研究的興趣

我們的實驗室感興趣的是闡明人類疾病的分子基礎，並利用這些信息指導開發新的和更安全的療法。我們利用最先進的技術，包括遺傳學、基因組學、生物化學、細胞生物學、結構和計算生物學以及疾病的動物模型。我的實驗室目前的研究活動涉及以下主題:

A.細胞-基質相互作用:整合素的結構-活性關係。

細胞存在於一個高度動態的細胞外環境中，由複雜的化學物質和機械應激信號組成，細胞必須不斷地對其進行調整和調節。在後生動物中，通過質膜整合這些機械化學信號的任務依賴於二價陽離子，並由整合素介導。整合素通常以低親和狀態表達，但通過激動劑可迅速可逆轉化為高親和狀態。然後配體結合，激活整合素，觸發經典的“由外向內”信號，調節細胞功能的各個方麵。我們實驗室的主要工作是利用生化、結構和動物模型，了解分化正常細胞、腫瘤細胞和幹細胞中整合素激活和信號轉導的結構基礎。一個潛在的結果是確定生物製劑和小分子拮抗劑來治療與整合素功能障礙相關的常見疾病，包括心髒病、自身免疫、中風和癌症。

B.發育生物學——造血係統中細胞命運的決定

造血係統起源於一小群自我更新的造血幹細胞，這些幹細胞分化為各種紅係、髓係、B和T淋巴係。造血譜係往往在二元決策的逐步過程中被指定，依賴於轉錄因子控製下的特定遺傳程序。譜係指定和自動調節因子PU.1和GATA1形成了一個主遺傳開關，分別負責決定髓係/淋巴係和紅係譜係，通常與譜係限製因子如SCL/TAL1和CCAAT/增強子結合蛋白α (C/EBPα)協同作用。我們發現，ZBP-89 (Zfp148)屬於一類新的富含gc的結合轉錄因子，可調節胚胎期造血和血管幹細胞的前體——血管細胞的發育命運。ZBP-89也調節成人骨髓中的應激造血，在使用條件ZBP-89敲除小鼠的實驗中發現。

C.常染色體顯性多囊腎病

ADPKD是人類最常見的單基因疾病，由腎小管和血管等小管結構的直徑調節失調引起，長期導致腎功能喪失或因動脈瘤破裂而急性導致腦出血。我們已經生成了ADPKD的小鼠KO，並證明了PKD1作為兩個缺陷基因之一，在血管發育中起著重要作用。我們還發現，另一個基因PKD2編碼一個trp樣鈣通道，該通道被PKD1的產物穩定。我們現在已經確定了管狀細胞發生的轉錄調節因子TAZ，它似乎在斑馬魚原腎管狀細胞命運的決定中發揮作用。

D.腎髒再生

盡管在病人護理方麵有了幾十年的研究和進步，但急性腎損傷患者的死亡率並沒有明顯下降。哺乳動物腎髒在急性損傷後，通過存活的腎小管上皮的募集和增殖，具有再生和恢複腎小管功能的內在潛力。然而，存活的小管細胞數量的限製通常會導致腎功能的進行性喪失和纖維化。調節小管上皮細胞對缺血或中毒性損傷反應的信號通路尚不完全清楚。幹細胞抗原-1 (Sca-1，也稱為Ly6a)是一種甘油磷脂酰肌醇(GPI)錨定蛋白，通常用作識別和分離幹細胞群的標記物。我們已經證明Sca-1在成人腎髒中有更廣泛的細胞分布，在那裏它起著腎髒保護的作用。

E.工程輔助腎裝置

過量液體和有毒代謝物的積累是腎衰竭的不變結果。長期來看，腎髒問題會對心血管和其他疾病產生重大影響。我們正在與我們的生物工程小組合作，開發微流體裝置和過濾液體溶液的方法，可能會發現醫療應用，如。移動增腎裝置。