摘要

背景:結核和隱球菌合並感染通常發生在細胞免疫功能受損的免疫功能低下患者中。在此，我們報告一例非hiv患者的播散性肺結核合並肺隱球菌病。然而，患者既往曾接觸過抗腫瘤壞死劑。

方法:該方法包括對單個病例的回顧性描述性分析作為病例報告。

結果:一名62歲沙特女性就診於急診科(ED)，主訴食欲減退和呼吸短促兩個月。既往病史顯示在症狀出現前9個月曾接受抗腫瘤壞死因子治療銀屑病。胸部計算機斷層掃描顯示雙側肺部彌漫性微結節。因此，肺結節活檢顯示上皮樣細胞肉芽腫和酵母真菌成分。周期酸希夫(PAS)染色和Gomori甲氰胺銀(GMS)染色均陽性。後者提示組織胞漿菌病，這在沙特阿拉伯並不流行。分子鑒定結果為新型隱球菌。此外，支氣管肺泡灌洗和後續的聚合酶鏈反應測試顯示結核分枝杆菌。在住院期間，患者有不正常的肌陣運動。腦MRI顯示雙側基底節區環形強化病變。 Moreover, the cryptococcal antigen was negative in Cerebral Spinal Fluid (CSF) and positive in serum testing. According to these findings, disseminated tuberculosis in the lung and brain was suspected with pulmonary cryptococcosis where antimycobacterial therapy and anti-fungal were initiated. After two months in therapy, the patient improved.

結論:臨床醫生應該意識到，結核病和隱球菌感染可以在沒有基礎疾病的非艾滋病毒患者中共存，盡管這種情況很罕見。

簡介

結核和隱球菌合並感染通常發生在免疫抑製、細胞介導免疫功能受損的患者或hiv陽性患者[1]。然而，在沒有基礎疾病的非hiv患者[1]中，這種合並感染的病例報道很少。我們在此報告一例播散性肺結核合並肺隱球菌病的免疫能力患者。診斷是基於支氣管肺泡灌洗和腦膿腫後肺活檢新型隱球菌．有證據表明兩者都有結核分枝杆菌而且新型隱球菌可能對宿主免疫係統有抑製作用，這可能解釋了健康個體[2]合並感染。

本病例報告擴大了我們在臨床表現前9個月接受抗腫瘤壞死因子治療的患者中這些感染的情況。

案例展示

一名62歲沙特女性就診於急診科，主訴食欲不振2個月，體重下降約10公斤，並伴有周期性主觀發熱。此外，她有呼吸短促和咳出白痰的病史。她不吸煙，也不知道以前被診斷患有肺結核，也不知道接觸過確診的肺結核病例。用藥史顯示她目前正在服用艾司西酞普蘭治療抑鬱症和阿達木單抗治療銀屑病的曆史;她最後一次服藥是9個月前她服用了一年。該患者否認使用任何皮質類固醇，也不知道她以前是否接受過結核病篩查。她住在南部(Fifa旁邊是沙特阿拉伯的吉讚)。她養了很多貓;也沒有接觸過鳥類、鴿子窩或雞籠清潔;附近沒有建築施工或拆除，她也從未出過國。 Physical examination: revealed a pale-looking elderly cachectic with Parkinson’s disease feature. Chest examination showed bilateral upper lobe crackles with decreased air entry on the right side. Initial laboratory works showed a normal range of white blood cell count (WBC), no anemia with normal hemoglobin value, normal renal functions with normal value of blood urea nitrogen (BUN), and creatinine. Normal value of albumin-Human immunodeficiency virus (HIV) Ag/Ab combo nonreactive HBsAg nonreactive, hepatitis C virus Ab Nonreactive, C-reactive protein (CRP)12, antinuclear antibodies (ANA) at<1:80, hypercalcemia with calcium level at 2.60 mmol/l (2.12-2.252). Radiologically, Chest X-rays showed a moderate amount of pleural effusion in the right lung with right lower lobe consolidations and nodular opacities in the right middle zone. Hence, a chest computed tomography (CT) scan showed bilateral pleural effusions with associated bilateral basal pulmonary nodules and background of interstitial lung disease and bilateral bronchiectasis changes affecting the posterior segment of its lower lobes as well as in the right middle lung lobe. Furthermore, the abdomen CT scan shows omental thickening anterior to the transverse colon and multiple splenic focal lesions and few para-aortic subcentimetric lymph nodes as per figures 1-4.

圖1:高分辨率胸部CT顯示右上肺葉鈣化肺結節(白色箭頭)，淋巴管周圍和小葉中心分布大量小結節(黑色箭頭)與隨機分布的間質結節一致。

圖2:縱隔窗口顯示輕度縱隔和右腋窩淋巴結腫大。還有，脾髒輕度腫大。

圖3:隨訪CT示肺結節進行性增大，少數開始形成中央空化。

圖4:縱隔窗口顯示右側腋窩大淋巴結間隔性鈣化灶，脾髒各處可見大量鈣化灶。

此外，進行胸腔積液抽吸。該液體為滲出液，細菌培養陰性。抗酸杆菌(AFB)塗片陰性，請MTB/利福平基因專家和培養。由於肺結核在患者所在城市流行，所以在結果出來之前就開始了標準的四療程治療。入院一周後，患者的發燒有所好轉。在一般外觀上，患者有一個麵具樣的臉和肌陣性下肢運動。神經學檢查未見明顯腦神經異常，眼動緩慢，呈眼跳狀。運動檢查顯示雙上肢張力增加，4/5所有肌肉群動力。鉛管剛性與正常動力和左向上支架，持續雙側踝關節克隆，步態和協調性難以評估。進一步的大腦成像，大腦CT顯示彌漫性增加的腦室周圍T2高信號，伴有多個離散的、融合的、非增強的可變大小信號異常，雙側基底節區可見少量環形強化病變，如圖5所示，右側椎體和左側顳葉皮層強化灶可見。 Lung biopsy was positive for granuloma and fungal elements look like yeast and negative for culture. Positive staining for both Periodic Acid-Schiff (PAS) stain and Gomori Methenamine Silver (GMS) stain. The latter is suggestive of histoplasmosis as per figures 6-8.

圖5:MRI顯示環形強化病變。

圖6:Grocott甲氰胺銀染色顯示黑色真菌元素(×100)。

圖7:厚的亮紅色粘液囊，帶有粘液胺染色(×100)。

圖8:Grocott甲氰胺銀染色顯示黑色真菌元素(×100)。

患者在肺活檢後開始使用抗真菌藥物治療，而不考慮組織胞漿菌病在沙特阿拉伯不是地方病的印象。脂體兩性黴素5 mg/kg的選擇是基於腦損傷，由於抗結核藥物的肝毒性，患者避免使用唑類藥物。然而，在治療過程中，患者僅表現出輕微的改善，並表現出藥物誘導的肝酶升高，呈混合模式。因此，抗結核藥物被停止使用。隨後複查支氣管鏡，MTB/RIF PCR基因專家陽性，AFB塗片培養陽性新型隱球菌．進一步用黏卡明染色顯示明顯的酵母囊化。抗結核治療方案(異煙肼、利福平、乙胺丁醇和莫西沙星)逐漸恢複，這次更加謹慎。加用地塞米鬆，開始氟康唑降壓治療。此外，還進行了腰椎穿刺以評估腦脊液(CSF)和AFB塗片和培養。MTB/ RIF PCR陰性，印墨染色陰性。腦脊液其他參數:開壓正常，白細胞總數2，蛋白水平0.473 g/l(0.15 ~ 0.45)，葡萄糖水平5.1 mmol/l(115 ~ 130)，血清葡萄糖12.2 mmol/l。血清隱球菌Ag 1:256陽性，但腦脊液樣本結果為陰性。進一步的檢測包括:HIV 1和HIV 2血清學，均為陰性。患者CD4計數377 /Ml(1000-2800)，重複計數1200/MI(表1)。

參數	結果	範圍
淋巴細胞，絕對計數	2143 / ul	1000 - 2800
T-淋巴細胞(CD3+)	1542 / ul	700 - 2100
T-淋巴細胞(CD3+)	73%的淋巴	55 - 83
T輔助細胞(CD3+/CD4+)	434 / ul	300 - 1400
T輔助細胞(CD3+/CD4+)	20 - %淋巴	28-57
T -抑製細胞(CD3+/CD8+)	1107 + /µl	200 - 900
T -抑製細胞(CD3+/CD8+)	52 + %淋巴	10-39
CD4 + / CD8 +比值	-0.39	1.0 - -3.6

表1:根據以下結果，患者被認為具有免疫能力。

淋巴細胞亞群解釋:輔助細胞計數不顯著，抑製細胞計數超過參考範圍。低CD4/ cd8比值可在具有免疫能力的全身感染患者中檢測到:病毒、細胞內細菌或寄生蟲。

結核分枝杆菌藥敏分離株對四種標準藥物完全敏感。患者經抗結核和抗真菌聯合治療成功。根據圖9和圖10，患者的臨床和影像學情況均有所改善。

圖9:胸部CT顯示肺空化結節明顯改善。

圖10:MRI顯示先前檢測到的環形強化病變的大小間隔減小。

討論與結論

在hiv感染者中合並結核和隱球菌病的報道很少[3]。在具有免疫能力的個體中肺結核和隱球菌合並感染似乎是一個更罕見的實體[4]。肺結核和隱球菌病患者常見的重要基礎疾病包括免疫缺陷綜合征，如艾滋病、腎病、血液病和癌症。此外，這類患者接受皮質類固醇治療或免疫抑製劑的比例很高。在接受抗tnf治療的患者中，有幾種被提出的免疫缺陷機製。TNF-α對肉芽腫的形成和維持至關重要[5,6]。由於其抑製可導致新結核感染的風險增加，潛伏結核的重新激活，並可誘發其他肉芽腫性感染，如莢膜組織胞漿菌[7]。然而，組織胞漿菌病在沙特阿拉伯並不流行[8]。之前的一項研究檢查了沙特阿拉伯多個城市的土壤，證明了這一點。TNF-α在巨噬細胞激活、分化和吞噬體形成中發揮作用，對清除細胞內病原體(如李斯特菌，軍團菌，沙門氏菌)[5]。隨後，抗腫瘤壞死因子給藥可使人容易發生機會性感染，如假絲酵母或曲黴屬真菌因為它會導致中性粒細胞減少症。TNF-α在對抗病毒病原體的免疫應答中也至關重要，它的抑製可能導致乙型肝炎病毒(HBV)[11]或水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)[12]的發生。c . neoformans而且結核分枝杆菌據信，感染是通過吸入環境中的霧化顆粒而獲得的。原發性肺結核在許多病例中被認為是一種潛伏性感染。老年肺結核患者的病因可能與潛伏的肺部感染的重新激活有關。然而，隱球菌病的發病機製尚不清楚。已經考慮了幾種可能性，包括原發性進展、活化和再次感染[13]。我們的病例似乎是少數報告的合並感染病例之一c . neoformans而且結核分枝杆菌如表2所示。

案例/裁判	年齡/性別	地區	病理病變(結核/隱球菌病)	治療結核病/隱球菌)	結果
1 / [3]	61 /米	美國	肺/ CSF	異煙肼,SM / AMPH-B	恢複
2 / [4]	69 /米	美國	肺/肺	異煙肼,代表/ KCZ	恢複
3 / [5]	51 / M	西班牙	CSF / CSF	Inh, rep, eb, pza / amph-b, 5-fc	恢複
4 / [6]	34樓	沙特阿拉伯	淋巴結/椎體	Inh, rep, eb, pza / flcz	恢複
5 / [7]	24樓	意大利	CSF / CSF	Inh, rep, eb, pza, sm / flcz, l-amb	恢複
6 / [8]	18樓	加拿大	肺/腦脊液，淋巴結	Inh, rep, eb, pza / amph-b, 5-fc, FLCZ	恢複
7 / [9]	65 /米	印度	肺/肺	NA / AMPH-B ITCZ	恢複
8 / [10]	58樓	台灣	淋巴結/肺	NA / FLCZ	恢複
9 / [11]	70 /米	伊朗	肺/腦脊液，肺	Inh, rep, eb, pza / amph-b	死
10 / [12]	61 /米	盧旺達	肺，骨髓，肝/腦脊液	Inh, rep, eb / amph-b, FLCZ	恢複
11/目前情況	84 / F	日本	肺，骨髓，肝髒，皮膚/肺	Inh, rep, eb / flcz	恢複

表2:報告一例無基礎疾病的非hiv患者合並感染結核和隱球菌病。

在目前的病例中，不可能知道是結核感染先於隱球菌感染，還是結核感染先於隱球菌感染。有證據表明結核和隱球菌對宿主防禦都有免疫調節作用。最近的三項研究探索了結核病對宿主免疫的幾個不同方麵的影響[14,15]。其中兩人[14,15]使用從支氣管肺泡灌洗液中分離的細胞來研究結核患者免疫介質的表達。第三項研究[16]使用了來自結核病患者、其他肺部疾病患者和健康對照組的誘導痰樣本。總的來說，這些研究結果表明免疫抑製介質的表達抑製了宿主對結核病的防禦。已確定在活動性結核病患者中上調的免疫抑製介質包括細胞內(例如，細胞因子信號的抑製因子，以及與白細胞介素受體相關的抑製因子)和細胞外(白細胞介素[IL]-10，轉化生長因子- β RII, IL- 1rn, IDO和CD163)分子[14,15]。

也有證據表明C.neoformans可對宿主免疫係統產生負麵影響[17,18]。的主要毒力因子C.neoformans是一種外多糖囊，主要由葡醛酸氧甘露聚糖(GXM)和半乳糖甘露聚糖(GalXM)組成。GXM已被證明對宿主免疫係統有幾種影響，包括誘導抑製T細胞(抑製細胞介導免疫)，直接抑製T細胞反應和抑製白細胞進入炎症位點[18]。最近的一項研究表明GXM有誘導大鼠巨噬細胞凋亡的能力在活的有機體內而且在體外[19]。這一結果也被記錄在一項使用腹膜巨噬細胞的研究中，該研究表明GXM和GalXM都能引起巨噬細胞凋亡[19]。

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條信息

文章類型:病例報告

引用:阿爾巴赫拉尼·S，阿爾·哈桑·D, Vapra Y，阿爾蘇拜埃斯，Shilash A (2020)結核分枝杆菌/新型隱球菌具有免疫能力的非hiv患者合並感染。感染3(2):dx.doi.org/10.16966/2470-1025.127

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出版的曆史:

收到日期:2020年5月21日

接受日期:2020年6月17日

發表日期:2020年6月24日