自身免疫與傳染病

全文

病例報告
1例紅斑狼瘡和幹燥綜合征患兒副結核分枝杆菌菌血症的檢測

Coad托馬斯陶氏＊

美國威斯康辛大學麥迪遜分校麥克弗森眼科研究所和奇佩瓦穀眼科診所

*通訊作者:Coad Thomas Dow，威斯康辛大學麥迪遜分校麥克弗森眼科研究所，齊佩瓦穀眼科診所，美國威斯康辛州歐克萊爾達蒙街2715號，電話:7158348471;電子郵件:ctdow@me.com


摘要

鳥分枝杆菌副結核(MAP)是Johne氏病的病因，Johne氏病是一種主要研究於反芻動物的腸道炎症性疾病。MAP也被認為是類似人類疾病克羅恩病的病因。最近，MAP與其他人類炎症/自身免疫性疾病相關:自身免疫性甲狀腺炎、自身免疫性糖尿病、布勞綜合征和多發性硬化症。自身免疫的病因是多因素的，包括遺傳決定的危險因素和環境觸發因素。係統性紅斑狼瘡(SLE)和幹燥綜合征(SS)是兩種臨床和免疫學相關的自身免疫性疾病，可能同時發生在同一個體。這兩種疾病都與係統性自身免疫有關，常表現為抗核抗體(ANA)。其中兩種自身抗原，SLE和SS中常見的免疫靶點，是Ro(或SSA)和La(或SSB)核蛋白。針對這些蛋白質的自身抗體經常在SLE和SS患者的血清中發現。有人認為MAP通過其免疫優勢熱休克蛋白(HSP65)和宿主組織蛋白之間的蛋白質元素模擬觸發自身抗體。動物研究支持分枝杆菌HSP65在SLE中的作用。這篇文章介紹了一個兒童SLE和SS。她有抗ro和抗la抗體，並從她的血液培養MAP。 BLAST analysis of MAP HSP65 showed homology with the anti-Ro and anti-La proteins. Further investigation of a link between MAP and SLE/SS is warranted.

背景
紅斑狼瘡和幹燥的

係統性紅斑狼瘡(SLE)和幹燥綜合征(SS)是兩種臨床和免疫學相關的自身免疫性疾病。SLE是一種臨床表現多樣的慢性炎症性疾病，由遺傳、激素和環境因素相互作用引起。[1] SS是一種慢性炎症和自身免疫性疾病，其特征是淚腺和唾液腺分泌減少，導致幹燥性角膜結膜炎(幹眼)和口幹症(口幹)[2,3]。這兩種疾病可能同時發生在同一個人身上。在這種情況下，SS通常被認為是繼發於SLE的發生，就像其他自身免疫性疾病如類風濕性關節炎一樣。SLE或SS的病因尚不清楚。

SLE和SS常以抗核抗體(ANA)[3]的形式與全身自身免疫相關。ANA靶向的個體自我蛋白已被闡明和鑒定。其中一種自身抗原是Ro(又名SSA)核糖核蛋白[5]，是SLE和SS自身免疫的共同靶點。

在高達50%的SLE患者的血清中發現了Anti-Ro，在SS[5]患者中發現的比例更高。anti-Ro最初是在無ANA[6]的SLE患者血清中通過雙重免疫擴散發現的，後來在SS患者[7]的血清中被確認為SS- a, anti-Ro與這兩種疾病的幾個臨床方麵相關，包括淋巴細胞減少、白細胞減少和高γ球蛋白血症[8]。抗la(又名SSB)自身抗體在SLE或SS患者的血清中發現，但總是在含有抗Ro的血清中發現。Anti-Ro不anti-La在SLE患者中更常見，而Anti-Ro伴anti-La在SS[9]中更常見。

地圖

鳥分枝杆菌副結核(MAP)是一種革蘭氏陽性，耐酸染色小杆狀細菌。MAP會引起反芻動物腸道慢性肉芽腫性炎症，稱為約翰氏病;主要研究對象是奶牛、山羊和綿羊。MAP還會導致肉牛和各種其他家養和野生反芻動物的腸道慢性炎症。在美國和歐洲的大多數乳牛群中都有感染了MAP的動物[10]。

MAP與人體暴露

受感染的奶牛的死亡率高達1.6×107每2克糞肥(0.07盎司)含有微生物——這個劑量大到足以感染一頭小牛。一隻大排卵量的動物每天可以排泄多達15加侖的這種被汙染的糞便——令人震驚的是，每天有25000劑量的感染。MAP存在於巴氏奶[12,13]、巴氏奶[14]製成的嬰兒配方奶粉、地表水[15,16]、土壤[15]、滲入地表水的牛糞“環湖”、作為農田肥料的固態和液態牛糞[17,18]和市政自來水[18,19]中。這為人類提供了多種傳播途徑。

病例報告

一名11歲女性，患有皮膚紅斑狼瘡(活檢證實)和幹燥綜合征。她有麵部顴部皮疹，幾次腮腺炎和白細胞減少的病史。她沒有腎髒受累的跡象。顯著的實驗室檢測包括ANA陽性和Ro和La抗體陽性。把外周血送去培養鳥分枝杆菌副結核(圖1)，根據IS900鑒定，培養6個月後呈陽性，提示MAP*。Ro和La抗體的Blast分析均顯示MAP HSP65抗原表位陽性(圖2)。

圖1:嵌套IS900 PCR產物。巷1，分子量標準梯;2巷，m.a.副結核陽性對照;第三道，患者樣本;4巷，樣品陰性對照;5道，PCR試劑陰性對照，6道，分子量標準梯

圖2:HSP65和Ro (SSA)

圖2 b:BLAST分析HSP65和La (SSB)

討論
分子模擬

分子擬態的概念是基於病原體和自身之間的結構相似性。這種相似性可以表現為病原體和自身抗原之間共享的氨基酸序列或相似的構象結構。分子擬態已成為感染與自身免疫疾病[20]頻繁相關的一種非常流行的解釋。

熱休克蛋白幾乎存在於所有生命形式中，與免疫反應密切相關。分枝杆菌HSP65是一種免疫顯性抗原。據估計，在人類分枝杆菌感染中，高達40%的t細胞反應是針對這一單一蛋白的[21,22]。將MAP的HSP65與Ro和La蛋白的氨基酸序列進行比較。假設HSP65與Ro和La之間的相似性是抗Ro和抗La抗體的觸發點(圖2)。麻風杆菌的HSP65在SLE[23]標準小鼠模型中顯著加速了SLE的進展。

MAP與人類肉芽腫病:克羅恩病和結節病

除了動物的約翰氏病，MAP被認為是非常相似的人類克羅恩氏病的病因。MAP的DNA可以在克羅恩活組織檢查[24]的肉芽腫中被識別出來，並且，在極其小心和耐心的情況下，MAP可以從克羅恩患者的腸道和血液中生長出來[25-27]。在有限的係列研究中，針對MAP的抗分枝杆菌治療已被證明對克羅恩病[28]患者有良好的效果。此外，MAP在曆史上與結節病有關;一種多係統炎症性疾病，在結節性肉芽腫[29]中(零星地)發現了MAP的DNA證據。青少年結節病(Blau綜合征)是一種兒童遺傳肉芽腫性疾病。從小係列存檔組織[30]的每個樣本中檢測到MAP DNA。

MAP和1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎和多發性硬化症

雖然不難想象MAP在有肉芽腫的人類疾病中的作用，但在以自身抗體為特征的疾病中分配MAP的作用就比較困難了。這種分歧被maphsp65模仿宿主蛋白質元素的概念所彌合。例如，MAP被認為是自身免疫性糖尿病的感染性誘因。T1DM是一種自身免疫性疾病，表現為在Langerhans[31]的胰島中，T細胞介導的自身免疫性破壞產生胰島素的β細胞。在2005年，陶氏假設MAP在T1DM[32]中起因果作用。

Sechi等人在2007年發現自身免疫(1型)糖尿病患者血液中存在MAP DNA，而非自身免疫(2型)糖尿病患者血液中不存在MAP DNA[33-35]。(Sechi還發現T1DM患者[36]中SLC11a1基因的多態性與MAP存在關聯。)連接MAP和T1DM的鏈接:MAP HSP65模仿宿主胰穀氨酸脫羧酶(GAD)[37]。MAP在自身免疫性(橋本氏)甲狀腺炎[38,39]和多發性硬化症[40]中的作用也被提出了類似的機製。

總結

MAP與越來越多的人類疾病有關。在這個病例報告中，在一個患有紅斑狼瘡和幹燥綜合征的兒童中發現了MAP菌血症。MAP菌血症可能通過分子擬態引發SLE和SS: MAP的持續存在導致其產生分枝杆菌HSP65，對HSP65的反應導致Ro和La抗體的產生，從而產生紅斑狼瘡和幹燥綜合征的炎症特征。

確認

作者感激地感謝邁克·柯林斯博士及其在威斯康星大學麥迪遜分校的實驗室對該患者樣本的檢測。

參考文獻
  1. 係統性紅斑狼瘡免疫失調的發病機製:三駕駕。風濕病雜誌11:588-590。［Ref。］
  2. 在:羅斯N，麥凱I (edtn)。自身免疫性疾病。紐約:學術出版社，145-159。
  3. Talal N, Moutsopoulos H, Kassan S (1987) Sjoégren氏綜合征:臨床和免疫學方麵(編輯)。施普林格:柏林。
  4. Scofield AN, Kurien BT, Gordon TP, Scofield RH (2001) 60 kDa Ro的B細胞表位能區分係統性紅斑狼瘡和Sjögren綜合征嗎?紅斑狼瘡10:547 - 53。［Ref。］
  5. Harley JB, Sco¨eld RH(1991)係統性紅斑狼瘡:rna蛋白自身抗原，疾病異質性模型和病因學理論。中華臨床免疫學雜誌11:297-307。［Ref。］
  6. Clark G, Reichlin M, Tomasi TB Jr(1969)一種與係統性紅斑狼瘡患者血清反應的可溶性細胞質抗原的表征。中華免疫學雜誌32(5):563 - 566。［Ref。］
  7. Alsphaugh MA, Tan EM(1975)幹燥綜合征中對細胞抗原的抗體。J clinin Invest 55: 1067-1073。［Ref。］
  8. Harley JB, Sestak AL, Willis LG, Fu SM, Hansen JA，等(1989)。係統性紅斑狼瘡疾病異質性的模型:組織相容性抗原、自身抗體和淋巴細胞減少或腎髒疾病之間的關係。黃文華32:826-836。［Ref。］
  9. Harley JB, Alexander EL, Bias WB, Fox OF, Provost TT等人(1986)Sjoégren綜合征患者的抗ro /SSA和抗la /SSB。黃文華29:196-206。［Ref。］
  10. Stabel JR(1998)約翰氏病:一個隱藏的威脅。乳品科學雜誌81:283-288。［Ref。］
  11. Pierce ES(2010)潰瘍性結腸炎和克羅恩病:鳥分枝杆菌副結核是常見的罪魁禍首嗎?腸道病原體2:21。［Ref。］
  12. Millar D, Ford J, Sanderson J, Withey S, Tizard M，等(1996)用IS900 PCR檢測英格蘭和威爾士零售供應的全巴氏殺菌牛奶中的副結核分枝杆菌。應用環境微生物學62:3446-3452。［Ref。］
  13. Ellingson JLE, Anderson JL, Koziczkowski JJ, Radcliff RP, Sloan SJ等(2005)活菌禽分枝杆菌亞種的檢測。用兩種培養方法和PCR檢測零售巴氏全脂牛奶中的副肺結核病。食品科學雜誌，68:966-972。［Ref。］
  14. Hruska K, Bartos M, Kralik P, Pavlik I(2006)嬰兒奶粉中的鳥分枝杆菌副結核亞種:牛的副結核——亟待解決的公共衛生問題。獸醫醫學雜誌。50:327-335。［Ref。］
  15. Pickup RW, Rhodes G, Arnott S, Sidi-Boumedine K, Bull TJ等(2005)英國南威爾士Taff河流域和水域的鳥分枝杆菌副結核分枝杆菌亞種及其與卡迪夫市克羅恩病病例聚集的潛在關係。應用環境微生物71:2130-2139。［Ref。］
  16. Whan L, Ball HJ, Grant IR, Rowe MT, Rowe TM(2005)北愛爾蘭未經處理的水中鳥分枝杆菌副結核分枝杆菌的發生。應用環境微生物71:7107-7112。［Ref。］
  17. Grewal SK, Rajeev S, Sreevatsan S, Michel FC(2006)禽分枝杆菌亞種的持久性。在模擬堆肥、糞便包裝和奶牛場糞便液體儲存過程中的副結核和其他人畜共患病病原體。應用環境微生物監測72:565-574。［Ref。］
  18. 張誌剛，張誌剛，張誌剛(2011)禽分枝杆菌亞種。乳製品、肉類和飲用水中的副肺結核病。食品科學雜誌74:480-499。［Ref。］
  19. 張麗娟，張麗娟，張麗娟，等(2010)雞分枝杆菌亞株的檢測。飲用水中副肺結核病及生物膜的定量PCR分析。應用環境微生物學76:7367-7370。［Ref。］
  20. Blank M, Barzilai O, Shoenfeld Y(2007)分子擬態和自身免疫。過敏與免疫學臨床綜述32:111-118。［Ref。］
  21. Kaufmann SH, Vath U, Thole JER, Van Embden JD, Emmrich F(1987)對結核分枝杆菌反應的T細胞計數，並對重組結核分枝杆菌64-kDa蛋白特異。中華免疫學雜誌17:351-357。［Ref。］
  22. Jindal S, Dudani AK, Singh B, Harley CB, Gupta RS(1989)與細菌和植物伴侶蛋白以及65千道噸分枝杆菌抗原同源的人類線粒體蛋白的主要結構。分子細胞生物學9:2279-2283。［Ref。］
  23. Marengo EB, de Moraes LV, Melo RL, Balan A, Fernandes LB等人(2011)麻風分枝杆菌Hsp65突變體作為減輕小鼠狼瘡加重的候選。PLoS One 6: e24093。［Ref。］
  24. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等(2001)雞分枝杆菌亞株的鑒定。原位雜交鑒定的克羅恩病活檢標本中存在副結核。臨床微生物學雜誌39:45140-4517。［Ref。］
  25. Naser SA, Ghobrial G, Romero C, Valentine JF(2004)從克羅恩病患者血液中培養鳥型副結核分枝杆菌亞種。《柳葉刀》364:1039 - 1044。［Ref。］
  26. Naser SA, Collins MT, Crawford JT, Valentine JF(2009)從克羅恩病患者血液中培養鳥副結核分枝杆菌亞種(MAP):一項盲多中心隨訪調查。開放炎症雜誌2:22-23。［Ref。］
  27. Sechi LA, Scanu AM, Molicotti P, Cannas S, Mura M，等(2005)從撒丁島克羅恩病患者和非克羅恩病患者的腸粘膜活檢中檢測和分離副結核分枝杆菌鳥亞種。胃腸雜誌100:1529-1536。［Ref。］
  28. Borody TJ, Bilkey S, Wettstein AR, Leis S, Pang G，等(2007)克羅恩病抗分枝杆菌治療粘膜縱向瘢痕。Dig Liver Dis 39: 438-444。［Ref。］
  29. El-Zaatari FA1, Naser SA, Markesich DC, Kalter DC, Engstand L等(1996)結節病禽分枝杆菌複合體的鑒定。中華臨床微生物學雜誌34:2240-2245。［Ref。］
  30. Dow CT, Ellingson JL (2010) Blau綜合征組織中鳥副結核分枝杆菌的檢測。自身免疫性說127692。［Ref。］
  31. Eisenbarth GS(1986)型糖尿病。一種慢性自身免疫性疾病新英格蘭醫學雜誌314:1360-1368。［Ref。］
  32. Dow CT(2005)副肺結核病和I型糖尿病的TRIGR圖譜。第八屆副肺結核國際學術會議論文集。
  33. Rosu V, Ahmed N, Paccagnini D, Gerlach G, Fadda G, et al.(2009)特異性免疫測定證實鳥分枝杆菌亞種的相關性。伴1型糖尿病伴2型糖尿病。PLoS ONE 4: e4386。［Ref。］
  34. Cossu A, Rosu V, Paccagnini D, Cossu D, Pacifico A, et al. (2011) MAP3738c和MptD是鳥分枝杆菌亞種的特異性標簽。1型糖尿病伴結核感染。臨床免疫學雜誌141:49-57。［Ref。］
  35. Sechi LA, Rosu V, Pacifico A, Fadda G, Ahmed A，等(2008)1型糖尿病患者對鳥分枝杆菌亞株的體液免疫應答。副肺結核為傳染性誘因假說提供了支持。臨床疫苗免疫15:320-326。［Ref。］
  36. Sechi LA, Gazouli M, Sieswerda LE, Molicotti P, Ahmed N，等(2006)撒丁島患者克羅恩病、鳥分枝杆菌副結核亞種感染與SLC11A1基因多態性的關係。世界胃腸病學雜誌12:7161-7164。［Ref。］
  37. Dow CT(2006)副肺結核和I型糖尿病這是誘因嗎?醫學假設67:782-785。［Ref。］
  38. D 'Amore M, Lisi S, Sisto M, Cucci L, Dow CT(2010)意大利橋本氏甲狀腺炎伴羅森塔爾綜合征患者禽分枝杆菌副結核亞種的分子鑒定。醫學微生物學雜誌59:137-139。［Ref。］
  39. Sisto M, Cucci L, D 'Amore M, Dow TC, Mitolo V等(2010)提出鳥分枝杆菌副結核亞種感染與橋本氏甲狀腺炎之間的關係。掃描J感染病42:787-790。［Ref。］
  40. Cossu D, Cocco E, Paccagnini D, Masala S, Ahmed N，等(2011)禽分枝杆菌亞種協會。撒丁島患者伴多發性硬化症的副肺結核。PLoS One 6: e18482。［Ref。］

在此下載臨時PDF

PDF

條信息

文章類型:病例報告

引用:Dow CT(2016)紅斑狼瘡和幹燥綜合征患兒中副結核分枝杆菌菌血症的檢測。Autoimmun感染2(1):doi http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 1025.111

版權:©2016陶氏CT。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2015年9月28日

  • 接受日期:2016年1月13日

  • 發表日期:2016年1月25日