圖1:ICU入院率、無創通氣率、機械通氣率比較。
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此前Davoudi1娜戈納傑夫1Esmaeel Sphandyari1Hamideh Abbaspour Kasgari2Atefe Tayebi1Azita阿克巴裏1穆罕默德Tabarestani1埃米爾穆罕默德Beyzaee1 *
1伊朗薩裏馬讚達蘭醫科大學傳染病係抗微生物藥物耐藥性研究中心2伊朗薩裏馬讚達蘭醫科大學藥學院臨床藥劑係
*通訊作者:伊朗薩裏馬讚達蘭醫科大學傳染病係抗微生物藥物耐藥性研究中心Amir Mohammad Beyzaee電話:00989395362521;電子郵件:amir_beyzaee@yahoo.com
背景:目前迫切需要新的治療方案來應對2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行。由於一些抗病毒治療方案被認為是有幫助的，我們決定比較卡列特拉、卡列特拉加利巴韋林和卡列特拉加利巴韋林加sofosbuvir作為三種不同的治療方案對covid - 19患者的療效。
方法:這是一項觀察性回顧性研究，研究對象是在伊朗馬讚達蘭省Ghaem Shahr Razi醫院住院的受COVID-19影響的成人。我們檢查了2020年2月2日至3月20日期間1033名COVID - 19患者的醫療記錄。根據患者接受的抗病毒方案，將患者分為3組:1)卡列特拉、2)卡列特拉加利巴韋林、3)卡列特拉加利巴韋林加Sofosbuvir。比較兩組患者的病情嚴重程度、ICU住院天數、是否需要無創通氣和機械通氣、平均住院時間和ICU住院時間。
結果:根據納入標準，571例病例被分為3組:Kaletra (n=471)、ketra +利巴韋林(n=78)和ketra +利巴韋林+ sofosbuvir (n=22)。兩組間人口學因素差異無統計學意義(P-value>， 0.05)。男性和女性的頻率差異顯著(分別為56.40%和43.60%，p值=0.002)。50歲及以上患者占62.50%。三組間症狀體征無顯著性差異(p值>0.05);ketra +利巴韋林+Sofosbuvir組患者痰液發生率顯著高於對照組(P值=0.039)。從ICU入院情況、無創通氣和機械通氣需要情況、平均住院日和ICU住院日來看，卡列特拉+利巴韋林+索福布韋方案患者的改善效果顯著優於其他組;雖然這種差異沒有統計學意義(p值>，0.05)。
結論:Kaletra +利巴韋林+ sofosbuvir可能是一種很有前途的新冠肺炎抗病毒治療方案。
抗病毒治療;COVID 19;是否;利巴韋林;Sofosbuvir
2019年12月初，中國湖北省會武漢報告了第一批不明原因肺炎病例，由一種新型β -冠狀病毒[1]引起。世界衛生組織將這種疾病命名為COVID-19[2]。截至目前(2020年5月23日)，全球已報告約5103006例確診病例和333401例死亡[3]。該病的臨床表現範圍廣泛，從無症狀或輕度病例(占80%以上)到導致急性呼吸綜合征、呼吸衰竭和死亡的嚴重病例不等。嚴重者，疾病表現與細胞因子釋放及細胞因子風暴綜合征[4]有關。目前還沒有報告任何藥物對治療COVID-19安全有效。然而，一些藥物被提議作為潛在的研究療法，其中許多正在或即將在臨床試驗中進行研究[5]。有很多藥物和治療方法，血漿治療和間質治療是其中之一[6,7]。
2004年發表的一項開放標簽研究表明，與單獨利巴韋林相比，在SARS患者的利巴韋林抗病毒方案中加入洛匹那韋-利托那韋(kaletra)可顯著降低不良臨床結果(急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或死亡)的風險，以及患者的病毒載量[8,9]。在伊朗第一個covid - 19護理國家方案中，這兩種藥物被推薦用於中重度疾病。然而，利巴韋林在該協議[10]的後期版本中被取消了。
基於HCV和冠狀病毒複製機製的相似性，Sofosbuvir可能被認為是治療COVID-19患者的潛在選擇。
此外，由於缺乏實驗證據，假設sofosbuvir可能是改善COVID-19患者護理的潛在選擇，特別是在疾病初期和病毒侵入肺實質細胞[11]之前。
由於沒有證據比較ketra、利巴韋林和sofosbuvir的療效，我們旨在在這項新的回顧性隊列研究中評估ketra、利巴韋林和sofosbuvir治療成年COVID - 19患者的臨床結果
在一項觀察性回顧性研究中，我們檢查了1033名COVID - 19患者的抗病毒藥物使用病曆。這些數據來自於2020年2月2日至3月20日期間在伊朗馬讚達蘭省傳染病轉診醫院Qaemshahr Razi醫院住院的COVID - 19患者，以及該省收治冠狀病毒患者的主要大學和教育中心。最終診斷是根據新冠肺炎的結果，對鼻咽拭子樣本進行PCR檢測陽性或肺部CT掃描陽性。將患者分為3個治療組:1)卡列特拉、2)卡列特拉+利巴韋林、3)卡列特拉+利巴韋林+索福布韋，在衛生部衛生係統演化計劃的幫助下，上述藥物的90 - 95%的費用由保險支付。接受我們三種治療方案中的任何一種治療的病例都進入了研究。根據疾病的嚴重程度進行比較。疾病嚴重程度的定義基於伊朗國家COVID - 19疾病診斷和治療指南:1-輕期2-中度呼吸期(動脈氧飽和度小於94且大於或等於90的患者)3-危重期(O2飽和度小於或等於88%的患者，休克或多器官衰竭，或需要無創或機械呼吸機呼吸支持的患者)[12]。
測量和統計分析
使用SPSS軟件(IBM SPSS Statistics for Windows, Version 22.0)進行分析。紐約州阿蒙克市:IBM Corp)。定量變量采用均值和標準差(SD)報告，定性變量采用頻率和百分比報告。由於數據的正態分布，采用獨立的單因素方差分析(Oneway ANOVA)評估均數差異。采用卡方檢驗和Fisher精確檢驗評估分類變量之間的統計關係。所有分析的顯著性水平設置為P值<0.05。
人口特征
根據納入標準，571例病例被分為3組:Kaletra (n=471)、ketra +利巴韋林(n=78)和ketra +利巴韋林+ sofosbuvir (n=22)。男性和女性的頻率差異顯著(分別為56.40%和43.60%，p值=0.002)。大多數患者(93.00%)體重指數< 40 kg / m2, 50歲及以上患者占62.50%。年齡、性別、體重指數、既往用藥史、吸煙史等人口學因素在三組間差異無統計學意義(p值>0.05)(表1)。既往病史評價中，僅卡列特拉聯合利巴韋林方案組慢性腎功能衰竭發生率顯著高於對照組(p值=0.002)。
| 是否 | 是否+利巴韋林 | 是否+利巴韋林+ Sofosbuvir | ||||
| (n = 471) | (n = 78) | (n = 22) | Total | 假定值 | ||
| 的年齡,一年 | ＜50 | 177 (37.58) | 28日(35.9) | 9 (40.91) | 214 (37.48) | 0.874 |
| 50 - 65 | 151 (32.06) | 22日(28.21) | 6 (27.27) | 179 (31.35) | ||
| > 65 | 143 (30.36) | 28日(35.9) | 7 (31.82) | 178 (31.17) | ||
| BMI(1),公斤/米2 | < 40 | 439 (93.21) | 73 (93.59) | 19日(86.36) | 531 (92.99) | 0.373 |
| ＞40 | 32 (6.79) | 5 (6.41) | 3 (13.64) | 40 (7.01) | ||
| 性別 | 女 | 212 (45.01) | 29 (37.18) | 8 (36.36) | 249 (43.61) | 0.34 |
| 男性 | 259 (54.99) | 49 (62.82) | 14 (63.64) | 322 (56.39) | ||
| 吸煙者 | 10 (2.12) | 0 (0.00) | 1 (4.54) | 11 (1.93) | 0.208 | |
| PMH（2） | 糖尿病 | 136 (28.87) | 22日(28.21) | 6 (27.27) | 164 (28.72) | 0.981 |
| 高血壓 | 128 (27.18) | 18 (23.08) | 6 (27.27) | 152 (26.62) | 0.748 | |
| CRF (3) | 11 (2.34) | 8 (10.26) | 2 (9.09) | 21日(3.68) | 0.002 | |
| 瑞士法郎(4) | 13 (2.76) | 4 (5.13) | 1 (4.55) | 18 (3.15) | 0.329 | |
| IHD (5) | 68 (14.44) | 8 (10.26) | 0 (0) | 76 (13.31) | 0.091 | |
| DLP (6) | 33 (7.01) | 6 (7.69) | 0 (0) | 39 (6.83) | 0.552 | |
| 甲狀腺功能減退 | 29 (6.16) | 7 (8.97) | 2 (9.09) | 38 (6.65) | 0.437 | |
| 其他(7) | 127 (26.96) | 24 (30.77) | 3 (13.64) | 154 (26.97) | 0.284 | |
| PDH（8） | 他汀類藥物 | 93 (19.75) | 10 (12.82) | 4 (18.18) | 107 (18.74) | 0.348 |
| 甲氧萘丙酸 | 11 (2.34) | 1 (1.28) | 0 (0) | 12 (2.1) | 0.653 | |
| 洛沙坦 | 72 (15.29) | 11 (14.1) | 5 (22.73) | 88 (15.41) | 0.603 | |
| 血管緊張素轉化酶抑製劑 | 18 (3.82) | 2 (2.56) | 1 (4.55) | 21日(3.68) | 0.841 | |
| 左旋甲狀腺素 | 29 (6.16) | 7 (8.97) | 2 (9.09) | 38 (6.65) | 0.585 | |
| 美沙酮 | 10 (2.12) | 3 (3.85) | 0 (0) | 13 (2.28) | 0.49 |
表1:人口統計，既往病史，既往吸毒史和吸煙史。
(1)體重指數，(2)既往病史，(3)慢性腎功能衰竭，(4)慢性心力衰竭，(5)缺血性心髒病，(6)血脂異常，(7)其他:肝病+化療+放療+重度地中海貧血+實體瘤+哮喘+脾切除術+多發性硬化+皮質類固醇治療，(8)既往用藥史
臨床研究結果
表2為各組患者的臨床特征。三組除痰外，其他症狀體征無顯著性差異(p值>0.05)。ketra +利巴韋林+Sofosbuvir組患者痰液發生率顯著高於對照組(P值=0.039)。
| 是否 | 是否+利巴韋林 | 是否+利巴韋林+ Sofosbuvir | ||||
| (n = 471) | (n = 78) | (n = 22) | 總計 | 假定值 | ||
| 症狀 | 發燒、n (%) | 94 (60.65) | 29 (69.05) | 3 (50.00) | 126 (62.07) | 0.779 |
| 心寒,n (%) | 58 (37.91) | 19日(46.34) | 2 (33.33) | 79 (39.5) | 0.649 | |
| 幹咳,n (%) | 77 (50.33) | 19日(46.34) | 3 (50) | 99 (49.5) | 0.304 | |
| 痰,n (%) | 21日(13.73) | 3 (7.32) | 2 (33.33) | 26 (13) | 0.039 | |
| 弱點,n (%) | 42 (27.45) | 19日(46.34) | 0 (0) | 61 (30.5) | 0.349 | |
| 出汗,n (%) | 14 (9.15) | 1 (2.44) | 1 (16.67) | 16 (8) | 0.122 | |
| 肌肉疼痛,n (%) | 43 (28.1) | 17 (41.46) | 1 (16.67) | 61 (30.5) | 0.668 | |
| 呼吸短促，n(%) | 14 (9.15) | 7 (17.07) | 1 (16.67) | 22 (11) | 0.437 | |
| 呼吸困難、n (%) | 77 (50.33) | 18 (43.9) | 3 (50) | 98 (49) | 0.455 | |
| 呼吸急促,n (%) | 13 (8.5) | 2 (4.88) | 2 (33.33) | 17 (8.5) | 0.619 | |
| 喉嚨疼,n (%) | 5 (3.27) | 0 (0) | 0 (0) | 5 (2.5) | 1 | |
| 腸胃,n (%) | 75 (49.02) | 18 (43.9) | 2 (33.33) | 95 (47.5) | 0.192 | |
| 胸悶、胸痛，n(%) | 7 (4.58) | 5 (12.2) | 0 (0) | 12 (6) | 0.237 | |
| 頭痛和精神錯亂，n(%) | 18 (11.76) | 2 (4.88) | 0 (0) | 20 (10) | 0.855 | |
| 疲勞、n (%) | 18 (3.82) | 5 (6.41) | 2 (9.09) | 25 (4.38) | 0.181 | |
| 跡象 | 溫度、°C | 37.17 (0.77) | 37.19 (0.91) | 37.05 (0.62) | 37.17 (0.79) | 0.727 |
| SBP(1)毫米汞柱 | 118.23 (22.18) | 116.49 (22.55) | 115 (12.54) | 117.87 (21.91) | 0.672 | |
| (2)類似,毫米汞柱 | 72.46 (13.31) | 71.42 (12.21) | 71.82 (10.53) | 72.29 (13.05) | 0.806 | |
| RR(3),數/分鍾 | 20.56 (5.31) | 21.56 (9.6) | 19.9 (2.61) | 20.68 (6.03) | 0.35 | |
| 心率,擊敗/分鍾 | 92.41 (21.55) | 93.96 (18.47) | 92.32 (29.46) | 92.62 (21.48) | 0.84 | |
| O2 飽和, n (%) |
> 93 | 290例(61.57%) | 45 (57.69%) | 15 (68.18%) | 350例(61.3%) | 0.854 |
| 90 - 93 | 106例(22.51%) | 21 (26.92%) | 5 (22.73%) | 132例(23.12%) | ||
| < 90 | 75例(15.92%) | 12 (15.38%) | 2 (9.09%) | 89例(15.59%) | ||
| 結果 | ICU(4)入院，n(%) | 81例(17.2%) | 17 (21.79%) | 3 (13.64%) | 101例(17.69%) | 0.578 |
| 無創通氣(6)，n(%) | 54 (11.46%) | 16 (20.51%) | 2 (9.09%) | 72例(12.61%) | 0.08 | |
| 機械通氣,n (%) | 46 (9.77%) | 14 (17.95%) | 2 (9.09%) | 62例(10.86%) | 0.098 | |
| 住院天數(天)，M(SD) (5) | 3.81 (3.22) | 5.04 (4) | 4.75 (4.35) | 4.75 (4.26) | 0.566 | |
| ICU住院天數(天)，M(SD) (5) | 6 (3.61) | 5.27 (5.85) | 6.14 (4.99) | 5.99 (5.06) | 0.806 |
表2:症狀、體征和結果。
(1)收縮壓，(2)舒張壓，(3)呼吸頻率，(4)重症監護病房，(5)平均值(標準差)。(6)鼻O2或麵具O2或CPAP或BIPAP
治療結果
表2為各組治療結果。三組間ICU入院率、是否需要無創通氣、機械通氣差異無統計學意義(p值>0.05，表1)。三組間平均住院時間、ICU住院日差異無統計學意義(p值>0.05)。
到目前為止，沒有關於COVID-19的具體治療方法的明確治療方案的報道，盡管一些治療方案正在評估中，包括實驗性抗病毒藥物。
Sofosbuvir是一種抗丙型肝炎病毒(HCV)藥物，能夠抑製正鏈RNA病毒;黃和Togaviridae。冠狀病毒是具有保守聚合酶的正鏈RNA病毒家族之一。sofosbuvir[13]可有效抑製SARS-CoV-2 RdRp。
此外，由於sofosbuvir是一種安全且耐受性良好的藥物(每天服用400毫克，持續24周);sofosbuvir細胞內活性代謝物高度穩定，推測SARS-CoV-2感染可能也易受sofosbuvir[13]的影響。
Sadeghi A等人在一項隨機對照試驗中進行了一項研究，評估Sofosbuvir和Daclatasvir與標準治療相比在治療住院的中重度冠狀病毒患者中的療效。66例患者進入研究，治療組(n=33)或對照組(n=33)。與單獨的標準護理相比，治療組的住院時間明顯縮短。治療部門的死亡報告也較少。治療組出院率明顯高於對照組(Gray 's P=0.041)。治療組29/33(88%)和對照組22/33(67%)[14]在14天內獲得臨床恢複(P=0.076)。
此外，直接獲得利巴韋林等已有庫存和可靠供應鏈的抗病毒藥物，可被視為治療COVID-19感染患者的優先事項。根據體外利巴韋林對SARS- cov -2的抗病毒活性，以及在之前的SARS和中東呼吸綜合征爆發期間製定的相關策略，可以強烈認為利巴韋林是一種對冠狀病毒有顯著影響的藥物，可以減緩疫情的爆發。
另一方麵，Wan S等人對重慶東北部地區新冠肺炎患者的臨床特征和治療效果進行了觀察。他們收集並分析了135例COVID - 19患者的流行病學、臨床特征、實驗室結果、放射學特征、治療和臨床結果。患者采用不同的治療方案:所有患者均采用抗病毒藥物治療(135例[100%])(同時使用ketra和幹擾素)、抗菌藥物治療(59例[43.7%])和糖皮質激素治療(36例[26.7%])。此外，大多數患者服用了中藥(124例[91.8%])。他們得出結論，卡樂達和中藥在治療SARS-CoV-2病毒性肺炎中發揮了重要作用。他們建議患者應盡早接受Kaletra治療，並采用中西醫結合的方法治療。
聯合抗病毒藥物已在體外模型[17]中顯示出對抗COVID-19病毒的協同效應。中國的另一項研究報告了利巴韋林與洛匹那韋/利托那韋和幹擾素β-1聯合[18]的令人滿意的結果。
Kasgari HA等開展了一項研究，評估sofosbuvir + daclatasvir聯合利巴韋林用於住院的COVID-19中度疾病患者與標準治療的療效;在隨機對照試驗中。招募48例患者;幹預組24例，對照組24例。幹預組無患者死亡，對照組有3例;然而，這些差異並不顯著。Sofosbuvir/daclatasvir/利巴韋林沒有減少住院時間，但Sofosbuvir/daclatasvir/利巴韋林組的累計康複發生率高於對照組。sofosbuvir/daclatasvir/利巴韋林組觀察到的ICU入院和死亡人數較少;然而，這些差異[19]並不顯著。
鑒於上述事實，我們決定在一項觀察性回顧性研究中，比較卡列特拉、卡列特拉加利巴韋林和卡列特拉加利巴韋林加索福布韋作為三種不同的治療方案對COVID - 19患者的療效。
我們對所有571例患者的所有記錄日期進行了研究和分析，包括ICU入院、需要無創通氣和機械通氣、平均住院時間和ICU住院時間。根據上述標準，kaletra +利巴韋林+ sofosbuvir方案治療組的改善效果顯著優於其他組;雖然這種差異在統計上並不顯著。
然而，我們的研究有局限性，最重要的是，每組患者的數量不同，很難確定可能對生存的有益影響。
缺乏盲法是我們研究的另一個局限性。雖然我們發現了臨床改善的好處，但我們無法分析改善的生物標記物，因為我們沒有測量病毒衰減和血清學炎症標記物隨著時間的推移，這兩者都是證明有效抗病毒治療的有用數據。
Kaletra +利巴韋林+ sofosbuvir可能是一種很有前途的新冠肺炎抗病毒治療方案。
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文章類型:研究文章
引用:Davoudi A, Najafi N, Sphandyari E, Kasgari HA, Tayebi A，等(2020)含有ketra、利巴韋林和Sofosbuvir的3種抗病毒方案在COVID - 19疾病中的療效比較。感染3(2):dx.doi.org/10.16966/2470-1025.129
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