摘要

自身免疫性疾病，特別是係統性紅斑狼瘡(SLE)與病毒抗原血症的反應有關。病毒和自身免疫性疾病相關的機製包括在自身免疫性疾病惡化期間疾病的激活、緩解和宿主對病毒感染的易感性。本文將綜述SLE與巨細胞病毒感染之間的細胞、分子和疾病關係。

關鍵字

係統性紅斑狼瘡;自身免疫性疾病;病毒感染

簡介

病毒，像其他微生物製劑一樣，可能是自身免疫性疾病發展的整體觸發因素。許多特異性病毒涉及局部和全身環境因素的調節，導致器官特異性和循環自身抗體的形成。直接感染可通過病原體的碳水化合物、蛋白質、多肽或核酸與宿主分子結構受體的交叉反應激活免疫反應[1,2]。

具有與宿主相似的病原體特異性表位的病毒可能激活自身反應性淋巴細胞，這被稱為分子擬態。病毒特異性表位轉移到宿主，然後啟動疾病發病過程[3]。

病毒感染也可以緩解自身免疫過程，特別是如果重複感染同一病毒株。病毒可以通過釋放趨化因子來吸引潛在的損傷T細胞，從而降低自身抗體產生的可能性。T調節細胞(TREG細胞)激活時，可能有助於減少自身免疫過程[4]。

遺傳素質

其他證據表明，基因單倍型影響病毒感染後自身免疫的啟動。HLA D3單倍型和多個基因，如STAT4和APOA2基因，被認為是易感因素[5,6]。對病毒性疾病的反應和宿主對疾病的遺傳易感性都是重要的調節因素。時間、累積的病毒疾病負擔、炎症程度、病毒類型及其特定毒株是誘導或減輕自身免疫性疾病病程的雙向因素。

CD8+ T細胞對CMV的特異性表位靶向擴增在其他病毒感染中並不典型。CMV與許多自身免疫性疾病有關，在描述為[7]的CMV感染患者中，自身免疫性疾病的患病率較高。血清陽性CMV自身免疫性疾病患者的免疫特征包括CD4+/CD28缺失T細胞的增殖。CMV陽性類風濕關節炎患者CD4+ CD28缺失人群比健康CMV陽性患者[8]高3倍。這種增加可能是疾病發病機製和進展的標誌。先前的研究表明CMV特異性CD4+ cd28缺失細胞為調節性T細胞[9]。

巨細胞病毒與人類疾病

人類巨細胞病毒(CMV)是一種Herpesviridae家庭。與同一病毒家族的其他成員相比，巨細胞病毒在修改宿主的先天和適應性免疫方麵具有最大的基因組潛力。CMV能夠感染多種細胞類型，包括內皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞和免疫效應細胞，如樹突狀細胞和單核/巨噬細胞[10]。CMV感染可能有多種形式，包括原發感染、內源性感染或外源性再感染。可能發生宿主的潛伏感染和持續性感染，並引起免疫係統的激活。

CMV臨床感染

CMV的表現從無症狀狀態或輕度呼吸道感染到可能致命的多器官係統感染。巨細胞病毒感染通常最初出現在兒童時期，表現為輕微疾病。在新生兒中，大多數感染可在子宮內獲得，並導致肝髒受累、紫癜、肝脾腫大、小頭畸形和感音神經性聽力喪失等多係統疾病。在年齡較大的兒童和成人中，巨細胞病毒可能持續時間更長，並表現為發燒和輕度肝炎[10]。

自身免疫與巨細胞病毒感染

發病機製的多種途徑

自身免疫反應是耐受性缺陷的結果之一。觸發自身免疫反應的因素包括感染、遺傳易感性、免疫、激素、心理、情緒和外部環境條件[10,11]。

一般來說，有多種分子機製將感染與自身免疫性疾病的發展聯係起來。其中包括感染可引發或加劇自身免疫性疾病。多重感染和免疫失調的終身累積效應也可能是導致後續疾病的原因。自身免疫性疾病的遺傳易感性及其對導致自身免疫性疾病的宿主反應的影響是確定哪些感染患者發生自身免疫性反應的關鍵區分因素。對病原體反應和自身免疫性疾病易感性的遺傳決定的一個例子是toll樣受體的遺傳變異，如TLR3,7和9，它們可能易導致自身免疫性疾病[12]。

在巨細胞病毒感染過程中誘導自身抗體的產生可能基於許多可能的機製。巨細胞病毒感染後，細胞表麵存在自身抗原。其中一種機製是CMV感染後細胞表麵誘導自身抗原，相似的細胞表麵表位隨後誘導自身抗體[13]。

係統性紅斑狼瘡

係統性紅斑狼瘡(SLE)是CMV相關自身免疫性疾病中較為常見的一種。特別是，非腎血管性SLE可在CMV感染後出現。因此，它可能有助於研究感染和自身免疫之間的複雜關係。SLE的特點是產生針對核蛋白的特異性自身抗體。巨細胞病毒感染已被證明觸發自身抗體的產生和SLE的臨床症狀。在分子水平上，CMV感染與自身抗體的產生之間的關係被認為涉及到抗sm和抗rnp(核糖核蛋白)的緊密連接抗體，這些抗體指向與U係列snRNAs[14]結合的一小群RNPs。支持這一機製的證據是，在SLE患者中，與沒有抗rnp抗體的患者相比，具有抗rnp抗體的患者更容易檢測到潛伏的CMV。與無CMV感染的患者相比，有症狀CMV感染的患者抗rnp抗體更頻繁。CMV的主要免疫反應是針對pp65病毒抗原上的表位。在正常受試者中，抗巨細胞病毒抗體產生，感染不會導致自身免疫性疾病。 Among patients with SLE, 60% of patients have been shown to have IgG anti-pp65 antibodies [14].

巨細胞病毒在SLE中的臨床表現

起始和加重

巨細胞病毒在SLE中的臨床表現差異很大。最常受累的係統包括持續性發熱、淋巴細胞減少、貧血和腎病綜合征。與非SLE自身免疫控製患者相比，SLE患者的病毒載量和IgG CMV滴度均較高。在CMV pp65病毒抗原檢測呈陽性的SLE患者(n=28)中，多變量分析顯示淋巴細胞減少(小於700/立方毫米)的優勢比為6.71,p=0.028。SLEDAI得分中位數為10，範圍為3-27。本研究表明，在淋巴細胞減少的患者中，也觀察到CMV病毒載量。此外，這項研究還證實了在研究的SLE患者中，巨細胞病毒抗原血症與巨細胞病毒疾病的發展之間存在特定的相關性。在非sle自身免疫性疾病如類風濕關節炎[15]中，感染本身也可能引發自身免疫性疾病。一例巨細胞病毒可引發係統性紅斑狼瘡的病例報告描述了一名43歲的巨細胞病毒患者，既往無係統性疾病病史[16]。

在Su等人[15]的研究中，研究了87例SLE患者。SLE組抗cmv IgG陽性(97.7%)，抗cmv IgM陽性患病率為10.3%(9/87)，對照組為1.03% (p<0.001)。抗CMV IGM和IgG陽性患者的臨床疾病活躍性評分(SLEDAI)明顯高於CMV IGM陰性患者(11.4+/-6.77比3.87+/-3.36,p=0.012)。在一項多中心風濕性疾病回顧性調查中，有151例巨細胞病毒感染患者。SLE是最常見的診斷(n= 74.50%)， CMV相關的風濕病[15]。

CMV活化與SLE發作之間的機製聯係尚不清楚。目前提出了幾種機製，包括i) SLE可導致巨細胞病毒再激活，ii) SLE免疫抑製治療易導致巨細胞病毒，iii)巨細胞病毒再激活導致SLE發作。CMV再激活在調節自身抗體產生中的作用在一項具有CMV IgG抗體的SLE患者的研究中得到了支持。基於CMV IgM的存在，作者鑒定了U1 RNP/Sm和U1- 70k抗體的差異生產。

再激活和免疫抑製

巨細胞病毒感染也作為SLE和自身免疫性疾病治療方案的一部分出現。在抗cd20治療期間，大約20%的患者存在CMV再激活的風險。巨細胞病毒感染在SLE患者中可能是嚴重和致命的。CMV死亡的一些相關危險因素包括細胞減少、既往環磷酰胺治療、多係統受累性和抗病毒治療啟動延遲[17]。

合並可變免疫缺陷(CVID)患者的CMV感染可能與自身免疫性疾病的風險增加有關。這進一步支持在免疫功能低下的患者中，CMV是自身免疫性疾病發展的危險因素。進一步支持這一可能機製的是，患者，如接受免疫抑製治療的器官移植患者，具有CMV再激活[18]的既定風險。

巨細胞病毒誘導自身免疫的分子機製

感染後自身免疫可能由以下分子機製誘導[10]:

分子擬態:這是CMV感染後最可能的自身免疫機製之一。顧名思義，病原體和宿主共享的表位(即蛋白質、碳水化合物或DNA)之間存在交叉反應。在宿主中，為了建立這一機製，病原體必須在自身免疫性疾病發展之前引發與宿主抗原交叉反應的免疫反應。

表位轉換可能發生在蛋白質加工和抗原呈遞之後，導致對新的轉化表位的自身免疫反應。

旁觀者激活發生在病毒感染組織後，隨後釋放隔離抗原，激活自身反應性淋巴細胞，不參與對病毒感染的早期反應。

持續感染可導致單克隆抗體和多克隆抗體的結合。

結論

綜上所述，SLE的發病機製多種多樣，病毒感染宿主細胞可能導致特定的發病途徑和臨床惡化。SLE是一種多基因多因子疾病，其表型表現存在異質性。病毒感染可能引發並放大自身免疫性疾病。具有有限序列的微生物多肽也已被證明可導致自身免疫反應。需要進一步的研究來闡明細胞和分子途徑及其與宿主易感性和基因型的相互作用。

參考文獻

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文章類型:迷你回顧

引用:Dosanjh A(2016)巨細胞病毒(CMV)感染:係統性紅斑狼瘡(SLE)發病機製中的作用。Autoimmun Infec Dis 2(3): doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1025.115

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出版的曆史:

收到日期:2016年4月25日

接受日期:2016年5月9日

發表日期:2016年5月13日