示，與使用類固醇和細胞毒性藥物治療的患者相比，緩解率為76%，RR[20]為78%。This的觀察結果也在一項薈萃分析中得到證實，該分析來自20篇發表的關於比較類固醇治療和類固醇/環磷酰胺聯合治療患者[5]之間緩解率的文章。EACH2注冊數據顯示，類固醇和細胞毒性藥物聯合治療的緩解率為82%，而類固醇治療患者[21]的緩解率為60%。與單獨使用類固醇相比，使用聯合療法獲得抑製劑根除所需的時間也被證明顯著縮短。

利妥昔單抗已用於AHA患者，並取得了不同程度的成功。在報道的文獻中，沒有明確的跡象表明利妥昔單抗優於其他治療方案。大多數報道顯示利妥昔單抗聯合免疫抑製劑比單獨使用更有效。最新的EACH2注冊數據顯示，使用利妥昔單抗作為一線治療和其他治療產品治療的患者中有59%獲得緩解;然而，當患者僅使用利妥昔單抗作為一線治療[23]時，緩解率僅為42%。因此，現有證據表明，利妥昔單抗作為二線治療或當患者對其他治療方案難以治療時，其療效更好。

複發風險

獲得性血友病是一種罕見的疾病，對其長期隨訪和複發風險了解甚少。EACH2是目前可用的最完整的注冊表，僅使用類固醇達到完全緩解(抑製劑陰性，FVIII活性正常)的患者中有18%報告複發。這意味著142例患者中有68例(48%)在單用類固醇一線治療後出現穩定的CR。類固醇和環磷酰胺組有8例(12%)複發，導致83例患者中58例(70%)CR穩定。1例患者在接受利妥昔單抗治療後複發(3%)，導致51例患者中30例(59%)CR穩定。在停止免疫抑製後，單類固醇組的複發時間中位數為134天(IQR, 36-317天)。類固醇和環磷酰胺組在139天(IQR, 14-135天)後複發，而以利妥昔單抗為基礎的方案在CR後44天複發，停止免疫抑製後達到CR的患者中位隨訪時間為149天(IQR, 30-603天)[7,13]。

未來的角度

最近發現重組豬FVIII (rpFVIII, Obizur^®(Baxalta)被批準用於治療AHA出血。初始劑量為200 IU/kg，隨後調整以維持FVIII目標水平，在86%的病例中有效控製出血發作。在臨床研究中，該產品的測試顯示，在使用該藥物之前，隨著治療的發展，存在針對pFVIII的交叉反應抗體。這些抗體似乎與治療[24]的臨床療效降低無關。使用rpFVIII有以下優點:1)評估注入rpFVIII的臨床療效，並將其與獲得的FVIII水平相關聯“體內”。2)選擇不考慮抑製劑效價的劑量3)降低血栓栓塞事件的風險。這些發現需要進一步的研究來證實。

結論

這種疾病對內科醫生和血液科醫生的治療提出了複雜的臨床挑戰。由於該病與高死亡率相關，必須及時處理。早期識別、快速診斷和及時轉診到專業中心對更好地管理這些患者很重要。

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引用:Zanon E, Milan M(2016)獲得性血友病A:與嚴重出血素質相關的罕見疾病的診斷和管理。《血液病醫學》1(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2471 - 5026.107

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出版的曆史:

收到日期:2016年2月11日

接受日期:2016年4月15日

發表日期:2016年4月20日