達比加群是一種競爭性的直接凝血酶抑製劑，被批準用於降低非瓣膜性房顫患者中風和全身性栓塞的風險，用於治療深靜脈血栓和肺栓塞，並降低既往治療患者深靜脈血栓和肺栓塞複發的風險。達比加群是作為華法林的替代品開發的，但與華法林不同，達比加群不需要實驗室監測或劑量調整，因為其可預測的藥代動力學和藥效學特征。雖然FDA隨後批準了三種新型口服抗凝血劑(NOAC)，但達比加群仍然是唯一一種直接凝血酶抑製劑。

在第一個涉及達比加群的主要試驗RE-LY試驗中，與華法林[1]相比，達比加群150 mg，每日兩次，證明了預防中風的優勢，出血率相似。華法林組大出血率為每年3.36%，而150mg達比加群組大出血率為每年3.11% (P=0.31)。雖然大出血發生率無顯著差異，但兩種藥物在出血類型上有重要差異。達比加群的腦出血發生率較低(0.10% /年vs. 0.38% /年;與華法林相比，胃腸道出血率增加(每年1.51%比每年1.02%，P<0.001)。接受華法林治療的患者死亡率為每年4.13%，而接受達比加群治療的患者死亡率為每年3.64% (P=0.051)，表明服用達比加群的房顫患者與服用華法林的患者相比具有潛在的死亡率優勢。盡管有這些令人印象深刻的結果，人們仍然擔心如何管理出血並發症，或者在沒有解藥的情況下服用達比加群的患者需要緊急手術。

盡管存在這種擔憂，但關於達比加群出血患者的管理尚未形成明確的共識或指導方針。因此，在許多情況下，臨床醫生隻能在沒有具體指導或方案的情況下處理達比加群相關出血患者。此外，特別是在早期，對藥物本身的熟悉程度在提供者和機構之間差異很大。漸漸地，人們提出了各種逆轉策略，包括使用血液透析(HD)、重組人激活因子VII (rhFVIIa)、FFP、凝血酶原複合物濃縮液(PCC)和活性炭來逆轉達比加群的作用或延緩其吸收[2-4]。

由於臨床醫生缺乏關於如何處理達比加群相關出血患者的具體指導，我們發表了迄今為止最大的病例係列，概述了我們與達比加群相關出血的經驗[5]。在2012-2013年14個月的時間裏，我們詳細介紹了8例向我們大學醫療中心提交的達比加群相關出血病例。盡管這是一個大量的學術轉診中心，但在這段時間內病例的缺乏是值得注意的，因為它強調了危及生命的達比加群相關出血仍然是一種罕見的臨床事件。我們觀察到達比加群相關出血患者的管理存在顯著的異質性，考慮到上述因素，這並不令人驚訝。然而，盡管這些患者的管理策略和臨床結果存在很大差異，但某些診斷和治療方式開始出現。基於我們早期經驗的分析，我們能夠提出合理的、精簡的建議，這些建議可以由遇到達比加群相關出血患者的臨床醫生實施。從診斷的角度，我們建議初始實驗室檢測應包括綜合代謝組、CBC、aPTT、凝血酶時間(TT)和達比加群水平(如果可用)。其他實驗室檢測未發現有益處，並引起臨床醫生的困惑，他們不熟悉如何解釋這些檢測與達比加群有關。在治療方麵，我們一致發現血液透析(HD)是快速降低達比加群水平的最佳方法。如果患者血液動力學足夠穩定，我們建議進行4小時HD治療，然後持續靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)，直到aPTT和TT恢複正常。 Once CVVHD has been stopped, close clinical monitoring for recurrent bleeding along with serial measurements of aPTT and TT were recommended to be done (every 1-2 hours initially) to monitor for dabigatran rebound. If dabigatran rebound was detected, we recommended restarting CVVHD until aPTT and TT return to normal levels. If the patient is not hemodynamically stable enough for HD (usually because of hypotension), CVVHD was recommended.

雖然在我們的病例係列中，大多數患者接受了重組因子VIIa (rFVIIa)和新鮮冷凍血漿(FFP)，但沒有明確的證據表明這兩者對達比加群相關出血的管理有益。基於達比加群的作用機製，使用rFVIIa或FFP在理論上沒有優勢;然而，我們沒有一例患者在給藥後進行嚴格的客觀凝血參數評估，以準確評估治療效果的程度。患者同時接受透析、輸注紅細胞、血小板等其他治療，使FFP和rhFVIIa在達比加群相關出血中的促止血作用的理解複雜化。其他報道成功使用凝血酶原複合物濃縮液(PCCs)治療達比加群相關出血[6-8]，但我們沒有患者使用PCCs，因此我們無法評論PCC治療的適宜性。

代替特定的解藥或逆轉劑，我們工作的目標是幫助醫療決策者了解情況，提高他們治療達比加群相關出血患者的能力。幸運的是，達比加群的一種特殊解藥idarucizumab最近已被批準用於臨床。Idarucizumab是一種單克隆抗體片段，與達比加群結合的親和力比凝血酶[9]高350倍。因此，idarucizumab結合達比加群並中和其活性[9]。第一個描述idarucizumab安全性和有效性的臨床試驗是最近發表的REVERSE-AD試驗[10]。reverse - ad是一項正在進行的前瞻性隊列研究，旨在確定靜脈注射依達珠單抗的安全性及其逆轉達比加群抗凝作用的能力[10,11]。試驗分為2組，服用達比加群時出現嚴重出血的患者(A組)和服用達比加群時需要緊急手術的患者(B組)[10,11]。主要終點是依達珠單抗給藥後4小時內達比加群抗凝血效果的最大逆轉百分比，基於稀釋凝血酶時間(dTT)或ecarin凝血時間(ECT)。最近發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項中期分析，包括90例接受idarucizumab治療的患者(A組51例，B組39例)[10]。68例患者dTT升高，81例患者ECT升高，在給藥5 g idarucizumab後，中位最大逆轉百分比為100%。 Within minutes after the administration of idarucizumab, 88-98% of patients had normalization of their dTT and/or ECT. Furthermore, the duration of the complete reversal effect was still present 24 hours after administration in 79% of patients. As a secondary endpoint, restoration of hemostasis was also reported in REVERSE-AD. Among 35 group A patients, hemostasis, as determined by local investigators, was restored at a median of 11.4 hours. Among 36 group B patients who underwent a procedure, normal intraoperative hemostasis was reported in 33 patients, and mildly or moderately abnormal hemostasis was reported in 2 patients and 1 patient, respectively. One thrombotic event occurred within 72 hours after idarucizumab administration in a patient in whom anticoagulants had not been reinitiated [10].

自2010年達比加群獲批以來，達比加群相關出血的管理迅速發展。在相對較短的時間內，對這些患者的管理已經從理論和直覺發展到更加合理和精簡的方法，成為有效和高效的特異性解藥。NOACs越來越受歡迎，盡管缺乏成熟的解毒劑或逆轉劑，但其安全性已被證明與華法林在出血和死亡率方麵類似或優於華法林[12-14]。幸運的是，危及生命的NOAC相關出血仍不常見，但隨著依達魯單抗的發展，達比加群的安全性如何變化將是有趣的。考慮到在給藥幾分鍾內抗凝作用完全逆轉的前所未有的結果，人們會認為idarucizumab將增加一個顯著的安全性，這是任何抗凝藥物從未存在過的。隨著idarucizumab的可用性越來越廣泛，這可能會改變我們作為臨床醫生如何向患者谘詢他們的抗凝治療方案，特別是那些出血並發症風險最高的患者。

參考文獻

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J，等(2009)達比加群與華法林治療心房顫動的比較。中華醫學雜誌。339:439 - 439 [Ref。]
2. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W，等(2010)達比加特拉酯——一種新型、可逆的口服直接凝血酶抑製劑:凝血試驗的解釋和抗凝血活性的逆轉。血栓出血103:1116-1127。［Ref。]
3. Peacock WF, Gearhart MM, Mills RM(2012)新舊口服抗凝劑相關出血的應急管理。臨床心髒病35:730-737。［Ref。]
4. Singh T, Maw TT, Henry BL, Pastor-Soler NM, Unruh ML，等(2013)體外治療達比加群在急性出血治療中的應用:單中心經驗。臨床臨床臨床文獻8:1533-1539。［Ref。]
5. Kumar R, Smith RE, Henry BL(2015)對危及生命的達比加特蘭相關出血患者管理的回顧和建議:單中心大學醫院的經驗。重症監護雜誌30:462-472。［Ref。]
6. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR，等(2011)凝血酶原複合物濃縮液逆轉利伐沙班和達比加群:一項健康受試者隨機、安慰劑對照、交叉研究。發行量124:1573-1579。［Ref。]
7. Weitz JI, Quinlan DJ, Eikelboom JW(2012)服用達比加群患者的圍手術期管理和出血方法。發行量126:2428-2432。［Ref。]
8. Dager WE, Gosselin RC, Roberts AJ(2013)利用因子8抑製劑旁路活性逆轉達比加群治療心髒消融期間發生的危及生命的出血。急救醫療41:e42-e46。［Ref。]
9. Schiele F, van Ryn J, Canada K, Newsome C, Sepulveda E，等(2013)達比加群的特異性解毒劑:功能和結構表征。血液，121:3554-3562。［Ref。]
10. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P，等(2015)Idarucizumab用於達比加群逆轉。英國醫學雜誌373:511- 520。［Ref。]
11. Pollack CV Jr, Reilly PA, Bernstein R, Dubiel R, Eikelboom J，等(2015)反向廣告的設計和基本原理:達比加群的特異性逆轉劑idarucizumab的3期研究。血栓血量114:198-205 [Ref。]
12. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE，等。(2011)利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫的比較。英國醫學雜誌365:883-889。［Ref。]
13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM等(2011)阿呱沙班與華法林在房顫患者中的比較。英國醫學雜誌365:981-992。
14. 李誌強，李誌強，李誌強，等。(2011)阿呱沙班治療心房纖顫的臨床意義。英國醫學雜誌364:806-817。［Ref。]

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引用:Henry BL, Smith RE(2016)達比加群相關出血患者管理的演變。《血液疾病醫學》1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.103

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出版的曆史:

收到日期:11月19日

接受日期:2016年1月19日

發表日期:2016年1月25日