摘要

從阿爾茨海默病的定義分析開始，我們開始研究其臨床、心理和社會環境背景，以便更好地分析這種慢性進行性神經退行性病理的內在和外在方麵。目前的貢獻特別關注所有最重要的元素，也從病原學和神經生物學的角度，以便在醫學和神經心理治療概況中提出最好的療法和治療方法。

關鍵字

神經學;神經科學;老年癡呆症;阿爾茨海默病;多巴胺

阿爾茨海默病的定義和臨床背景

曆史概要

阿爾茨海默病是最常見的進行性和衰弱性退行性癡呆，發病年齡主要在老年(65歲以上)，在《精神疾病診斷與統計手冊》(DSM-5)中被列為神經認知障礙[1]的一類。

1901年，德國精神病學家Alois Alzheimer博士在一位名叫Auguste Deter(1850-1906)的51歲婦女身上發現了這種疾病的主要症狀。在詢問她的病人時，這位女士記不得不久前看到的東西:這種病症最初是由同一位醫生確定為“書寫失憶障礙”的，後來被重新分類，這也要感謝年輕的意大利醫生蓋塔諾·佩魯西尼的貢獻，他受阿爾茨海默本人委托，收集類似病例的信息和數據。對這些病例的描述是如此的準確，以至於用不同的手繪圖來調查臨床方麵，然後發表在1910年的雜誌上(“組織學和組織病理學Arbeiten über die Grosshirnrinde”——大腦皮層的組織學和組織病理學研究)，即使省略了這位意大利醫生的名字。在接下來的幾年裏，科學文獻中記錄了另外11個類似的病例，德國精神病學家Emil Kraepelin在同年出版的《精神病學手冊》中插入了“阿爾茨海默氏症”或“早老性癡呆”的字樣[2]。

病因病理概況

在大多數阿爾茨海默症的病例中，病因仍然是未知的，除了一小部分(不到5%)，其起源似乎是遺傳的。

有幾種假設試圖解釋這種疾病的原因，但沒有得出明確和詳盡的結論:

遺傳原因:根據雙胞胎和家庭研究，阿爾茨海默病的遺傳遺傳性包括49%至79%的病例[3]。約0.1%的病例為常染色體家族型(與性染色體無關)，顯性遺傳，發病年齡在65[4]歲之前。這種類型的疾病被稱為“幼年阿爾茨海默症”[5];這些病例中的大多數，可遺傳為常染色體顯性孟德爾性狀，可歸因於三個基因之一的突變:編碼澱粉樣前體蛋白(APP 1)的基因，編碼早衰素1 (PS-1)和2 (PS2)的基因。APP[6]和PS 1以及兩個基因的大多數突變增加了一種名為a β42[7]的小蛋白質的生成，這是老年性澱粉樣斑塊的主要成分。一些突變改變了Aβ42和其他主要firm之間的關係，如Aβ40(非病理性)，而沒有增加Aβ42的水平。這表明，即使產生的Aβ總量較低，早衰蛋白突變也會導致疾病。也有一些APP基因的變種具有保護作用。大多數阿爾茨海默病病例沒有常染色體顯性遺傳，被稱為散發型AD，環境和基因差異可能是危險因素。最著名的遺傳風險因素是載脂蛋白E (APO-E)[8]的ε4等位基因的遺傳。 Between 40 and 80% of people with the disease are in possession of at least one APOEε4 allele [9]. The APOEε4 allele increases the risk of the disease three times in heterozygotes and 15 times in homozygotes. Like many human diseases, environmental effects and genetic modifiers cause incomplete penetrance. In the first screening attempts, about 400 genes associated with sporadic AD with late-onset (LOAD) were recognized; this resulted in a low screening yield. More recent Genome-Wide Association Studies (GWAS) have found 19 areas in genes that appear to be associated with risk. These genes are [10-12]: CASS4, CELF1, FERMT2, HLA-DRB5, INPP5D, MEF2C, NME8, PTK2B, SORL1, ZCWPW1, SlC24A4, CLU, PICALM, CR1, BIN1, MS4A, ABCA7, EPHA1, CD2AP and after BA1-42/1-40 [13]. Mutations in the TREM2 gene have been associated with a 3 to 5 time’s higher risk of developing Alzheimer’s disease [14,15].

澱粉樣斑塊:眾所周知，這種疾病是由於神經元的廣泛破壞造成的，主要原因是β -澱粉樣蛋白，這種蛋白質沉積在神經元之間，充當一種膠水，吸收“神經纖維”斑塊和纏結[16]。這種疾病還伴隨著大腦中乙酰膽堿的急劇減少，乙酰膽堿是一種神經遞質(或神經元之間交流的基本分子，因此也是記憶和任何其他智力能力的基本分子)。這些大腦修飾的結果是神經元不可能傳遞神經衝動，因此神經元死亡，從而導致整個大腦逐漸萎縮。在宏觀神經學水平上，該疾病的特征是由於皮層萎縮而導致大腦重量和體積減少，也可見於溝壑的擴大和相應的彎曲變平。在顯微鏡和細胞水平上，可以發現神經元耗損、老年斑(也稱為澱粉樣斑塊)、神經纖維簇、嗜血性血管病(澱粉樣)。從阿爾茨海默病患者的腦組織屍檢分析(隻有在這個時候，才能從解剖學的角度確認臨床診斷)，一種叫做β -澱粉樣蛋白的細胞外積累。產生的澱粉樣前體蛋白/澱粉樣前體蛋白(APP)在細胞表麵運輸過程(APP降解過程)中被降解，並涉及三種酶進行蛋白水解切割:首先是α-分泌酶和β-分泌酶，然後是γ-分泌酶。通過兩次連續的切割，首先由α-分泌酶操作，然後由γ-分泌酶操作，產生了一種名為p3的無害肽。β-分泌酶有不同的切割方式，經過γ-分泌酶的切割，產生兩種40和42個氨基酸的多肽，稱為β澱粉樣蛋白(a β40和a β42):第二種(a β42)被認為在神經元水平上毒性最大。在健康受試者中，APP的降解過程似乎主要由α-分泌酶操作。 For reasons not fully clarified, in the sick subjects, the enzyme that intervenes on the APP is not α-secretase but β-secretase, with a large production of beta-amyloid protein. This β-amyloid does not have the biological characteristics of the natural form, but has even a toxic effect on the neuron; this is already in itself an atypical aspect for an amyloid pathology, in which generally the damage is mediated by cytolysis, compressive and trophic aspects given by the fibrillar deposit itself (the amyloid fragment is generally inert from a functional pathophysiological point of view). At the death of the neuron (due, in the early stages, to the aforementioned toxic effect) the amyloid fragments are released into the extracellular space, tending to deposit themselves in insoluble fibrillar aggregates, gradually getting larger, forming the so-called amyloid plaques, detectable on examination histological. These neuronal plaques trigger a reactive inflammatory process mediated by astrocytes and microglia, activating an immune response by recalling macrophages and neutrophils, which will produce cytokines, interleukins and TNF-α that irreversibly damage neurons [18]. Recent research, however, would highlight the failures of clinical trials in the anti-amyloid antibody space: the drugs tested, such as bapinuzumab, aducanumab, AC-1204 and lilyopirdine, would have been ineffective to eliminate amyloid plaques. The research on this hypothesis, for now, is firm or otherwise oriented elsewhere.

τ蛋白:在上述失敗之後，進一步的研究指出，在阿爾茨海默症患者中，有一種進一步的病理機製介入:在神經元內，一種異常磷酸化的Tau蛋白在所謂的“神經纖維聚集體”(或神經纖維簇)中積累。尤其受這一病理過程影響的是膽堿能神經元，尤其是皮層、皮層下區以及海馬區的膽堿能神經元。特別是，海馬體是無腦結構，在學習和記憶過程中起著重要作用;因此，這些區域的神經元破壞被認為是患者記憶喪失的主要原因[19]。

非銅藍蛋白等離子銅:最近的假說都認為該病的早期發病與血液中非銅藍蛋白銅的存在有關。事實上，及時發現銅的異常水平，也有助於更好地識別那些症狀前病例(所謂的輕度認知障礙=MCI)，這些病例在未來5-6年內發展為該疾病的風險很高。最近，Canox4drug公司與AFaR合作開發了C4D，這是一種創新的測試方法，能夠快速、高精度和可重複性地測量循環中的非銅質酸銅的數量。然而，關於這一假設的研究仍處於萌芽階段，即使它已經被討論了五年多，也沒有發表明確的證據。

皰疹病毒:一項已發表的研究表明，這與皰疹病毒家族的兩種病毒(HHV-6A和HHV-7)有關。具體來說，這兩種病毒的基因可以與神經元的基因網絡相互作用，改變神經元的代謝，有利於澱粉樣斑塊和Tau蛋白[21]纏結的發展。

多巴胺假說:另一個假說，意大利人，指出了電位是如何導致腹側被蓋區神經元死亡的，這些神經元負責產生多巴胺。在疾病的早期階段，大腦腹側被蓋區多巴胺能神經元的末端被記錄下來:這導致海馬體中神經遞質的缺乏，從而導致記憶喪失[22]的典型症狀。

流行病學概況

阿爾茨海默病可以定義為一種逐漸影響腦細胞的退化過程，逐漸使患者失去健康的生活能力，最終導致死亡。最近的估計表明，大約有3000萬人患有這種疾病[23]，盡管這些估計肯定被低估了。

在流行病學層麵，除了罕見的"早發"家庭遺傳形式(即早發)外，與該病發病率最密切相關的因素是年齡。阿爾茨海默症的發病率因基因和人口統計學風險因素(如APOE)、性別和種族的存在而異。據估計，在歐洲，阿爾茨海默氏症占所有癡呆症的54%，65歲以上人群的患病率為4.4%。這種疾病的患病率隨著年齡的增長而增加，在女性中發病率更高，65-69歲年齡組的發病率為0.7%，90歲以上年齡組的發病率為23.6%，而男性的發病率為0.6% - 17.6%。在歐洲觀察到的AD發病率表明，男性在65至69歲年齡組中的發病率從每1000人年0.9例增加到90歲以上年齡組的20例;然而，在婦女中，在65 - 69歲年齡組中增加2.2例，在90歲年齡組中增加69.7例/ 1000人年。

臨床和症狀概況

對每個患者來說，疾病的病程在時間和症狀方式上可能不同;然而，在臨床中，有一係列常見的症狀經常與不同的階段相關聯，疾病的病程按慣例劃分。該病的病程分為4個階段，以認知和功能惡化為進行性模式:

前兆:最初的症狀往往很微妙，並被錯誤地歸因於衰老或壓力。事實上，詳細的神經心理學測試可以在一個人達到臨床診斷標準前8年發現輕度認知障礙，而不明顯表現出典型症狀[24,25]。最初的症狀可能會影響日常生活的許多活動，例如難以記住最近學到的知識和無法獲取新信息[26-28]。注意力、計劃行動、抽象思維或語義記憶問題以及冷漠等小問題都記錄在這一階段，而抑鬱症狀、易怒和對記憶困難的意識差則普遍存在。這種疾病的臨床前階段也稱為“輕度認知障礙”(Mild Cognitive Impairment, MCI)，因此其特點是偶爾健忘、注意力分散、對常用物品的錯誤放置、冷漠和注意力缺陷[30,31]。

初始階段:在這一階段，患者開始出現協調肌肉進行小動作的能力顯著下降，如編織;然後，與記憶和學習相關的障礙會一直持續，直到一開始，盡管是粗略的，並不是所有語言、空間處理能力、知覺(失認症)和複雜動作執行(失用症)方麵的困難情況都是如此[31,32]。相反，個人生活的舊記憶(情景記憶)、所學的概念(語義記憶)和內隱記憶(身體對如何做事的記憶，如使用叉子吃飯)受到的影響小於最近學習的概念[33,34]。語言問題的主要特征是詞彙貧乏和流利度下降，這導致口頭和書麵語言的普遍貧乏[35]。

中級階段:阿爾茨海默症的進展阻礙了受試者的獨立性，他們慢慢地不再能夠進行日常活動。語言上的困難由於失語症而變得明顯，失語症經常導致用上下文中錯誤的詞替換其他詞(釋義錯)。讀寫慢慢被拋棄。複雜的運動序列隨著時間變得不協調，增加了跌倒的風險。在這個階段，記憶問題惡化，患者可能認不出近親[17]。以前完好無損的長期記憶開始受損。行為和神經精神的變化變得更加明顯。一個人可以很快地從易怒過渡到哭泣;對“照顧者”的憤怒或反抗並不罕見。受試者也會對自己的疾病和疾病帶來的限製失去意識(疾病感失認症)。 Urinary incontinence may develop [18].

決賽階段:在最後階段，患者完全依賴於“照顧者”[1]。這種語言被簡化為簡單的句子或單詞，甚至是單個的句子，最終導致[16]這個詞完全消失。盡管失去了口頭語言技能，有些人仍然能理解並回複情感信號。盡管攻擊性仍然可能存在，但冷漠和疲勞是最常見的症狀。阿爾茨海默症患者最終將無法獨立完成哪怕是最簡單的任務;肌肉質量和移動能力惡化到他們臥床不起，不能自己吃飯的地步。死亡原因通常是外部因素，如創傷、感染或肺炎。

鑒別診斷

從最近和較近期的估計來看，越來越清楚的是，在癡呆症中，血管病變占15%，帕金森氏症和路易體占12%，其他癡呆症占8%，而阿爾茨海默氏症的比例高達65%。所有這些都涉及認知和行為缺陷，以及功能能力障礙。但每一種都有其獨特的特點，隻有通過病史、家族史、核放射學和遺傳放射學調查的比較，才能揭開[16]的神秘麵紗。

從最初或多或少明顯的症狀開始，在頭十年內出現嚴重的衰退，並伴有嚴重的功能損害(除了少數例外，直到第二個十年中期才出現)，並出現一係列略有變化的症狀:精神運動激動、失認症、幻覺、肌陣攣、癲癇發作。神經運動檢查，患者表現為步態緩慢，亮ROT，棘上及錐體外係征。死亡發生在6-18個月內[36]。

在額顳葉癡呆中，第一個顯著的臨床體征涉及意識缺失、人格改變、情緒扁平、抑製解除、判斷能力和邏輯推理的批判性能力降低、刻板行為的出現、語言主動性或多口性降低、模仿和palilalia、易怒、早期失禁和對日常物品(如電話、家庭鑰匙)的遺忘[37]。

在低氧性血管病變中，患者更容易煩躁、緊張、爭吵，經常患有與日常活動相關的記憶缺失，抱怨睡眠障礙和缺乏平靜和平衡的休息。它表現了一種頻繁的、無意識的行為發泄機製。一個未知的參數也可能與損傷部位有關:皮層或皮層下[38]。

將阿爾茨海默病與其他癡呆症區分開來是一項挑戰。一些評估工具(如Hachinski缺血性評分、改良的Hachinski量表)可能有助於區分血管性癡呆和阿爾茨海默病。認知狀態的波動、帕金森氏體征和症狀、結構良好的視覺幻覺和相對的短期記憶保存表明患有路易體的癡呆而不是阿爾茨海默氏病[39](表1)。

疾病	第一個症狀	精神狀態	神經精神病學	神經學	成像
廣告	記憶喪失	情景性記憶喪失	一開始正常	一開始正常	內嗅皮層和海馬萎縮
FTD	冷漠;判斷力/洞察力差，言語/語言差;hyperorality	額/執行,語言;備件圖紙	冷漠去抑製，多口症，大戟症，抑鬱症	可能有垂直凝視麻痹、軸向僵硬、肌張力障礙、異手或MND	額葉、島葉和/或顳葉萎縮;保留後頂葉
的小黑裙	視覺幻覺，快速眼動睡眠障礙，譫妄，卡普拉氏綜合征，帕金森症	繪畫和正麵/行政， 健忘，容易譫妄	視覺幻覺，抑鬱，睡眠障礙，妄想	帕金森症	後頂葉萎縮，海馬比AD大
庫賈氏症	癡呆，情緒，焦慮，運動障礙	繪畫和額/執行焦皮層記憶	抑鬱、焦慮	肌陣攣，僵硬，帕金森症	彌散/FLAIR MRI顯示皮質肋和基底神經節或丘腦高強度
血管	經常但不總是突然的;變量;冷漠，跌倒，局部虛弱	額葉/執行，認知變慢;可以節省內存	冷漠，妄想，焦慮	通常馬達減速、痙攣;可以是正常的	皮質和/或皮質下侵犯，融合性白質病

表1:鑒別診斷。
縮寫:阿爾茨海默病;CBD:基底皮質變性;克雅氏病:克雅氏病;路易體癡呆;額顳葉癡呆;MND:運動神經元病;進展性核上麻痹。

阿爾茨海默病的神經相關

阿爾茨海默病的具體機製包括腦組織中兩種蛋白質的病理性團聚:β -澱粉樣蛋白，在斑塊中積累，tau蛋白，形成所謂的神經纖維纏結。目前還不清楚它們的積累是否是這種疾病的原因之一，或者更確切地說是結果，但對許多研究人員來說，這些廢物的作用是神經細胞喪失的基礎，因此是這種疾病的典型認知功能下降的基礎。然而，在所有患者中，這些蛋白質結構的存在與癡呆症的症狀無關:在“超級老人”的大腦中也發現了澱粉樣斑塊，這些人在90歲時擁有50歲的記憶力。最近的一項研究表明，15種蛋白質(包括載脂蛋白- ApoE的拮抗劑)的混合物可以保護突觸，如化學盾牌，免受tau蛋白和β -澱粉樣蛋白損傷[40]。

病理條件的診斷和臨床管理策略

診斷

阿爾茨海默病的臨床診斷通常根據患者的病史、臨床觀察、是否存在特定的神經和神經心理學特征以及有無其他可選條件[41,42]。先進的生物醫學成像係統，如計算機斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)，單光子發射斷層掃描(SPECT)或正電子發射斷層掃描(腦PET)，可用於幫助排除其他腦部疾病或其他類型的癡呆。此外，從前驅期(輕度認知障礙)到阿爾茨海默病的過渡是有可能的[43,44]。

神經心理學和認知評估，包括記憶和執行測試，可以進一步表征疾病的狀態。一些醫療組織已經建立了診斷標準，以促進和規範診斷過程。臨床診斷僅通過對死後腦[45]的組織學分析在病理水平上得到確認。

幾種神經心理學篩選測試被用於阿爾茨海默症的診斷。這些測試評估了不同的認知功能和技能，比如知道如何複製與照片中相似的圖畫，記憶單詞，閱讀和數列減法。神經心理學測試，如簡易精神狀態檢查(MMSE)，被廣泛用於評估診斷時考慮的認知障礙。然而，為了確保結果的最大可靠性，特別是在疾病的早期階段，需要進行完整的成套測試[46,47]。

疾病早期的另一個客觀指標是分析腦脊液以尋找β -澱粉樣蛋白或tau蛋白。對這些蛋白質的研究能夠預測阿爾茨海默病的發病，其敏感性介於94%到100%之間。再一次，灌注腦SPECT和正電子發射斷層掃描(PET)可用於與精神狀態評估相關的阿爾茨海默症診斷。

SPECT在鑒別阿爾茨海默氏症和其他可能的病因方麵似乎仍是一種優於PET的方法，這總是與家族史分析和患者觀察有關[49,50]。隨後，一種被稱為PiB-PET的新技術被開發出來，使用一種選擇性地與A- β沉積結合的放射性示蹤劑，可以直接、清晰地可視化體內β -澱粉樣蛋白沉積的圖像。PiB-PET使用碳-11進行PET掃描[49,51]。最近的研究表明，PiB-PET在預測哪些已經患有輕度認知障礙的人將在兩年內患上阿爾茨海默氏症方麵的準確率為86%，92%的準確率能夠排除患上阿爾茨海默氏症的可能性[52-55]。此外，一種用於PET的放射性藥物稱為(E) -4- (2- (6- (2- (2- (2- (2- (18F) -氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基乙烯基)- n -甲基苯胺，或18F v -45，或florbetapir-氟-18，或簡稱florbetapir，含有最持久的氟-18放射性核素，最近已開發並測試為阿爾茨海默症的可能診斷輔助藥物，與β -澱粉樣蛋白結合，但由於使用氟-18，其半衰期為110分鍾。與放射性半衰期為20分鍾的PiB相比，更長的時間可以使阿爾茨海默症患者的大腦中積累更多的示蹤劑，特別是在已知與β -澱粉樣蛋白沉積有關的區域。最後，體積磁共振可以檢測到大腦區域大小的變化:這些區域的萎縮顯示了疾病的診斷指標[56-60]。

治療和臨床策略

雖然目前還沒有有效的治療方法，但已經提出了各種治療策略，試圖積極影響阿爾茨海默病的慢性和進行性過程;這些策略旨在藥理學上調節一些潛在的病理機製。但是，為了取得充分和令人滿意的效果，建議將所提出的各種幹預措施結合起來。

藥理幹預:首先，基於阿爾茨海默氏症中乙酰膽堿水平下降的事實，一個治療假設是試圖恢複其生理水平。但純乙酰膽堿不穩定，作用有限，不能使用。另一方麵，膽堿能激動劑會有全身作用，產生太多的副作用，因此不能使用。相反，可以使用膽堿酯酶抑製劑或分解乙酰膽堿的酶:通過抑製這種酶，存在於突觸間空間的乙酰膽堿數量增加[61]。乙酰膽堿酯酶的可逆藥物是可用的，它們對外周存在的酶的親和力低，具有足夠的親脂性，可以克服血腦屏障(BBB)，因此更好地作用於中樞神經係統。其中，他克林、多奈呱齊、藻酸斯的明、加蘭他明和新斯的明是奠基人，但目前藥理學的興趣更多地集中在利瓦斯替明和加蘭他明上，前者是因為它沒有重要的藥物相互作用，後者是因為它的生物利用度很高，半衰期隻有7小時，如不易引起副作用。最近的另一項發現與使用直接作用於穀氨酸係統的藥物有關，如美金剛胺;這種NMDA受體拮抗劑的治療應用已顯示出中度但積極的治療活性，可部分減輕中度至重度阿爾茨海默病患者的認知衰退。他克林因為具有肝毒性而不再被使用，而多奈呱齊(一種非競爭性乙酰膽堿酯酶抑製劑)似乎更有效，因為它的半衰期約為70小時，每天隻允許服用一次(與加蘭他明相反，它的半衰期隻有7小時)。然而，顯然，多奈呱齊由於膽堿能性緊張的增加更容易出現明顯的副作用(如失眠、心律失常、心動過緩、惡心、腹瀉)。 In contrast, galantamine and rivastigmine can cause the same effects, but to a much lesser extent [62].

社會心理和認知幹預:非藥物治療形式主要包括行為幹預、心理社會支持和認知訓練[63]。這些措施通常與藥物治療相輔相成，並對患者的整體臨床管理顯示出積極的效果[64]。神經心理學評估使用了一係列測試來測量認知框架和主要認知功能的狀態[65]。首先進行的測試通常是“迷你精神狀態檢查”(Mini-Mental State Examination)，該測試在幾分鍾內就能給出關於患者認知狀態的有趣診斷信息[66]。通過MMSE，有可能評估患者的空間和時間方向，認知水平，實踐，記憶，圖形功能;因此，MMSE是一個重要的起點[67]。神經心理學篩選包括一係列旨在評估各種功能的測試:短期記憶(數字、單詞、句子)、長期記憶(自願和偶然)、注意功能、言語功能、感知和實踐功能、一般認知功能[68]。時空定向障礙、記憶缺陷、失算、失憶症或失認症(特別是對有動畫的物體)的存在使得臨床圖像與阿爾茨海默型癡呆的診斷相一致[69]。認知訓練(如現實導向療法、驗證療法、回憶療法、各種認知刺激計劃-認知刺激療法等)，在刺激和強化神經認知能力以及改善日常生活任務的執行方麵都顯示出積極的效果。相反，不同類型的認知幹預(如認知刺激療法)、行為幹預(溫柔關懷、運動活動項目)以及社會和情感激勵(如回憶療法、驗證療法等)強調通過對遭受病理折磨的主體的心理和環境領域的工作來減緩衰退:這是因為對功能的工作意味著如果它們已經丟失或損害，則有利於康複。 Specific forms of music therapy and art therapy, implemented by qualified personnel, can be used to support mood and socialization in the intermediateadvanced stages of the pathology, based on non-verbal communication channels. The effect of moderate physical and motor activity seems to be positive, especially in the intermediate phases of the disease, on mood, on physical well-being and on the regularization of behavioural, sleep and eating disorders, through the use of vitamin E and B12, folate, zinc, Omega 3-6-9 and a food style based on the Mediterranean and/or oriental Japanese diet, excluding seasoned meats and cheeses (rich by their nature of Advanced Glycation End-products-AGEs, products of an aberrant glycosylation of proteins capable of producing inflammation, vascular damage, neuronal and oxidative stress). Therefore, a food style rich in cereals, fruit and vegetables [70-73].

最新發現，未來展望和結論

盡管目前還沒有證據表明存在治療這些病理的確切療法，但最近的發現正朝著這個方向發展，希望能找到恢複失去的功能的機製[74]。

奧斯陸研發出了一種神奇的藥丸，可以清除線粒體吞噬(mitophagy)造成的損傷，線粒體吞噬是一種循環利用有缺陷的線粒體(細胞的動力工廠)的過程;多倫多研發出了一種藥片，可以減緩阿爾茨海默症的破壞性影響，促進記憶過程(確切地說，因為它是一種苯二氮衍生物，海馬體上有一個特定的Gaba靶點)，還可以治療抑鬱症和精神分裂症。然而，這些藥物產品隻在動物身上進行了試驗，盡管結果令人興奮。另一項來自美國弗吉尼亞大學的研究聚焦於“基因馬賽克”，以解釋為什麼最先死亡的神經元是顳葉神經元:根據研究人員的說法，這是一種選擇性的脆弱，似乎是遺傳矩陣的問題。最後，美國和以色列的一項基因研究將關注對ApoE4基因進行幹預的必要性，該基因與60%的阿爾茨海默病病例有關[75]。

關於ApoE4的主題，最近兩個非常有趣的研究擴展了這個主題的知識。

• 第一項研究[76]探討了特定大腦區域葡萄糖吸收與阿爾茨海默病之間的相關性問題，其出發點是目前文獻中的假設，即ApoE ε4等位基因的存在是輕度認知障礙(輕度認知障礙，MCI)和阿爾茨海默病的已知危險因素。在目前的研究中，研究人員表明，與該等位基因的非攜帶者相比，ApoE ε4攜帶者的額葉、頂葉、外側顳葉、內側顳葉、尾狀核、丘腦、扣帶後和杏仁核區域的葡萄糖攝取有更顯著的縱向減少。小腦和大腦邊緣區域也有類似的結果。因此，這一發現表明，ApoE Îμ4基因型與8個大腦區域的葡萄糖攝取縱向下降有關。
• 相反，第二項研究[77]側重於與性別的相關性，證實了阿爾茨海默病(AD)最具影響的遺傳風險因素是載脂蛋白4型等位基因(ApoE ε4)，並證明女性對神經纖維纏結的積累更敏感，腦脊液tau蛋白(p-tau, t-tau)和腦PET tau蛋白都是基於性別對MCI參與者腦tau蛋白沉積的影響的ApoE ε4研究的穩定定量生物標誌物。

一個更吸引人的研究假設是考慮重新提議使用計算藥物的可能性。這是因為在這些因素都非常高的時代，藥物的計算重置有能力顯著減少藥物開發的時間和成本;在腫瘤、傳染病、自身免疫和內分泌疾病等病理疾病中，有許多藥物成功重新提出的例子;然而，由於缺乏驗證方法和異質老化疾病研究的困難，計算藥物在神經退行性疾病中的結轉帶來了一些獨特的挑戰[78]。

在作者看來，我擔心這樣的假設應該被完全拋棄，把調查更多地放在預防方麵，而不是恢複方麵:中心要素應該是保持心理-生理器官處於良好狀態的需要，而不是糾正幾十年的飲食錯誤和行為。誠然，找到能夠補救損傷的藥物是普遍的期望;但是，最好是更加注意預防醫學。

參考文獻

1. Perrotta G(2019)精神病學臨床。Luxco版，第11版。
2. Borri M (2012) Storia della malattia di Alzheimer。mulino。［Ref。］
3. Wilson RS, Barral S, Lee JH, Leurgans SE, Foroud TM，等。(2011)晚發型阿爾茨海默病家族研究中不同形式記憶的遺傳力。老年癡呆症雜誌23:249-255。［Ref。］
4. Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, Johansson B, Mortimer JA，等(2006)基因和環境在解釋阿爾茨海默病中的作用。Arch Gen Psychiatry 63: 168-174。［Ref。］
5. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H(2006)阿爾茨海默病。《柳葉刀》368:387-403。［Ref。］
6. Borchelt DR, Thinakaran G, Eckman CB, Lee MK, Davenport F, et al.(1996)家族性阿爾茨海默病相關的早老蛋白1變異升高Aβ1-42/1-40比率在體外而且在活的有機體內．神經元17:1005- 1013。［Ref。］
7. Selkoe DJ(1999)將細胞生物學轉化為阿爾茨海默病的治療進展。自然399:A23-A31。
8. Shioi J, Georgakopoulos A, Mehta P, Kouchi Z, Litterst CM，等(2007)不能增加神經毒性Abeta 42的FAD突變表明，突變對神經退行性變的影響可能獨立於對Abeta的影響。神經化學雜誌1:674-681。［Ref。］
9. Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV，等(2012)APP突變可預防阿爾茨海默病和與年齡相關的認知能力下降。自然488:96-99。［Ref。］
10. 王曉東，王曉東，王曉東，等。載脂蛋白E與β -澱粉樣蛋白的高親和力結合和4型等位基因在晚發型家族性阿爾茨海默病中的表達。美國國家科學院1990:1977-1981。［Ref。］
11. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y(2006)載脂蛋白E4:神經病理包括阿爾茨海默病的病因和治療靶點。美國科學院學報103:5644-5651。［Ref。］
12. Lambert JC, Verbaas CAI, Harold D, Naj AC, Sims R，等人(2013)對74,046個人的meta分析確定了11個新的阿爾茨海默病易感性位點。自然期刊45:1452-1458。［Ref。］
13. Waring SC, Rosenberg RN(2008)阿爾茨海默病的全基因組相關性研究。Arch Neurol l65: 329-334。［Ref。］
14. Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, Jonsdottir I, Jonsson PV，等(2013)與阿爾茨海默病風險相關的TREM2變異。中華醫學雜誌368:107-116。［Ref。］
15. Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, Carrasquillo M, Rogaeva E，等(2013)阿爾茨海默病中的TREM2變異。中華醫學雜誌368:117-127。［Ref。］
16. Grossi D, Trojano L(2011)神經精神病學臨床研究。第二版，卡羅奇。［Ref。］
17. (2018)神經精神病學臨床手冊。臨床成分。第三版，II Mulino。［Ref。］
18. Vicari S, Caselli MC(2017)神經心理學戴爾'età進化。二世Mulino。［Ref。］
19. Cope TE, Rittman T, Borchert RJ, Jones PS, Vatansever D，等(2018)Tau負荷與阿爾茨海默病和進展性核上麻痹的功能連接組。大腦141:550-567。［Ref。］
20. Squitti R, Ghidoni R, Siotto M, Ventriglia M, Benussi L，等(2014)血清非銅藍蛋白銅對輕度認知障礙轉化為阿爾茨海默病的預測價值。神經科學l75: 574-580。［Ref。］
21. Readhead B, haur - mirande JV, Funk CC, Richards MA, Shannon P，等(2018)獨立阿爾茨海默氏症隊列的多尺度分析發現人類皰疹病毒對分子、遺傳和臨床網絡的破壞。神經元99:64-82。［Ref。］
22. Nobili A, Latagliata EC, Viscomi MT, Cavallucci V, Cutuli D，等人(2017)在阿爾茨海默病模型中，多巴胺神經元損失導致記憶和獎勵功能障礙。Nat通訊8:14727。［Ref。］
23. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM(2007)預測老年癡呆症的全球負擔。老年癡呆症3:186-191。［Ref。］
24. Waldemar G, Dubois B, Emre M, Georges J, McKeith IG，等(2007)阿爾茨海默病和其他與癡呆相關的疾病的診斷和治療建議:EFNS指南。神經l 14: e1-e26。［Ref。］
25. Bäckman L, Jones S, Berger AK, Laukka EJ, Small BJ(2004)向阿爾茨海默病過渡期間的多重認知障礙。醫學實習雜誌256:195-204。［Ref。］
26. Nygard L(2003)日常生活工具活動:輕度認知障礙受試者診斷阿爾茨海默病的跳板?神經科學雜誌179:42-46。［Ref。］
27. 阿奈茲·埃恩，阿爾茨海默病(2003)輕度認知障礙與臨床前阿爾茨海默病的神經心理特征。神經科學雜誌179:34-41。［Ref。］
28. 蘭德斯，斯佩裏，施特勞斯，格爾馬徹(2001)阿爾茨海默病的冷漠。中國老年醫學雜誌49:1700-1707。［Ref。］
29. Murray ED等人(2012)神經學實踐中的抑鬱症和精神病。在:Fenichel GM, jankoviic J, Mazziotta JC (eds) Bradley的神經學在臨床實踐:神經障礙。6^th版本，愛思唯爾/桑德斯，美國。［Ref。］
30. Grundman M, Petersen RC, Ferris SH, Thomas RG, Aisen PS，等(2004)在臨床試驗中，輕度認知障礙可與阿爾茨海默病和正常衰老相區分。Arch Neurol 61: 59-66。［Ref。］
31. 張誌剛，張誌剛(1999)阿爾茨海默病的臨床特征。歐洲Arch精神病學臨床神經科學249:288-290。［Ref。］
32. Carlesimo GA, oscar berman M(1992)阿爾茨海默症患者的記憶缺陷:一個全麵的綜述。神經心理學Rev 3: 119-169。［Ref。］
33. 傑裏克·M, Bonebakker AE, Bonke B(1995)阿爾茨海默病患者內隱記憶表現的研究綜述。國際老年精神科7:385-392。［Ref。］
34. 阿茲海默症與輕度認知障礙的語言表現:一項比較研究。臨床神經精神病學雜誌30:501-556。［Ref。］
35. Frank EM(1994)阿爾茨海默病對溝通功能的影響。中華醫學會雜誌90:417-423。［Ref。］
36. 李曉燕，李曉燕，李曉燕(2017)血管癡呆病與先天性畸形畸形的診斷。關注大腦。［Ref。］
37. Mölsä PK, martila RJ, Rinne UK(1986)阿爾茨海默病和多梗死性癡呆的生存和死亡原因。神經學報74:103-107。［Ref。］
38. Mölsä PK, martila RJ, Rinne UK(1995)阿爾茨海默病和多梗死性癡呆的長期生存和死亡率預測因素。神經學報91:159-164。［Ref。］
39. Seeley WW, Miller BL(2013)阿爾茨海默氏症和其他癡呆。在:Hauser S, Josephson S (eds) Harrison的神經學在臨床醫學^{理查德·道金斯}麥格勞-希爾專業版。［Ref。］
40. Zolochevska O, Bjorklund N, Woltjer R, Wiktorowicz JE, Taglialatela G(2018)非癡呆阿爾茨海默病個體的突觸後蛋白質組。老年癡呆症雜誌65:659-682。［Ref。］
41. Mendez MF(2006)早發性癡呆的準確診斷。國際精神病學雜誌36:401-412。［Ref。］
42. kafki HW, Staufenbiel M, Kornhuber J, Wiltfang J(2006)阿爾茨海默病的治療方法。大腦129:2840-2855。［Ref。］
43. 癡呆:快速參考指南(2006)國家健康和臨床卓越研究所1-28。
44. 施洛eter ML, Stein T, Maslowski N, Neumann J(2009)阿爾茨海默病與輕度認知障礙的神經相關性:一項涉及1351例患者的係統定量meta分析。神經影像47:1196-1206。［Ref。］
45. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, et al.(1984)阿爾茨海默病的臨床診斷:美國衛生與公眾服務部阿爾茨海默病工作組主持的NINCDS-ADRDA工作組的報告。神經病學34:939-944。［Ref。］
46. 簡體精神狀態檢查:綜合評價。J Am Geriatr Soc 40: 922-935。［Ref。］
47. 癡呆的早期診斷:神經心理學。神經雜誌246:6-15。［Ref。］
48. Marksteiner J, Hinterhuber H, Humpel C(2007)診斷阿爾茨海默病的腦脊液生物標誌物:β -澱粉樣蛋白(1- 42)、tau蛋白、磷-tau-181和總蛋白。今日毒品43:423- 431。［Ref。］
49. De Meyer G, Shapiro F, Vanderstichele H, Vanmechelen E, Engelborghs S等(2010)認知正常老年人中診斷無關的阿爾茨海默病生物標誌物特征。Arch Neurol 67: 949-956。［Ref。］
50. Cruz VT, Pais J, Teixeira A, Nunes B(2004)阿爾茨海默病初始症狀:照顧者感知。醫學學報港口17:435- 444。［Ref。］
51. Sun X, Steffens DC, Au R, Folstein M, Summergrad P，等(2008)澱粉樣蛋白相關抑鬱:阿爾茨海默病的前驅抑鬱?Arch Gen Psychiatry 65: 542-550。［Ref。］
52. 阿爾茨海默病的鑒別診斷。神經學48期:S2-S9。［Ref。］
53. 波特GG, Steffens DC(2007)抑鬱症對老年人認知障礙和癡呆的貢獻。神經科醫師13:105-117。［Ref。］
54. Bonte FJ, Harris TS, Hynan LS, Bigio EH, White CL 3^{理查德·道金斯}(2006) Tc-99m HMPAO SPECT在組織病理證實的癡呆鑒別診斷中的應用。臨床核醫學31:376-378。［Ref。］
55. Dougall NJ, Bruggink S, Ebmeier KP(2004)對99mTc-HMPAO-SPECT診斷癡呆的準確性進行係統綜述。美國老年精神病學雜誌12:554-570。［Ref。］
56. Kemppainen NM, Aalto S, Karrasch M, Nagren K, Savisto N，等(2008)認知儲備假說:匹茲堡化合物B和氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描與輕度阿爾茨海默病教育的關係。Ann Neurol 63: 112-118。［Ref。］
57. Ikonomovic MD, Klunk WE, Abrahamson EE, Mathis CA, Price JC，等人(2008)在活的有機體內典型阿爾茨海默病PiB-PET澱粉樣蛋白顯像大腦131:1630-1645。［Ref。］
58. Jack CR Jr, Lowe VJ, Senjem ML, Weigand SD, Kemp BJ，等(2008)¹¹PiB和結構MRI在阿爾茨海默病和遺忘性輕度認知障礙成像中提供補充信息。大腦131:665-680。［Ref。］
59. Carpenter AP Jr, Pontecorvo MJ, Hefti FF, Skovronsky DM(2009)在評估和開發用於大腦澱粉樣蛋白成像的18F-PET放射性藥物中使用探索性IND:對一家公司經驗的回顧。核醫學分子影像雜誌53:387-393。［Ref。］
60. 王芳，Rosenberg PB, Zhou Y, Kumar A, Raymont V等(2010)在活的有機體內使用新型放射配基成像阿爾茨海默病澱粉樣蛋白沉積[¹⁸F]AV-45 (Florbetapir f18)。核醫學雜誌51:913-920。［Ref。］
61. Onder G, Zanetti O, Giacobini E, Frisoni GB, Bartorelli L等(2005)現實導向療法聯合膽堿酯酶抑製劑治療阿爾茨海默病:隨機對照試驗。精神病學雜誌187:450-455。［Ref。］
62. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N (2006) Memantine治療癡呆。Cochrane數據庫係統版本19:CD003154。［Ref。］
63. Bianchetti M, Trabucchi(2010)阿爾茨海默，博洛尼亞，Il Mulino。
64. Onor ML, Trevisiol M, Negro C, Signorini A, Saina M，等(2007)多模態康複幹預對癡呆患者及其照顧者的影響。老年癡呆與其他癡呆22:61 -272。［Ref。］
65. Spector A, Thorgrimsen L, Woods B, Royan L, Davies S，等(2003)癡呆症患者循證認知刺激治療方案的療效:隨機對照試驗。Br J精神病學183:248-254。［Ref。］
66. Livingston G, Johnston K, Katona C, Paton J, Lyketsos CG，等(2005)癡呆症神經精神症狀管理的心理學方法的係統綜述。美國精神病學雜誌162:1996-2021。［Ref。］
67. Metitieri T, Zanetti O, Geroldi C, Frisoni GB, De Leo D，等(2001)延緩癡呆患者病情進展的現實導向療法。一項回顧性研究。複康門診15:471 - 478。［Ref。］
68. Zanetti O, Frisoni GB, De Leo D, Dello Buono M, Bianchetti A, et al.(1995)現實導向療法在阿爾茨海默病中的應用:有用還是無用?對照研究。阿爾茨海默病相關疾病雜誌9:132-138。［Ref。］
69. Knapp M, Thorgrimsen L, Patel A, Spector A, Hallam A等(2006)認知刺激療法對癡呆患者的成本-效果分析。中華精神病學雜誌188:574-580。［Ref。］
70. 雷諾茲E(2006)維生素B12，葉酸和神經係統。《柳葉刀神經病學》5:949-960。［Ref。］
71. Morris MS(2003)同型半胱氨酸與阿爾茨海默病。《柳葉刀神經雜誌》2:425-428。［Ref。］
72. Schulz R, O 'Brien AT, Bookwala J, Fleissner K(1995)癡呆症護理對精神和身體發病率的影響:患病率、相關性和原因。老年病學35:771-791。［Ref。］
73. Perrone L, Sbai O, Nawroth PP, Bierhaus A(2012)散發性阿爾茨海默病發病機製的複雜性:RAGE作為治療靶點通過抑製神經血管功能障礙促進神經保護的作用。中華老年癡呆症雜誌2012:734956。［Ref。］
74. Paganelli M(2019)阿爾茨海默症，allo studio la pillola della memoria。Medicina E Ricerca。［Ref。］
75. Safieh M, Korczyn AD, Michaelson DM (2019) ApoE4:阿爾茨海默病的新治療靶點。BMC Med 17: 64。［Ref。］
76. Paranjpe MD，陳霞，劉敏，Paranjpe I, Leal JP，等(2019)載脂蛋白e ε4對輕度認知障礙患者腦區特異性糖代謝的影響:一項FDG-PET研究。神經影像學22號診室:101795。［Ref。］
77. 劉敏，Manish D Paranjpe, Zhou Xin, Phan Q Duy, Manu S Goyal等(2019)性別調節ApoE ε4對18F-AV-1451 PET測量的輕度認知障礙個體腦tau沉積的影響。療法9:4959-4970。［Ref。］
78. Paranjpe MD, Taubes A, Sirota M(2019)對計算藥物用於神經退行性疾病的見解。藥學進展40:565-576。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

文章類型:評論文章

引用:Giulio Perrotta(2019)阿爾茨海默病:定義、背景、神經相關性、策略和臨床方法。J老化研究Ther 1(1): dx.doi.org/10.16966/jast.104

版權:©2019 Perrotta G.這是一篇根據創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2019年7月23日

接受日期:2019年8月21日

發表日期:2019年8月28日