摘要

淋巴絲蟲病和盤尾絲蟲病是絲蟲病，具有潛在的使人衰弱的健康後果，因為這兩種疾病每年合計造成男女約720萬殘疾調整生命年的損失。伊維菌素是大規模給藥(MDA)規劃的主要參與者，在一些流行社區有效地清除微絲蚴並阻止這些感染的傳播。然而，它不能改善與感染相關的慢性疾病。當抗沃爾巴克氏體療法被發現時，絲蟲病的控製成為一個重要的裏程碑。此後，一些研究人員以不同的組合和方案篩選了許多抗沃爾巴克氏體藥物，以找到一種可以耗盡沃爾巴克氏體，殺死成蟲，耗盡幼蟲並改善與這些絲蟲病相關的病理的藥物/方案。這篇綜述對抗沃爾巴克氏體治療的文獻進行了批判性的審視，並認為強力黴素是目前正在研究的抗沃爾巴克氏體藥物中最有前途的。這是考慮到強力黴素消耗沃爾巴克氏體，殺死成蟲，間接消耗幼蟲。強力黴素還能改善慢性疾病，如淋巴水腫、鞘膜積液、陰囊淋巴管擴張、陰囊皮膚增厚(與淋巴絲蟲病有關)以及皮炎和眼部疾病(與盤尾絲蟲病有關)。除了孕婦和8歲以下兒童禁忌症引起的一些後勤挑戰，強力黴素是相對安全的，不會像一些丙二醛藥物那樣產生與快速殺死蠕蟲相關的不良反應。

關鍵字

強力黴素;沃爾巴克氏體屬；內共生體;絲蟲病;盤尾絲蟲病

簡介

淋巴絲蟲病和盤尾絲蟲病是絲蟲病，具有潛在的使人衰弱的健康後果，因為它們每年在男性和女性中合計造成約720萬殘疾調整生命年的損失[1-4]。伊維菌素是大規模給藥(MDA)規劃的主要參與者，在一些流行社區有效地清除微絲蚴並阻止這些感染的傳播。然而，它不能改善與感染相關的慢性疾病。

尋找新的抗絲蟲藥，可以改善絲蟲病病理，同時阻止傳播正在進行中。近年來，研究工作集中在尋找靶向治療藥物沃爾巴克氏體屬絲蟲病的內共生體[5-11]。這是因為沃爾巴克氏體屬細菌是人類主要致病絲狀線蟲寄生蟲的基本共生體，包括班氏絲蟲,Brugiamalayi而且盤尾屬腸扭結[1]和都是重要的化療靶點和致病生物。可以說，這是最有希望的反Wolbachial代理人是強力黴素，因為它的能力，清除感染，也改善絲蟲病病理一直被幾個研究人員證明。

強力黴素是一種抑菌四環素，可口服(在淋巴絲蟲病和盤尾絲蟲病的一些臨床試驗中采用的給藥方式)或靜脈注射治療。強力黴素幾乎完全從胃腸道吸收，約93%與血漿蛋白結合。它的半衰期為18小時，由腎髒排出，使每天一次給藥成為可能[12,13]。

強力黴素的作用方式

強力黴素是一種抑製蛋白質合成的抑菌藥物沃爾巴克氏體屬存在於絲狀線蟲，包括Wuchereriabancrofti, Brugiamalayi和盤尾尾盤尾蟲[14]。沃爾巴克氏體屬仕達屋優先計劃．在絲狀線蟲的所有發育階段和成蟲的皮下和生殖組織中大量存在。絲蟲病的胚胎發生和幼蟲發育完全依賴於沃爾巴克氏體屬[1]，因此，殺死沃爾巴克氏體屬導致蠕蟲不育，最終導致蠕蟲死亡。

根據Debrah et al.[15]，強力黴素還可以降低血漿VEGF-C和可溶性VEGFR-3，從而抑製淋巴水腫患者的血管生成。來自法納魯及其同事[16]的最新研究進一步表明，強力環素可防止vegf誘導的血管通透性，從而減少身體器官(如睾丸)中的液體積累。因此，除其反沃爾巴克氏體屬L影響[14]，強力黴素作為調節因子負責淋巴內皮細胞增殖和淋巴管擴張[16]。

絲蟲病化療:調查揭示了什麼

現有的大規模藥物管理局(Mass Drug Administration, MDA)藥物伊維菌素(ivermectin)可有效清除小蟲(微絲蚴)，並在一些地區遏製了疾病的傳播[17-19]。這種微絲蟲殺滅活性在盤尾絲蟲病中尤其有益，因為微絲蟲負責盤尾絲蟲病的病理。然而，在淋巴絲蟲病的情況下，伊維菌素能夠殺死微絲蟲，但對引起病理的大絲蟲(成蟲)幾乎沒有影響。因此，獲得一種額外的可消耗的藥物是一個挑戰沃爾巴克氏體屬，清除幼蟲，殺死成蟲，並為這些衰弱性疾病的慢性患者提供改善。

幾名調查人員著手調查到底有多反沃爾巴克氏體屬L療法可被推廣[5-11]。經過幾次臨床試驗，很明顯，強力黴素可能是我們消除絲蟲病的努力中缺失的一環沃爾巴克氏體屬，可殺死成蟲，消耗幼蟲，並改善慢性盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病患者的病情。

強力黴素耗盡沃爾巴克氏體屬並殺死成蟲班氏絲蟲

淋巴絲蟲病的臨床表現主要是由於班氏曲黴成蟲機械性阻塞淋巴管和釋放沃爾巴克氏體屬來自垂死成蟲的內共生體。因此，一種藥物可以有效地清除沃爾巴克氏體屬因此，如果要阻止或改善病狀，殺死成蟲是至關重要的。

多名研究人員已經證明了不同體製的強力黴素對班氏線蟲成蟲的作用。泰勒和同事[14]證明，8周療程的200毫克強力黴素通過消耗殺死成蟲沃爾巴克氏體屬．在他們的研究中，他們觀察到陰囊中蠕蟲巢的數量和血液[14]中絲蟲病抗原的水平大幅減少(78%)。

其他研究使用6周、4周和3周強力黴素治療，隨後使用伊維菌素和阿苯達唑，結果不同。6周和4周方案的大絲蟲殺滅活性具有可比性(分別為92%和83%)[15,20]，而3周組[21]沒有大絲蟲殺滅活性。在後者，的沃爾巴克氏體屬負荷僅減少了80%，與其他方案相比，減少了90%以上沃爾巴克氏體屬采用定量PCR檢測拷貝數。因此，似乎有一個最小的累積劑量的強力黴素需要超過90%沃爾巴克氏體屬減少，隨後導致淋巴絲蟲病[8]的大絲蟲殺滅作用。

雖然對二乙基卡馬嗪的研究表明，1年後對成蟲有部分活性[22-27]，但在盤尾絲蟲病共流行地區使用時伴隨的令人不快的不良反應排除了它在非洲的使用，而且它對疾病病理沒有改善作用[262,27]。

強力黴素改善淋巴絲蟲病患者的淋巴水腫/象皮病

淋巴水腫或象皮病是淋巴絲蟲病的一種慢性疾病。患有這種衰弱疾病的患者通常隻能選擇軟性問題清創或“接受他們的命運”。然而，即使手術成功，複發的情況也並不少見。這是因為目前的丙二醛藥物無法殺死壽命較長的成蟲;因此，它們繼續阻塞和破壞淋巴管，並釋放更多沃爾巴克氏體屬當他們老去死亡的時候。

因此，研究了強力黴素緩解淋巴水腫的能力，以尋求緩解患者的症狀。在Debrah et al.[15]的一項研究中，6周的強力黴素療程明顯影響了所有強力黴素治療患者的腿部，並在治療後12個月使他們恢複到較低的淋巴水腫階段，而所有安慰劑治療患者在這個時間點保持不變或改變到較高的階段。淋巴水腫的改善表現為更好的皮膚完整性(更少的“結節”)，減少深層和淺層皮膚皺褶，減少受影響腿部的進入病變[15]。

在後來的一項研究中，Mand等人[28]證明強力黴素治療可改善輕度至中度淋巴水腫，而不受持續感染的影響。研究人員認為，這一發現將強力黴素的益處擴大到所有患有淋巴水腫的患者。因此，他們得出結論，淋巴水腫1 - 3期患者應受益於每隔一年或每年進行一次6周的強力黴素療程，這應被認為是控製絲蟲性淋巴水腫或[28]象皮病發病率的改進工具(表1)。

強力黴素改善絲狀鞘膜積液的淋巴管擴張

絲狀鞘膜積液常見的泌尿生殖疾病是陰囊淋巴管擴張。在Taylor等人的一項研究中，6周的強力黴素療程顯著降低了治療後18-22個月淋巴管的擴張。

Otabil[29]使用6周的多西環素療程表明，它改善了陰囊淋巴管的擴張，即使在沒有活動力感染的患者中也能出現這種改善。因此，研究人員認為強力黴素有一個額外的作用方式除了沃爾巴克氏體屬耗竭的影響，即使在沒有成蟲，來源沃爾巴克氏體屬．

早期關於控製淋巴管的分子機製的研究已經證實，血管內皮生長因子(VEGF) C和D通過激活VEGF受體-3 (VEGFR-3)特異性地控製人類的淋巴管生成[30,31]，而VEGF受體-3在成人中主要局限於淋巴內皮[36,37]。Jeltsch等[32]利用動物模型證明，轉基因小鼠皮膚中VEGF-C的過表達導致淋巴內皮細胞增殖和淋巴管擴張，類似於絲蟲病寄生蟲[38]感染的淋巴管。

強力黴素降低血漿VEGF-C和可溶性VEGFR-3水平，從而抑製淋巴水腫患者的血管生成。它還可以防止vegf誘導的血管通透性，從而減少身體器官(如睾丸)中的液體積累[15,16]。

因此，強力黴素除了具有大絲蟲殺滅作用外，還可作為淋巴內皮細胞增殖和淋巴管擴張因子的調節劑。強力黴素降低VEGF水平的能力是一個額外的優勢，因為它即使在沒有任何活動性感染的患者中也能提供改善。

強力黴素可減少淋巴絲蟲病患者絲蟲病鞘膜積液的大小

絲蟲病鞘膜積液是一些男性感染淋巴絲蟲病後陰囊內積液。目前的MDA藥物對[26]型鞘膜積液患者沒有任何改善作用。然而，一些研究表明，強力黴素可減少淋巴絲蟲病患者鞘膜積液的大小。

在Debrah et al.[15]的一項研究中，在循環絲蟲病抗原(活動性感染)患者中，6周200 mg強力黴素療程可減少早期絲蟲病鞘膜積液的大小。有趣的是，另一項研究表明，即使是沒有檢測到循環絲蟲病抗原、成蟲巢和小蟲的患者，在服用200毫克強力黴素[29]6周後，他們的鞘膜積液大小也有了顯著改善。

強力黴素減少鞘膜積液大小的能力可能歸因於它通過下調VEGF C和D[15]來降低血管高滲透性的能力，從而減少睾丸陰道膜中的液體積累，並逐漸殺死成蟲[38]以防止進一步的損傷。

強力黴素可改善絲狀鞘膜積液患者的陰囊增厚

在絲狀鞘膜積液中，始終觀察到隨著疾病的進展陰囊皮膚變厚。同樣，由於目前的丙二醛藥物不能改善陰囊皮膚增厚，研究人員測試了強力黴素改善陰囊皮膚增厚程度的能力。

一項使用強力黴素6周療程的研究表明，與安慰劑治療的患者相比，強力黴素治療患者在24個月後陰囊皮膚增厚方麵有顯著改善(p=0.0120)[29]。這種改善發生的確切機製尚不清楚，盡管這可能是由於強力黴素能夠通過下調VEGF C和VEGF d來降低血管高通透性，但在這方麵還需要更多的研究。

陰囊皮膚增厚也被報道為發展淋巴陰囊[39]的風險指標。因此，當強力黴素改善陰囊皮膚增厚時，它也降低了治療患者發生絲狀鞘膜積液相關並發症的風險。

強力黴素治療盤尾絲蟲病:殺死盤尾絲蟲病成蟲盤尾屬腸扭結

Hoerauf等人[7,40]在加納的一些試點、開放標記試驗中表明，6周100mg /天的口服強力黴素可使>降低90%沃爾巴克氏體屬在皮膚上幾乎完全持續無微絲蚴(12-18個月)後，從絲狀組織中檢測出微絲蚴水平。他們通過切除結節的組織學評估觀察到強力黴素對胚胎發生的有害影響，盡管在盤尾絲蟲病患者18個月後，還不能確定強力黴素對成體的明顯殺傷作用[7,40]。

然而，在一些安慰劑對照臨床試驗和延長的隨訪分析中，證明在接受[43]治療21-27個月後，4周或6周療程的200 mg強力黴素[42]或5周療程的100 mg強力黴素可殺死成年絞蟲(表1)。

強力黴素可改善與盤尾絲蟲病相關的皮膚和眼部疾病

盤尾絲蟲病的臨床表現包括皮膚疾病和眼部疾病[1]。強力黴素殺死成蟲的能力o .腸扭結意味著它能夠刪除源沃爾巴克氏體屬並間接消耗幼蟲。

沃爾巴克氏體屬在病理的發展中起著重要的作用o .腸扭結感染。雖然盤尾絲蟲病的失明和皮炎等表現與小蟲的活動有關，但一些研究已經證明了沃爾巴克氏體屬在這些表現的發展中[1,40]。由於盤尾絲蟲病幼蟲可誘發皮膚和眼睛疾病，強力黴素降低幼蟲負荷與疾病的改善相關，除了已經存在的不可逆損傷[8]。

在這方麵，值得注意的是，目前的“特靈藥”伊維菌素在一些流行社區阻斷感染和清除微絲蚴方麵非常有效。因此，它可以減少皮膚和眼部疾病。然而，由於它主要針對幼蟲，因此需要延長治療時間，以覆蓋長壽成蟲的生殖壽命，並適用於大量種群，以中斷傳播。

強力黴素使用的挑戰

強力黴素是四環素類中耐受性相對較好的藥物。到目前為止，在1000多名接受強力黴素治療的誌願者中，還沒有出現任何嚴重的不良反應[8]，有多種策略可用於降低強力黴素一些常見副作用的發生率[12,13]。

然而，由於強力黴素對骨骼和牙齒發育有不良影響，對強力黴素過敏或敏感者、孕婦和哺乳期婦女以及8歲以下兒童禁用強力黴素[12,13]。這在將藥物應用於廣泛人群時帶來了一些後勤挑戰，因為上述人群將不包括在內。

同樣，強力黴素治療絲蟲病的金標準是每天200毫克，持續6周。這種相對較長的治療時間帶來了進一步的後勤挑戰，因為必須不斷監測治療的不良反應。如此長時間的抗生素治療可能會加快耐藥性的發展速度。

展望未來

治療的目標沃爾巴克氏體屬l絲蟲病中的內共生體正在成為絲蟲病的一種治療選擇，特別是在慢性病理已經開始，目前的丙二醛藥物不能提供改善的情況下。強力黴素是目前最有希望的抗腫瘤藥物Wolbachial藥物。這是因為除了殺死成蟲的能力外，它還能明顯改善淋巴絲蟲病的泌尿生殖係統狀況，如陰囊皮膚增厚，陰囊淋巴管擴張，絲蟲病鞘膜積液的大小，同時阻止或逆轉淋巴水腫和鞘膜積液的進展。它還能改善盤尾絲蟲病患者的皮膚和眼部疾病。

盡管多西環素的治療時間較長(通常為6周)，但其副作用有限，並已被證明在淋巴絲蟲病或盤尾絲蟲病與Loasis合並流行的地區特別有用。這是因為貸款貸款， Loasis的病原體是不存在的沃爾巴克氏體屬共生，且不受反影響Wolbachial治療，從而避免了快速殺死幼蟲引起的嚴重不良事件的風險[44-46]。

盡管後勤方麵的挑戰可能會阻礙強力黴素作為一種丙二醛藥物在絲蟲病控製中的應用，但強力黴素的個體化治療已經在一些流行社區開始。在這些疾病的許多慢性患者生活的地區尤其如此，他們正在尋找減輕痛苦的治療方法。強力黴素也可用於已離開傳播區域的個別患者，因為它可以在沒有再次感染的情況下大幅減少成蟲負荷。

總之，研究工作應該集中在如何微調目前強力黴素的治療方案。在這方麵，值得注意的是，強力黴素和其他抗生素/抗絲蟲藥的各種組合已經並仍在人體試驗中進行研究。從長遠來看，這些試驗將有助於揭示“傳染病醫生的秘密武器”強力黴素的全部潛力。

表1:多西環素治療人類盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的試驗摘要
NT*=未測試

利益衝突

作者沒有利益衝突需要聲明。

作者的貢獻

KBO構思了這篇綜述的想法，研究了文獻並撰寫了手稿;SBT和LMA對手稿進行了嚴格的審查和修改。所有作者均已閱讀並批準最終稿。

作者的信息

KBO是加納恩科蘭紮聖公會大學理工學院社區醫學與健康係的講師/研究科學家，也是加納Sunyani Emmavick診所醫學研究係的研究科學家。SBT是加納Sunyani Emmavick診所醫學研究部的一名研究科學家。LMA是加納Sunyani Emmavick診所醫學研究部的一名科學家。

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文章類型:評論文章

引用:Otabil BK, Tenkorang SB, lenox - mac A(2015)在對抗絲蟲病的戰鬥中使用多西環素的案例。Autoimmun Infec Dis 1(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1025.106

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出版的曆史:

收到日期:2015年9月1日

接受日期:2015年10月25日

發表日期:10月30日