研究的興趣

預防或延緩終末期肝病的發生是肝病和肝移植研究的一個重要目標。對於那些達到了移植是唯一可用的救生治療的狀態的患者，目標是優化移植後患者和移植物的生存，以及最小化與所需的手術和藥物治療相關的並發症的風險。該研究還關注於優化LT的時機，以及探索可以通過手術獲救或改善生活質量的新類別的患者。此外，通過臨床和實驗性肝髒保存研究提高供體移植物質量，並積極參與新的免疫抑製劑的早期開發，以優化移植物存活和降低患者發病率也是必不可少的。一個重要的研究領域與肝癌的不同治療策略有關，有或沒有聯合LT。在瑞典哈丁的卡羅林斯卡研究所，世界上首次嚐試了LT和同種異體骨髓移植聯合治療，目前正在研究中。LT的新適應症，如delta-氨基乙酰丙酸脫水酶(ALAD)缺乏性卟啉症和家族性澱粉樣變性多發性神經病(FAP)，同樣是我們機構首次采用LT治療。第一例FAP患者於1990年在我院接受肝移植。我們現在持有該適應症的LT世界注冊。

在進行臨床研究的同時，我們的實驗室也對小型和大型動物進行了積極的研究。為了研究肝保存和肝移植受者肝移植後的早期監測，微透析首先在我們的實驗室開發，後來引入臨床。2000年，卡羅林斯卡學院移植學部成立了肝細胞實驗室。在實驗室，為了了解肝細胞的不同機製及其分化和成熟，對胎兒和成人肝細胞進行了基礎研究。此外，肝細胞移植作為臨床項目的準備工作也已完成。2008年初，我們在斯堪的納維亞進行了第一例臨床肝細胞移植手術。

目標

本研究計劃的目的是-

1. 創建評估指南，監測短期和長期結果，以減少排斥反應，並延長移植和患者生存期;
2. 增加供體器官數量，改善移植手術前的保存;
3. 通過肝細胞移植和活體供體計劃增加移植治療的可及性;
4. 研究和治療肝髒疾病，以防止肝移植的需要。

主要項目

家族性澱粉樣變性多發性神經病及相關澱粉樣變性

該研究的目的是開發和發現LT作為不同變體的遺傳澱粉樣變性的治療方式的作用，並在多米諾肝移植(DLT;見下文)。家族性澱粉樣變性多發性神經病是一種常染色體顯性疾病，既使人衰弱，最終致命，是由轉甲狀腺素(TTR)蛋白(前白蛋白之一)的點突變引起的。這種蛋白質不進化，導致澱粉樣原纖維的形成和沉積物，幹擾神經和肌肉功能。有超過80種澱粉樣變性TTR已被描述，其中FAP是最常見的。

阻止疾病進展的唯一治療方法是lt。1990年，在卡羅林斯卡大學醫院移植外科，世界上首次對FAP進行了這種治療。FAP雖然在世界某些地區流行，但在大多數國家相對不常見。為了更好地了解LT對該疾病許多不同突變的影響，1995年在卡羅林斯卡大學醫院發起了一項世界登記冊。今天，全球18個不同國家的70多個中心向注冊中心報告並參與國際研究網絡。目前在瑞典，Norrlands大學醫院的Ole Suhr教授和Erik Lundgren教授正在合作進行幾個研究項目，Umeå。英國倫敦國王學院的Arie Stangou博士;Teresa Coelho教授，來自葡萄牙波爾圖;日本熊本大學教授安藤幸雄;和美國聖地亞哥的Joel Buxbaum教授是目前與FAP相關的國際研究項目的積極合作者，而不是注冊數據。

肝移植對FAP的一個重要影響是有可能將FAP的肝髒移植到另一個終末期肝病患者體內，即所謂的“DLT”。我們目前正在調查FAP疾病轉移到多米諾骨牌受體的風險，在我們自己的大約60個多米諾骨牌受體的患者資料中，以及在多米諾肝移植登記冊(FAPWTR的一部分)中，記錄了世界上大多數進行的多米諾肝移植。我們已經能夠確定更好的標準來接受FAP的肝移植患者，並顯示預後因素，如移植前的疾病持續時間和修改後的體重指數，對結果很重要。盡管進行了移植，一些患者的一般疾病仍有進展或出現心髒問題，目前的部分研究側重於識別阻礙肝移植對疾病影響的特定突變或共病。

臨床和實驗肝細胞移植

具體目標是利用臨床相關技術改進小型和大型動物模型中的肝細胞移植，並將其轉移到臨床實踐中。人類肝細胞移植的主要問題是很難在受者體內植入足夠數量的細胞。在小動物模型中，這已經通過幾種不同的修改來實現，通常是組合，例如，70-90%的肝切除術來誘導再生信號，通過毒素處理宿主的先決條件，例如，逆轉錄酶，ß-半乳糖苷酶，四氯化碳和致命輻射，或者通過基因改變受體來為供體細胞創造選擇性生長優勢。然而，這些方法不能直接應用於臨床，我們的目標是通過臨床相關的方法來嚐試和增加移植後的植入量。這些包括(1)細胞來源的修改，例如，(a)單獨的肝細胞與非實質細胞或祖細胞共移植;(b)鑒定和分離人肝細胞中的克隆原群體;和(c)替代細胞來源/幹細胞;以及(2)通過(a)評價給藥途徑和流體動力注射對靶器官進行預處理;(b)肝局部缺血再灌注損傷;(c)局部大劑量注射高劑量有毒但稀釋後無害的化合物，例如某些膽汁酸; (d) treatment with collagenase to dissolve tissue, induce injury, facilitate access and release growth factors from the surrounding extracellular matrix; and (e) irradiation. It is of great importance to simultaneously, through experimental research, find safe ways to improve the technique and, ultimately, the clinical outcome.

我們的許多實驗都使用了小動物模型，例如研究實質細胞和非實質細胞或祖細胞共移植的效果，以及膠原酶對肝細胞的預處理。小動物模型也為評估肝細胞移植在不同代謝疾病模型中的效果提供了可能，如急性間歇性卟啉症和尼曼-皮克C型疾病。大型動物模型將使我們有機會評估細胞的水動力灌注等方法，這在小動物身上技術上是不可能的。

我們看到了肝細胞移植在目前用肝移植治療的幾種疾病中的作用，以及在由於手術風險或缺乏供體器官而無法進行肝細胞移植的情況下。這項新技術將補充和擴展現有整個器官移植計劃的能力，其創新技術比現有治療方法的侵入性和成本都要低得多。我們實驗室一直致力於胎兒和成人肝細胞的分離和鑒定。我們現在正轉向一個更加臨床導向的肝細胞移植研究項目。2008年1月，我們與美國賓夕法尼亞州匹茲堡市(Stephen Strom和Ira Fox)以及比利時布魯塞爾的肝細胞移植實驗室(Etienne Sokal)合作，在斯堪的納維亞進行了第一例肝細胞移植，在那裏對細胞進行了移植處理。我們現在的目的是用局部分離的肝細胞擴大臨床肝細胞移植項目。

肝移植術中及術後肝內微透析監測

本實驗室首次引入肝內微透析監測肝缺血再灌注損傷與肝移植相關，隨後轉入臨床應用。通過使用這項技術，我們已經能夠證明在lt後早期缺血恢複過程中發生的幾種獨特的代謝變化。與其他器官相比，肝髒缺血導致高血糖。在過去的7年裏，有兩篇博士論文專注於肝髒的微透析研究。目前，應用該技術進行肝移植後排斥反應和血管並發症的臨床研究正在進行中。

微透析也為我們研究肝髒代謝本身提供了一個獨特的機會。我們正在組織一個代謝領域的國際專家小組，並計劃啟動一個關於肝髒代謝組學的國際項目。研究網絡包括我們的中心和德國漢諾威臨床藥理學研究所的Jens Jordan教授;Sandor Batkai教授，美國國立衛生研究院貝塞斯達醫學博士生理研究表型核心實驗室;以及俄羅斯下諾夫哥羅德普裏沃爾日斯基區醫療中心和俄羅斯科學院的弗拉基米爾·紮戈諾夫教授。

肝移植聯合異體幹細胞移植在晚期原發性肝腫瘤中的應用

由於肝大惡性腫瘤患者的肝移植複發率高，與無惡性指征的患者相比預後較差。異基因造血幹細胞移植(HSCT)先前已被證明對各種實體腫瘤誘導移植物vs腫瘤效應。在這個項目中，我們探索了lt後用輔助HSCT治療晚期原發性肝腫瘤(aPLCs)的概念。該方案設計了30例患者，並與我院異基因幹細胞移植中心(CAST)密切合作。2007年6月進行了中期評估。肝細胞癌(HCC)患者的納入標準是腫瘤總大小為> ~ 10cm或腫瘤由三個以上病灶組成。對於膽管癌(CC)患者，腫瘤必須是不可切除的，局限於肝髒。受者應能獲得合適的幹細胞供體，可以是與人類白細胞抗原(HLA)相同的兄弟姐妹，也可以是與人類白細胞抗原(HLA)匹配的、不相關的供體。所有肝移植均采用hla不匹配肝移植。移植後4-14周，采用減少強度調節方案(氟達拉濱30 mg/m2 x V和環磷酰胺60 mg/kg x II)進行造血幹細胞移植。

結論和項目繼續：移植聯合造血幹細胞移植是可行的，但與單獨移植相比，移植相關的發病率有所增加。因此，在LT+HSCT組中尚未顯示出對生存有顯著的積極影響。需要進一步的經驗來評估輔助HSCT的潛在抗腫瘤作用，但與曆史對照組相比，LT+HSCT組的複發率較低。受到這些結果的鼓舞，我們的目標是在未來幾年內提高招聘率。納入和排除標準將保持不變。