研究的興趣

我的團隊正在進行HIV-1疫苗研發的前沿研究。我們與該領域的其他專家合作，探索新的方法和新興技術，以誘導保護性t細胞和中和抗體反應。我監督新候選疫苗的構思、構建和逐步改進，從小鼠到非人類靈長類動物模型，再到人類臨床研究的迭代過程。

設計一種有效的HIV-1疫苗遠非易事。HIV-1病毒是高度可變的，因此是高度可變的，它的進化是為了逃避免疫係統的適應性武器。此外，在HIV-1感染期間，免疫反應主要是針對蛋白質的最可變部分。這些可變區域作為誘餌，吸引了免疫反應的大部分注意力，但在它們的選擇壓力下很容易發生變化。突變的、未被識別的病毒迅速使目標菌株過度生長並取代它們。

科學家們已經采用了一係列創新的解決方案來應對這些挑戰。在最初被忽略之後，通過從不同的HIV-1分離株或氨基酸平均序列中創建免疫原雞尾酒來解決變異問題。美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室的Bette Korber博士的團隊努力利用不斷增長的HIV-1序列數據庫和不斷增強的計算能力，開發出了鑲嵌蛋白。作為從數據庫中所有HIV-1序列變體組裝而成的人工蛋白質，這些免疫原在每個HIV-1蛋白上計算，以使所有流通的HIV-1分離株中存在的所有潛在殺手t細胞表位的疫苗最大限度地實現完美匹配。

我們正在研究疫苗誘導的t細胞靶向HIV-1蛋白組中功能最保守的區域的潛在影響。這種方法應該能產生效應劑，在病毒傳播後盡快找到並殺死病毒感染的細胞，以減緩HIV-1的複製，防止對免疫係統的破壞。總的來說，將t細胞和抗體集中在功能保守的區域是非常有吸引力的，可能是處理病原體的可變性的最有效的方法。

成功的疫苗開發需要在人體上進行係統和反複的臨床試驗。我們開創了HIV-1疫苗的臨床試驗，將t細胞反應集中在HIV-1蛋白質組最保守的區域。在HIV-CORE 002試驗中，第一代保守t細胞免疫原由質粒DNA、猴(黑猩猩)腺病毒ChAdV和修飾的安卡拉痘苗(MVA)組合提供，在疫苗誘導的t細胞應答的大小、持久性、廣度和功能性方麵顯示出安全性和極有希望的免疫原性。

這些有希望的初步觀察結果正被納入一個更廣泛的項目，該項目由歐洲和非洲的六項成人預防和治療試驗組成，結果將在未來一到兩年內公布。最近，我們與Korber合作設計第二代保守區疫苗。基於嵌合蛋白設計，以增強t細胞表位與全球艾滋病毒變體的匹配，這些疫苗目前正在準備進行臨床試驗。我們的目標是在牛津的一個小型過渡性試驗中評估第二代疫苗對t細胞的誘導作用，招募健康的、未感染hiv -1的人。正在進行的方案和過渡性研究的數據將有助於確定保護區域戰略的未來發展道路。

根據聯合國艾滋病規劃署2013年全球報告，每天有700多名兒童新感染艾滋病毒-1，其中大多數是從母親那裏感染病毒的。2012年，隻有57%的人能獲得適當的抗逆轉錄病毒藥物，因此迫切需要有效的艾滋病毒-1型疫苗，以降低母親的感染率，以及保護嬰兒免受艾滋病毒-1型母乳傳播的兒科疫苗。2007年，我們致力於開發一種雙重疫苗，以保護新生兒免受結核病和艾滋病毒-1型感染。我們提出，在出生後不久接種的結核病卡介苗中插入HIV-1衍生的免疫原，可能引發HIV-1特異性反應，從而可能減少通過母乳喂養的HIV-1母嬰傳播。2010年，我領導了一項隨機臨床試驗，對岡比亞的HIV-1陰性母親和肯尼亞的HIV-1陽性母親所生的20周大的嬰兒注射一種候選HIV-1疫苗。令人欣慰的是，與其他已發表的嬰兒試驗類似，該研究證明在高風險非洲嬰兒中測試候選HIV-1疫苗是可行的。此外，研究結果支持在1歲以下年齡組使用MVA作為異體啟動-增強疫苗策略中的增強載體。

我們的主要合作者是牛津大學的LucyDorrell博士、Andrew McMichael教授和benedikt Kessler博士;肯尼亞內羅畢大學Walter Jaoko教授;Bette Korber博士，美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室;國際艾滋病疫苗倡議;Katie Flanagan博士，前岡比亞MRC實驗室;美國華盛頓大學Grace John-Stewart教授;瑞典卡羅林斯卡學院Marie Reilly教授;倫敦大學學院馬克·佩皮斯爵士教授;西班牙Irsicaixa艾滋病研究所的Christian Brander教授和Beatriz Mothe博士;倫敦帝國理工學院薩拉·費德勒博士和西班牙巴塞羅那醫院診所瓊·約瑟夫博士;

主要出版物
下一代HIV-1疫苗的啟動-增強策略中的保守免疫原。當今專家。醫學雜誌。其他。14: 601 - 616(2014)。

Borthwick B, Ahmed T, Ondondo B, Hayes P, Rose A, Ibrahimsa U, Hayton E-J, Black A, Bridgeman A, Rosario M, Hill AVS, Berrie E, Moyle S, Frahm N, Cox J, Colloca S, Nicosia A, Gilmour J, McMichael AJ, Dorrell L和Hanke T。疫苗誘導的人T細胞識別保守蛋白區域抑製HIV-1。MolTher22:464 - 475(2014)。

Njuguna IN, Ambler G, Reilly M, Ondondo B,Kanyugo M, Lohman-Payne B, Gichuhi C, Borthwick N, Black A, Mehedi S-R, Maleche-Obimbo E, Chohan B, John-Stewart GC, Jaoko W和Hanke t: MVA的I期隨機臨床試驗在內羅畢，為感染人類免疫缺陷病毒1型的母親所生的嬰兒接種艾滋病毒疫苗。疫苗在出版社。