自身免疫與傳染病

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強直性脊柱炎:一種多因子自身免疫性疾病。MHC I類，抗原呈遞和其他責任

埃琳娜·梅裏諾Rodríguez＊

美國馬薩諸塞大學醫學院病理學係

*通訊作者:艾琳娜·梅裏諾Rodríguez，美國馬薩諸塞大學醫學院病理學係，E-mail: Elena.MerinoRodriguez@umassmed.edu


摘要

強直性脊柱炎(AS)是一種慢性全身炎症性疾病。HLA-B27是一個主要的組織相容性複合體基因，是已知與AS相關的最強的危險因素。HLA-B27的一些獨特特征導致了不同的假說來解釋HLA-B27與AS發病機製之間的潛在聯係。此外，其他MHC因素、非MHC因素和環境因素也與AS易感性有關。這篇綜述強調了不同的HLA -B27假說，以及其他一些因素在決定as易感性方麵的作用。很明顯，單獨來說，這些因素都不能完全歸因於AS，因為它是一種多因素的自身免疫疾病。

關鍵字

強直性脊柱炎;全身炎症紊亂;自身免疫性疾病;人體免疫缺陷病毒;現有的疾病

Abbrevations

AS:強直性脊柱炎;溫泉:Spondyloarthropathies;MHC-I: I類主要組織相容性複合體;P2:殘渣側鏈2;CTL:細胞毒性CD8+T細胞;ER:內質網;β2m:微球蛋白β2;HC:重鏈;UPR:蛋白質展開反應;Tregs:調節性T細胞;單核苷酸多態性。

簡介

強直性脊柱炎是一種慢性全身炎症性疾病，主要累及骶髂關節和軸骨。它是脊椎關節病(SpA)組的一部分，SpA是炎症性風濕性疾病中最常見的一組[1]。患者年齡一般在20 - 40[2]之間，最常見的症狀是疲勞、炎症性背痛、周圍炎和關節炎;關節外表現，如葡萄膜炎和涉及肺、心血管、腎髒、神經係統或胃腸道係統的疾病也可能出現[3-5]。

盡管AS的病因還不完全清楚，但很明顯，環境和遺傳因素都與該病有關。作為遺傳學重要性的證據，I類主要組織相容性複合體分子(MHC-I)似乎在As易感性[6]中起著最重要的作用。與HLA-B27的關聯最強;約90%的AS患者為HLA-B27陽性[7]。事實上，HLA-B27在任何mhc相關的自身免疫性疾病中，具有最大的發展為自身免疫性疾病的相對風險。HLA-B27是40多年前在所有形式SpA中發現的第一個易感等位基因[8]。在一個非常小的隊列中，AS和B*14之間也發現了顯著的相關性，其中62.5%的AS患者為HLA-B14+但隻有2%的健康捐獻者攜帶這種異型[9]。除了HLA-B27和HLA-B14之外，-B60 (-B40的分裂抗原)和-B38和-B39 (-B16的分裂抗原)也與AS[10]有關。

HLA-B27陽性人群中隻有1-2%的人發展為AS[1,11]，這表明其他因素也有助於AS的發病。Erap1，一個參與MHC-I抗原呈遞的基因——多肽呈遞到CD8的過程+T細胞-已被牽連，這表明MHC-I通路在AS的發病機製中非常重要。這使得參與MHC-I通路的其他基因可能在疾病的易感性方麵也很重要。此外，全基因組關聯研究表明30多個基因與AS[12]易感性有關。非MHC-I遺傳因子，如IL- 1a, IL- 23R，也有助於as的易感性[13]，但在這篇綜述中，我將主要關注MHC-I的表達如何促進as的發病機製。此外，對同卵雙胞胎的研究顯示，兄弟姐妹之間的一致性率很高，但不是100%。因此，一定是環境或表觀遺傳因素造成的。其中，菌群近年來也被認為是影響as易感性的另一個重要因素。

本文綜述了大量關於MHC-I分子、抗原多肽、其他抗原呈遞機製、幾種不同的病原體以及其他與抗原呈遞無關的因素如何影響AS的發展的文獻。這篇綜述還評估了不同的假設(圖1)，這些假設被提出，試圖解釋HLA-B27和as發病機製之間的潛在聯係。就個體而言，沒有單一的分子、因素或病原體可以認為是引起AS的原因——它顯然是一種多因素疾病。

圖1:流程圖顯示解釋與阿斯伯格綜合症關係的不同假設:HLA-B27是一種具有固有特性的特殊分子，這導致了不同的假設，試圖解釋這一MHC-I分子與AS的關係:作為肽呈現分子，HLA-B27有可能呈現關節生成肽。HLA-B27容易在內質網中錯誤折疊，遊離HC容易積累，導致內質網應激、UPR/ERAD反應和促炎細胞因子的產生。此外，HLA-B27可以形成細胞表麵同型二聚體，可被igg樣受體識別，隨後刺激IL-17的產生，導致炎症，從而致病。對這些假設的詳細解釋是在這篇綜述的第一部分。

HLA-B27
HLA-B27:好的，壞的和醜陋的

1973年，HLA- b27和AS之間的相關性被發現，這是第一次發現炎症疾病與HLA單倍型[7]相關。從那時起，許多其他HLA-B27綜合征被發現，包括急性前葡萄膜炎、反應性關節炎(ReA)、炎症性腸病和銀屑病關節炎。然而，HLA-B27的遺傳並不完全是壞的。事實上，一些研究表明，HLA-B27在人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染中具有保護作用，擁有HLA-B27與HIV感染的長期進展和HCV的自發清除密切相關[15,16]。hlab27介導的保護可能是多種病毒和免疫機製的結合，其中一些可能也參與了AS的發病。

HLA-B27亞型:差異肽特異性和與AS的相關性

HLA-B27是一種MHC-I分子，其主要功能是在細胞表麵為CD8提供多肽，大部分來自內源性蛋白質+T細胞。到目前為止，已經發現了近150種HLA-B27亞型(http://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/allele.html)。不同亞型的肽結合特異性不同，這是由MHC-I分子的肽結合槽決定的。肽結合槽由α1α2和MHC -I結構域排列:它是高度多態性的[17]，由6個側袋(A-F)[18,19]組成，容納結合肽的側鏈[17]。特別重要的是口袋B，它容納殘基2的側鏈(P2)，口袋F，容納殘基c端(通常是P9)，口袋D和E分別結合殘基3和殘基7的側鏈。這些囊袋通常對一個氨基酸殘基或一組被結合的殘基具有很強的限製性。這些殘基與MHC-I類分子的這些小袋發生強烈的相互作用，通常被稱為“錨定殘基”，因為它們賦予其相關的MHC-I分子某種程度的特異性。肽中的其餘殘基與mhc - I類分子的相互作用較弱。這些相互作用不與側鏈，允許這些殘基的側鏈暴露在分子表麵，以供TCR識別。HLA-B27對P2[20]上含有精氨酸的多肽有強烈的偏好，盡管在3%的HLA-B27配體[21]中也發現穀氨酰胺位於P2。 While the C-terminal residue is the second-most important anchor residue, it is not as conserved as P2; HLA-B27 ligands may possess a basic, aliphatic or aromatic residue at this position [22].

每個亞型與AS的關聯程度不同(表1)。HLA-B*2705、-B*2704和-B* 2707與AS[23]相關，而HLA-B*2706和HLA-B*2709與疾病的關聯最弱[24-27]。這些天然變異與B*2705原型有一個或幾個氨基酸殘基的不同，主要在114和116位，它們與AS的不同程度的關聯可能是由於肽的不同呈現。氨基酸殘基的差異:位於肽結合槽底部的114和116是至關重要的。氨基酸116位於F口袋底部，與肽c端側鏈相互作用，氨基酸114位於肽D口袋底部，與肽[28]殘基3相互作用。B*2709與B*2705在116位的區別在於一個氨基酸，天冬氨酸(D)與組氨酸(H)[29]。B*2704和B*2706隻不同於兩個氨基酸變化。B*2704的組氨酸(H)號為114，天冬氨酸(D)號為116,B*2706的天冬氨酸(D)號為114，酪氨酸(Y)號為116[30-32]。as相關亞型B*2707有一個酪氨酸在116[33]的位置。一些研究調查了HLA -B27亞型的肽結合槽和肽池的特征，認為與相關亞型結合的肽與與非相關亞型結合的肽具有不同的特征。在這些研究中，進行了成對相關和非相關亞型(基於表達這些亞型的人群)的係統比較，以確定與AS相關的亞型所呈現的肽配體。 These studies indicated that these subtypes differentially associated to AS share about 80% of their peptide repertoires, and also bind some different ligands showing specific motifs in the AS-associated subtypes. Therefore, there are some shared and unique features of the peptides bound by these subtypes which could correlate peptide presentation and pathogenesis of the disease [34-37]. In summary, non-associated subtypes had a high restriction for nonpolar C-terminal residues, including aliphatic ones and phenylalanine as compared to the associated ones, which are able to bind tyrosine. However, this straightforward correlation has been challenged by the AS-associated B*2707 subtype, in which, no peptide with tyrosine in the C-terminal was found [33]. In a more recent and a complete study of the seven major HLA-B27 subtypes; peptide-bound repertoires and peptides features, together with molecular stability were examined [38]. The results showed that peptides derived from AS-associated subtypes had more diverse C-terminal residues than the non-AS associated subtypes and this goes with what was shown in previous studies. Also, the residue 116 showed up as a very important feature in defining the peptide binding, folding and thermodynamic properties of the different subtypes. Subtypes associated to AS seem to bind better epitopes directly produced in the cytosol and they were more influenced by the protease ERAP1 (see MHC class I pathway section).

僅在撒丁島20%的B27陽性人群和3%的意大利大陸人群中發現了B*2709，但在AS患者和SpA患者中均未發現B*2709。然而，後來在包括突尼斯人在內的一些SpA患者中發現了B*2709，質疑其“與AS無關”[40-42]。

表1:AS*(強直性脊柱炎)的亞型及其與AS*(*)的不同關聯的總結。

與HLA-B*2705相比，AS與HLA-B*2709之間的弱關聯性被認為部分是由於這種異型[36]單獨結合的天然配體數量有限。HLA-B*2709在c端殘基結合上有一個限製，這是由其多態性造成的，其中大多數與該亞型結合的肽在其c端都有脂肪族和苯丙氨酸殘基。所有HLA-B*2705特異性肽的P9位點均含有精氨酸、賴氨酸或酪氨酸。這些數據支持一些與HLA-B*2705結合的特定肽的存在，這些肽代表了其結合肽庫中有限的一組，具有引發AS的潛力。撒丁島的一項研究表明，兩種不同的單倍型(即連鎖不平衡(LD)中的基因塊)一起傳播:A2;B27;Cw2;含有AS相關的B27等位基因和A32或A30的DR16;B * 2709;Cw1; DR12, harboring the non-associated HLA-B*2709 allele [43]. These findings make feasible that other genes within the HLA region, besides HLA-B27, may play some role in conferring susceptibility to AS. Thus, an alternative explanation for the absence of association between B*2709 and AS in Sardinia, could be that other alleles of the nearby gene(s) that are in LD with B*2709 confer protection from SpA development [44]. A recent study comparing peptide repertoires of the 8 most frequent HLA-B27 subtypes has revealed that quantitative changes in the peptidomes are also important for the association with AS [45]. The authors used the targeted approach of multiple reactions monitoring (MRM) mass spectrometry (MS) to precisely look at low-abundance peptides over the different HLA-B27 allotypes. This approach allowed the detection of reduced levels of tyrosine as a residue bound to the C-terminal in B*2709, supporting the previous finding that this non-associated subtype could bind only two peptides with arginine or tyrosine in the C-terminal [36]. In part, this finding supports the reason why B*2709 was previously related to undifferentiated SpA (uSpA) [46], where the manifestation of the disease does not involve the axial skeleton but the patients show peripheral manifestations of SpA. These quantitative differences are important because they could be driving the progression of the disease and, they may set up the threshold of how much of the antigen is needed for auto reactive T cells to get selected and activated [45]. It would be helpful to use this approach to re-evaluate some of the older, less quantitative data regarding the HLA-B27 subtypes. For example, reexamining the peptide pool bound to B*2707 would determine whether there are even a few peptides with tyrosine at the C-terminal.

因此，這種差異肽結合可能解釋了引起AS的致關節炎肽(見下文)的可能存在。然而，通過對B*2705和B*2709結合自肽(來源於血管活性腸肽1型受體(pVIPR;[47]。pVIPR與B*2705結合後表現出2種不同的構象。在一種構象中，肽和HLA-B27分子的重鏈通過截然不同的相互作用結合，這與B*2709的傳統構象截然不同。這導致人們猜測，非常規構象可能改變CD8呈現的潛在抗原表麵+T細胞，這可能會產生自動反應。然而，對B*2704和B*2706亞型[48]的擴展結構分析挑戰了雙構象肽對疾病易感性的貢獻。在本研究中，觀察到非疾病相關的B*2706的雙重構象。在本研究中，作者還利用同位素編輯紅外光譜(IR)對這些HLA-B*27分子的動力學進行了研究，包括B*2705和B*2709。結果表明，疾病相關亞型B*2704和B*2705具有更高的構象靈活性，而不是雙重構象。在先前的研究[49]中，B*2705配合物的重鏈比B*2709重鏈顯示出了更高的構象靈活性。

關節源性肽假說與AS

基於HLA-B27的典型功能，“關節源性肽”假說認為，AS患者的關節炎是HLA-B27向自反應性CD8表達關節特異性肽的結果+T細胞。分子擬態，或細菌抗原和自我肽之間的交叉反應，可以解釋為什麼在感染某些病原體後，自我耐受性可能會中斷[50,51]。這種機製背後的想法是，自身肽和細菌抗原具有同源性，使它們交叉反應，從而產生CD8+T細胞將被“外來”抗原啟動，然後與觸發發病機製的自肽發生交叉反應。1993年hla - b27限製細胞毒性CD8時，這一假設得到了加強+從AS患者的滑膜液中提取的T細胞(ctl)可以識別細菌感染和未感染的靶細胞[52]。這是“關節生成肽”模型的證據，其中CD8+限製HLA-B27的T細胞需要從SpA陽性患者的關節炎關節中分離出來。此外，在HLA-B27自身衍生的自我抗原(I類分子(aa 309-320))和從HLA-B27衍生的肽之間顯示出高度同源性沙眼衣原體[53]。後來的研究證實了自我肽和來自革蘭氏陰性腸杆菌科成員的肽之間的顯著同源性，包括克雷伯氏菌[54]，耶爾森氏菌[55]和沙門氏菌[56-58]，由HLA-B27[59]表達。目前還不清楚其中一些序列是在體內生成的，還是HLA-B27能夠直接表達它們。DNA起始酶肽(211-221)被內源性加工(從其細菌蛋白)並由HLA-B27呈現的事實表明，該肽可能是促進衣原體和同源HLA-B27自配體(55%同源性)之間的分子擬態的觸發器，從而將HLA-B27與[56]疾病聯係起來。觀察到感染這類細菌通常先於AS的發生，進一步支持了這一假設[45]。總之，這些研究表明微生物和自身抗原之間可能存在分子擬態，這可能是AS觸發的基礎。

HLA-B*2705上出現的人類自我肽與乙型肝炎病毒(HBV)衍生肽之間的序列相似性表明，分子擬態可能在病毒感染[60]中也起作用。從軟骨/骨蛋白中提取的HLA-B27多肽與從已知引起慢性感染的病毒中提取的短肽序列之間的相似性[59,21]支持了這一點。由於AS是一種主要發生在關節的炎症性自身免疫疾病，因此這些“自我”和病毒蛋白之間的分子擬態可能引發疾病是有道理的。另一個支持的證據是HLA-B27中HBV表麵抗原(HBsAg)的極端流行+與其他SpA患者、HLA-B27_ AS患者和普通人群比較。這可能提示該抗原在AS患者中的高流行率可能與HLA-B27基因的表達以及通過分子模擬的疾病發病機製有關[61,62]。為了強化這一想法，Sun等人還通過SYFPEITHI表位預測數據庫和Net MHC 3.4服務器評估了這些病毒肽與HLA-B*2705之間的結合親和力。這樣就可以將不與HLA-B*2705結合的序列與HLA-B*2705候選表位區分開來。本研究預測HLA-B*2705可以結合一個與人膠原蛋白具有分子擬形的HBV表位。此外，結晶學數據顯示HLA-B*2705可以表達病毒肽pLMP2 (RRRWRRLTV)，該肽來源於eb病毒(EBV)的潛伏膜蛋白2(殘基23 ~ 244)[63]。這表明分子擬態的概念不僅限於細菌肽和自身肽，還包括病毒肽。

然而，HLA-B27和HLA-B14共享的肽段非常少(占全部肽段的3%)[64]在確定關節生成肽的錨點殘基方麵存在一個問題[65]。這一點，以及轉基因大鼠HLA-B27疾病[66]不需要CD8的證據+T細胞，使得很難得出AS的發病機製僅僅是CD8交叉反應的結果+T細胞在“自我”和細菌或病毒模擬肽之間的反應。簡單地說，支持這一結論的另一個證據是細胞因子IL-23最近被證明是SpA的關鍵因素。HLA-B27的錯誤折疊引發細胞應激反應，隨後產生IL-23[67]。CD3+研究發現，位於肌腱-骨附著體(植入體)上的CD4- CD8- T細胞通過其IL-23受體對IL-23產生反應，從而產生IL-6 IL-7、IL-22和趨化因子(C-X-C motif)配體1 (CXCL1)，炎症介質。在IL-22產生後，信號換能器和轉錄激活因子3 (STAT3)被激活，並介導假體的炎症[68]。

HLA-B27和錯誤折疊

HLA-B27具有獨特的肽結合特異性，這有利於這種I類分子具有表達關節生成肽的能力的理論。然而，缺乏證據支持關節生成肽模型在活的有機體內導致了其他假說，可以解釋HLA-B27和AS之間的聯係。HLA-B27必須在內質網(ER)中適當折疊，並與B2m和抗原肽結合，以便在細胞表麵表達，從而將抗原提交給CD8+T細胞。然而，HLA-B27也有異常行為[69]。與其他HLA分子相比，它表現出較慢的折疊速率，並容易在內質網中發生錯誤折疊[70,71]，導致內質網中的應激和未折疊蛋白反應(UPR)的激活[72]。UPR激活NF-κB，促炎細胞因子如TNFα、IL-6[73]和IL-23[74]增加其表達。由此產生的IL-23可以刺激t輔助性17細胞(Th17)反應，這可能有助於AS的發病[75]。由於HLA-B27的這些不同尋常的生物學特性，人們提出了錯誤折疊假說[70]。

部分組裝的HLA-B27重鏈(HC)由於HLA-B27 B口袋[70]導致er相關降解(ERAD)[76]而出現錯誤折疊。當HLA-B27的B口袋被HLA-A2的B口袋取代時，B27 HC可以折疊[70]。Mear等人[70]也比較了兩種異型的肽結合和肽裝載特征。錯誤折疊的B27 HC在胞漿中降解，整體上較少HLA-B27分子負載肽。此外，在動物模型中，錯誤折疊會加劇:在小鼠中，由於缺乏內源性B2m，在大鼠中，由於錯誤折疊形式的過度表達[66]。然而，HLA-B27轉基因大鼠模型的研究挑戰了錯誤折疊假設[77]，表明增加B2m的表達可以挽救B27 HC的正確折疊。隨後對這些結果進行了重新評估，檢測HLA-B27 HC上調[67]。這項研究表明，額外的B2m隻會減弱UPR激活，但不能阻止它。此外，HLA-B*2707通常(但並不總是)與AS相關[77,79]，其折疊特性與非相關AS亞型[80]相似。這些特性是通過折疊效率和從內質網到細胞表麵的輸出速率來研究的，通過獲得內質網對endo糖苷酶H (EndoH)的抗性來衡量。 Therefore, given the controversy of the results and the lack of correlation between the folding properties of AS-associated and nonassociated subtypes, the evidence suggests that the misfolding hypothesis is probably not enough by itself to trigger the disease. Therefore, there must be some other important molecules (e.g., ERAP1 or tapasin, discussed below) and other HLA-B27 intrinsic properties influencing the development of AS and/or orchestrating the “right or wrong” behavior of the HLA-B27, which leads to its association with AS.

寡聚和細胞內積累模式顯示了生化行為與不同HLA-B27亞型所賦予的AS易感性水平之間的相關性[81]。本研究表明，隨著其表達水平的增加，as相關亞型傾向於在細胞內囊泡中積累，並形成比非相關亞型更多的低聚物。這是迄今為止唯一一項顯示亞型與AS之間完全相關的研究，盡管其生物學意義尚不清楚。作者認為，因為所有亞型都攜帶半胱氨酸-67 (Cys67)[82]和其他對B27同型二聚很重要的Cys殘基，其他因素可能有助於相關亞型中低聚體的形成與AS之間的聯係。

HLA-B27和細胞表麵同型二聚體

HLA-B27在細胞表麵的典型形式是與肽結合的異二聚體(HC-B2m)。HLA-B27可以通過α1結構域的半胱氨酸-67 (Cys67)殘基以及其他Cys殘基在ER中形成聚合物和共價同型二聚體[82,71]。同樣，通過Cys67的同型二聚體可以在細胞表麵形成。這些結構是空的MHC-I分子，由B2m的異二聚體在細胞表麵解離而產生[83]，或者(可能主要是)在內體回收後從B2m解離而產生[84]。HLA-B27同型二聚體假說源於HLA-B27形成同型二聚體的能力[85]，這為HLA-B27與AS的關聯提供了另一種解釋。簡單地說，盡管HLA-B27同型二聚體可能無法獲得與t細胞受體(TCR)同源相互作用的適當肽段，但在自然殺傷細胞和CD4 Th17細胞上表達的殺傷細胞Ig樣受體(KIR3DL2)[86]能夠識別它們。這種識別刺激了IL-17的產生，這似乎是同型二聚體和AS發病機製之間的聯係，因為它引發了關節炎症。更重要的是，研究表明，在KIR3DL2 (+) CD4 T細胞擴增和富集後，SpA患者血液和滑膜液中IL-17的生成增加[75]，進一步支持了這種同型二聚體形成與AS之間的聯係。然而，這一假說本身也不能完全解釋HLA-B27與AS之間的關係。所有亞型具有相同的細胞表麵同型二聚體形成電位，其從B2m分離的HC和在細胞表麵表達的遊離HC都相似[87]。 This is not surprising, since all the subtypes have a Cys residue at position 67.

AS的其他同種異型和非mhc因子
HLA-B14

正如在介紹中已經說過的，HLA I類分子與任何疾病之間最強的聯係是HLA- b27與As的聯係，但也有其他HLA I類分子與As相關。HLA-B27對小袋B[28]中P2位點含有精氨酸的多肽有強烈的偏好。如上所述，這個口袋B賦予HLA-B27不同尋常的展開特性，這與疾病有關。這種空洞在所有I類抗原中都是多態的，很少有異型在它們的肽中結合P2的精氨酸，這使得這些異型在與spa和AS的聯係方麵更加有趣。其中一種異型是HLA-B14，它優先與P2位點的精氨酸多肽結合[88,64]。支持P2位點精氨酸重要性的另一個證據是，大猩猩spa的發生與I類分子相關，這些分子在P2位點呈現含有精氨酸的多肽[89]。

HLA-B*1403異型隻在非洲的喀麥隆和多哥人群中發現，在這兩個國家，HLA-B27的患病率很低，發病率也不高，並被發現與AS相關[90,9]。Lopez-Larrea等[90]在研究中發現，在一個8名AS患者的小隊列中，4名攜帶B*1403, 1名攜帶B*2705，而85名健康對照(用於匹配種族背景)發現B*1402陽性。鑒於本研究中使用的隊列的規模較小，HLA-B27仍然是統計上最強的與AS相關的MHC-I。B*1402與B*1403隻在156位有區別:它在高加索人群中廣泛存在，從未被發現與AS相關。這兩個HLA-B14分子結構相似，但與AS存在差異(表1)，作為在非hla - b27係統中測試上述假設的一種方法進行了研究。

兩種HLA-B14亞型和HLA-B*2705亞型的肽庫比較顯示，兩種as相關的異型B*1403和B*2705的肽庫共有3%[64]。如果AS的易感性是基於T細胞對特定肽的識別，正如關節肽假說[50]所提出的那樣，那麼有望在B*1403和B*2705這兩個相關亞型之間找到具有相同結構特征的共同肽。然而，這兩種異型(不包括B*1402)的肽組的巨大差異和缺乏共同的結合特征，都反駁(盡管不排除)B*2705和B*1403的特定配體引起脊椎關節炎的機製。在HLA-B27和HLA-B14之間聯合發現了一些共享的配體和交叉反應CTL克隆[64]，這表明B*1403和B*2705要麼存在一些具有相同抗原特征的共享肽，要麼存在具有抗原擬態的不同肽。

一項比較HLA-B*1402和B*1403與B*2705的穩定性、成熟、組裝和折疊性能的研究[91]發現，B*1402和B*1403的折疊速率相似，且比B*2705更快、更高效。然而，兩個B14亞型中都有部分未展開HC留在ER中，其半衰期比B*2705長，表明其輸出速率比B*2705慢。在兩種B14亞型中都發現了一些耐內源性h的HC，這表明異質二聚體在離開ER後部分分離。B*2705和B*1403的熱穩定性和與tapasin(一種將多肽引入MHC-I分子的伴侶蛋白)的相互作用最高。總之，這表明B*1402結合肽，特別是B*1403結合肽的優化程度低於B*2705。由於B*1403的生物學特性與B*2705的差異大於與B*1402的差異，因此與AS的潛在關聯可能是由不同相關I類異型中相同的生物學特性驅動的，這似乎並不明顯。因此，重新評估B*1403和B*2705共享低水平肽和T細胞表位的意義是值得的。一個明顯的選擇，這並不反對三個異型的比較生物學，可能是這兩個相關的異型共享配體。然而，由於缺乏這種共同的關節生成肽的正式證明和對與AS的關係的不完全解釋，其他假說必須評估其他非mhc因素。

MHC-I通路的其他成分
MHC I類通路

內源性蛋白質主要由蛋白酶體降解[92]，蛋白酶體生成成熟的MHC-I表位，通常在8-11個氨基酸之間，取決於I類分子。以HLA-B27為例，結晶學研究顯示非聚物是最常見的結合肽[93]。大約10-15%的肽段太長，不能直接與mhc - I類結合[94-96]，必須在細胞質和/或ER中進行後續的n端修剪。多肽通過與抗原處理相關的轉運體(TAP)從細胞質轉運到內質網[97]。內質網氨基肽酶1 (ERAP1)是內質網抗原前體肽n端修剪的主要負責蛋白酶[98-100]。內質網氨基肽酶2 (ERAP2)也能進行這種n端修剪[101]。經過適當的折疊，MHC-class I與B2m結合，並被納入肽負載複合體(PLC)[102]。PLC由TAP、tapasin、calreticulin、calnexin和ERp57組成，幫助裝載MHC I類分子及其肽貨物[103]。

ERAP1

盡管HLA-B27仍然是AS易感性的主要危險因素，但非mhc分子和其他因素與疾病的易感性有關[104]。在過去的幾年裏，這些其他的因素引起了更多的關注，並進行了更多的研究，以更好地理解對spa的易感性，特別是對AS的易感性是如何驅動的。據估計，ERAP1是與AS相關的最強的非mhc基因，與疾病相關的風險為26%[105]。

不同的as相關的ERAP1單核苷酸多態性(SNPs)已被報道[106,107]。ERAP1的這些不同的自然變異揭示了不同的肽長度偏好，以及酶活性的變化[108]和HLA-B*2704-肽複合物的穩定性[109]。García-Medel和他的同事發現，ERAP1多態性與AS易感性、這種蛋白酶的高效肽修剪和HLA-B27的高穩定性相關，而抗AS的保護性多態性與ERAP1活性減弱、修剪活性降低和I類分子的分子穩定性降低有關，這表明HLA-B27肽段優化程度較低。這些發現表明，ERAP1和HLA-B27相互作用的方式在AS中很重要，這與之前的一項研究一致，SNP rs30187 (K528R)是一種與體外酶活性降低相關的保護性變異[110]。SNP K528R遠離酶的活性位點，控製酶的開閉構象，導致更封閉的構象，這與酶活性降低一致[108]。相反，誘發AS: R528K的天然ERAP1多態性改變了許多HLA-B*2705結合肽的表達水平，這與該SNP與AS的關聯有關[111]。目前，ERAP1在mhc - i相關AS中的主要作用似乎是通過其對mhc結合肽穹的影響[112]。然而，由於ERAP1參與血管生成[113]和巨噬細胞激活[114]，不能排除存在其他炎症和免疫途徑通過或間接作用與AS相關。

從HLA-B27 AS患者分離的樹突狀細胞表達的ERAP1高於健康個體[115]。這一發現值得關注，因為Harvey等人[107]在AS患者中發現的snp定位於基因上遊的調控區域，可能會影響ERAP1的表達水平。同樣，在最近的一項研究中，抗原呈遞細胞的基因表達水平受到spa相關的ERAP1多態性的影響。從這些SpA患者中分離出的樹突狀細胞和成淋巴細胞樣B細胞中，易患病的ERAP1 SNPs與較高的ERAP1 mRNA表達水平以及較高的ERAP1轉錄物或蛋白水平之間存在關聯[116]。

所有這些數據都指出:ERAP1 snp與AS易感性、ERAP1 mRNA水平和蛋白水平更高的表達以及更活躍的酶之間存在相關性。由於該蛋白酶在MHC-I通路中的抗原處理和呈遞中起著重要作用，因此它是AS易感性和由MHC I類分子HLA-B27呈遞的肽抗原生成之間的關鍵環節。

Tapasin

Tapasin是一種伴侶蛋白，它結合HLA I類分子[117]，將PLC的其他成員引入TAP[118]，形成HLA I類分子[119,220]，增加HLA I類分子的穩定性[121-123]，並在定量和定性上影響肽組[124]。

tapasin與HLA-B27之間的相互作用是由HLA-B27肽結合槽的114、116和152位氨基酸介導的。這些位置是這兩個分子相互作用的關鍵[125]。有趣的是，與AS相關和不相關的B27亞型在這些位置上有所不同。B*2705和B*2709隻在116號氨基酸位D116H[29]上存在差異。該氨基酸位於F口袋的底部，與肽的c端結合[126]。B*2704和B*2706在114和116位置不同:H114D和D116Y[30-32]。相關亞型B*2707與B*2706和B*2709一樣，在116位(Y位置)缺少D，與AS無關。B*1402和B*1403隻在156位有區別，B*1402位有亮氨酸，B*1403位有精氨酸。有人認為這個位置會影響TAP和MHC-I之間的相互作用[127]，這種相互作用由tapasin介導[117]。實驗和理論研究提出F口袋是tapasin的結合區域[128-131]。 Since this pocket accommodates the C-terminal residue of the peptide bound to class I, one of the anchor residues, this suggests that changes in the interaction between tapasin and MHC-I could somehow drive the susceptibility to AS.

一些研究(在以下段落中討論)觀察了B27和B14亞型的多態性變化(已經在HLA-B14部分中討論過)可能如何影響它們與tapasin的相互作用，它們對tapasin的依賴性，以及對AS易感性的後果。

利用有機矽和實驗方法的組合預測了一個特定的I類異型的tapasin依賴性。這些方法利用了一類特定分子的序列和晶體結構。這些方法表明，B*2705比構象穩定的B*2709[132]更依賴於伴侶蛋白，以保持結構或適當折疊並結合多肽。一類分子越不穩定，越容易發生錯誤折疊和聚集，從而更容易引發發病。然而，是否所有相關亞型都比非相關亞型對tapasin的依賴性更強還存在一些爭議。有研究分析了tapasin缺陷細胞表麵的B*2705-多肽複合物，發現B*2705的表達與tapasin無關[124,121,133]。與B*2705相比，B*2704(另一as相關亞型)的表麵表達相對依賴tapasin[134]。然而，在成熟方麵，這兩個相關分子在本研究中表現出類似的tapasin依賴性。兩種亞型均表現出固有的錯誤折疊傾向，當tapasin不存在且在ER中積累過多，輸出到細胞表麵相對緩慢時。相比之下，B*2706在ER中沒有積累，在沒有tapasin的情況下折疊更快。 These results link tapasin to the misfolding hypothesis discussed above, as a potential explanation for the susceptibility to AS. It is worth noting though that B*2709, not associated to AS, matures similarly to B*2704 and B*2705, at least in the presence of tapasin [125]. In a different study, B*2709 was found to mature differently from B*2704 and B*2705 [80]. These two studies contradict each other and part of the reason for the different results could be that different cell lines were used to carry out these experiments. Again, the controversy and an imperfect correlation between the non-associated and associated subtypes with tapasin, do not explain the totality of the predisposition to the disease.

菌群和AS

人類微生物群，代表居住在人體內的微生物的總數，最近被認為是SpA病因的另一個因素。HLA-B27與盲腸菌群改變有關[135]。細菌細胞的數量是人類細胞的10倍，在腸道中高達100萬億個細胞[136]。這些微生物與腸道的不同方麵有關:維持健康狀態下的內穩態[137]，調節能量供應，控製結腸pH值，防止病原體入侵，保持腸道健康[138,139]。細菌失調促進炎症，並可能導致人類疾病的發展，將細菌組成與免疫係統聯係起來[140]。由於16S核糖體RNA (16S rRNA)測序技術，現在可以獲得健康個體的腸道微生物群。微生物群係由9個細菌科組成，大多數物種屬於其中4個:細菌門，厚壁菌門，變形菌門和放線菌門[141]。組成和功能不同的不同細菌簇或“腸道型”也可以組成人類腸道微生物群。屬Bacteriodetes主導腸型1;普氏菌,腸型2和腸型3占主導地位瘤胃球菌屬[142]。物種如普氏菌與野生型大鼠相比，在HLA-B27轉基因大鼠中已發現增加，而其他一些則減少[143]。

近年來，內源性菌群在AS發病機製中的作用獲得了更多的相關性，越來越多的證據支持細菌失調、HLA-B27和AS之間存在聯係的觀點。炎症性腸病(IBD)和AS在臨床上有相當多的重疊，也有一種認識是腸道菌群在IBD中發揮作用[144]。約7%的AS患者有IBD, 50-60%的AS患者有亞臨床腸道炎症[145]。也有一些關於SpA和菌群的報道。衣原體例如，通過誘導感染細胞中白介素23 (IL-23)的表達，在SpA組內觸發ReA[146]。一些研究報道了AS患者和健康對照之間不同的微生物定殖，其他地方也有評論[144]。此外，HLA-B27被認為可以改變腸道微生物群，並與ReA的發展和嚴重程度有關。這些患者在消除致病細菌方麵效率低下[147]。表達HLA-B27的人單核細胞在處理細胞內複製方麵表現出更多的損傷沙門氏菌，表明腸道微生物組的形狀可能受到HLA-B27細胞內效應的影響[148]。一些I類異質二聚體傾向於遊離，推測在離開ER後的內體隔室中。在核內體中的第I類異二聚體很可能已經離開了細胞表麵。B*1403和B*1402的結果表明，在這段時間內，抗內源性h的遊離hc的百分比增加，而HLA-B14異源二聚體的百分比下降[91]。這被解釋為B14具有較少優化的結合肽庫，導致較低的肽穩定性。事實上，與B*1402相比，B*1403的HC與tapasin的結合更少，其MHC/肽複合物的熱穩定性更低。最有可能的是，在內體循環之後，b14肽複合體在成熟後期分離，正如B27所描述的那樣[84]，這是結合肽庫優化程度較低的結果。這種解離可由內體酸性pH值觸發，允許在該腔室中進行肽交換[149]，在該腔室中，內源性或致病性肽可以與I類分子結合，並呈現給ctl。B*2705沒有表現出內源性h耐藥的遊離hc的增加[91]，但它們在HLA-B27中存在+不能排除AS患者。因此，HLA-B27循環到吞噬小體(酸性更強的內體間隔)也可能是合理的沙門氏菌由於其折疊不當，無法結合沙門氏菌多肽適當地呈現給CD8+T細胞，導致對這種病原體缺乏免疫反應，因此促進了持續感染。HLA-B27對引發ReA的微生物的抑製作用+單核細胞可能解釋這些微生物在HLA-B27中的持久性+對ReA敏感的個體[150,151]。I類分子可以在交叉呈遞過程中呈遞外源抗原[152]，在小鼠中的研究表明，樹突狀細胞是抗原專業呈遞細胞，可以呈遞外源抗原沙門氏菌抗原和誘導沙門氏菌特殊技能CD8+T細胞反應[153]。在HLA-B27的例子中+對於AS患者，我認為這種交叉呈現途徑可能是有缺陷的，進一步的研究可能有助於理解微生物群、HLA-B27以及其他I類抗原與AS之間的關係。

在他們的假設中，Rosenbaum和Davey提出HLA-B27塑造了導致AS的人類內源性菌群[154]。然而，最近的一項研究認為，免疫功能障礙導致生物失調，因為在任何可檢測到的微生物變化之前，腸道中就發生了免疫變化[155]。這並不排除HLA-B27塑造微生物組的可能性，但更可能是免疫功能障礙導致了這些變化。

Penttinen等人[148]也表明，B口袋45位的穀氨酸導致處理細胞內複製的能力下降沙門氏菌．這個B口袋影響HLA-B27的折疊特性，這可能導致UPR，如上所述。然而，Penttinen等人[148]沒有發現持續普遍定期審議的證據。沿著這一思路，在最近的一項研究中，數據表明HLA-B27在HLA-B27+ AS患者的腸道中存在錯誤折疊，並伴有自噬激活，而不是UPR[156]。AS中的自噬和IL- 23的腸道調節似乎是相關的。同時，亞臨床腸道炎症的AS患者出現了局部IL-23的過度產生[157]。自噬是一個通過降解細胞成分來幫助維持細胞內穩態的過程[158]。它參與宿主細胞對病原體的防禦[159]，並消除折疊不當的蛋白質[160]。這種針對不恰當折疊的蛋白質進行降解的過程發生在ER中，類似於普遍可逆反應過程[161]。有人認為，上述所有研究中未能證明普遍可逆反應可能是由於過度自噬的補償[162]。

HLA-B27和TCR曲目

B27與AS相關的另一個理論機製是胸腺中B27上不同的陽性或陰性選擇(和/或調節性T細胞- treg -的發育)改變了TCR序列。簡單地說，在胸腺的正選擇過程中，隻有與MHC- i分子(也就是MHC- ii分子)相互作用適當(不是太強或太弱)的胸腺細胞才會收到“生存信號”，因此被選中的t細胞將與MHC肽複合物相互作用並影響免疫反應的親和力。負選擇去除胸腺細胞能夠以非常強的方式與“自我”MHC肽結合，因此可以保持自我耐受性，以避免自反應。也可能是自反應T細胞被重定向到treg細胞[163]。人們可以推測，如果其中一個過程失敗，就可能導致自身免疫。如果負選擇失敗，那麼自反應性T細胞將不會被消除，從而產生自身免疫疾病。如果在這種情況下選擇B27，自反應T細胞將識別由mhc - I類分子提出的自我肽，導致AS。在陽性選擇失敗的情況下，T細胞不會識別外來的mhc肽複合物。T細胞的消耗將導致細菌或病毒感染持續，引發複合物和MHC分子的積累。正如上麵所討論的(見HLA-B27和錯誤折疊部分)，即使在沒有T細胞的情況下，複合物的積累也會導致炎症和AS。 Also if Tregs cells are not generated normally, then this could lead to autoimmunity. The contribution of altered TCR repertoires in the context of ReA and SpA was recently reviewed [164].

結論

HLA-B27是一種特殊的MHC I類分子，其特征使其適合與自身免疫性疾病(如as)相聯係。它是HLA I類分子，在重要感染期間結合並向細胞毒T細胞呈現免疫優勢肽，如;流感、HIV、EBV和丙型肝炎[45]。與所有MHC分子一樣，B27呈現多肽，但它也為T細胞交叉反應提供了完美的環境，這是因為HLA-B27分子本身衍生的自我多肽與微生物多肽之間的高度同源性。它傾向於在內質網中錯誤折疊，通過UPR產生應力，自由重鏈的積累允許在細胞表麵形成同型二聚體。這些特征一直是解釋HLA和AS之間聯係的不同假設的主要焦點。然而，與as相關的不同異型之間(如HLA-B*2705和HLA-B*1403)和不同HLA-B27亞型之間的比較研究證明;這些假設都不能完全解釋這些hla - I類分子與AS的關係。與AS相關的潛在機製似乎更多的是多種HLA、非HLA基因(本文主要介紹)和其他因素的作用的組合，由於它們與AS的關聯，在過去幾年裏獲得了越來越多的關注。這些共同作用使HLA-B27不再是引起AS易感性的唯一危險因素(圖2)。

圖1:對AS易感性的貢獻:導致AS易感性的因素包括hla基因、非hla基因、抗原呈遞因子、其他非mhc因子(不參與抗原呈遞的MHC-I途徑)、微生物群和TCR組分。所有這些因素使HLA-B27不再是AS易感性的唯一危險因素。因此，AS是一種受多分子影響的多因子疾病。

剖析這些假設有助於我們更好地理解AS的發病機製。然而，由於影響AS易感性的多種分子和機製，以及所有分子和機製都參與免疫反應的事實，值得考慮的是，這些機製中的多種影響是否發生AS。對這些角色的進一步研究將有助於我們闡明這些成分和HLA-B27與AS(一種已被研究了40年的疾病)之間關聯的奧秘。

鳴謝

我感謝Kenneth L. Rock博士(麻省大學醫學院，伍斯特，MA)， José Antonio López de Castro博士(Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Madrid, Spain)， Robert A. Colbert博士(國家衛生研究所，Bethesda, MD)， Kenneth Chrobak博士(Pfizer - Rinat細胞工程設施，南舊金山，CA)和Barry Kriegsman(醫學博士，博士生，麻省大學醫學院，伍斯特，MA)對手稿進行了修改，並提供了批判性的編輯和知識內容。

利益衝突

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文章類型:評論文章

引用:強直性脊柱炎:一種多因子自身免疫性疾病。MHC I類，抗原呈遞和其他責任。Autoimmun感染2(3):doi http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 1025.117

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出版的曆史:

  • 收到日期:2016年5月16日

  • 接受日期:2016年6月10日

  • 發表日期:6月16日