研究的興趣

肝
長期以來，我的實驗室一直致力於研究膽汁酸激活肝細胞和膽管細胞中的細胞信號通路的機製，以及這些分子在調節代謝、凋亡和細胞生長中的作用。在過去，我們報道了結合膽油酸通過原代齧齒動物肝細胞中的Gαi蛋白偶聯受體激活AKT和ERK1/2信號級聯的證據在活的有機體內在老鼠身上。最近，我們發表的數據表明，結合膽汁酸通過肝細胞中的GPCR、鞘諾甘氨酸-1-磷酸受體2 (S1PR2)激活ERK1/2和AKT信號通路。有文獻證據表明，激活ERK1/2信號通路可激活核鞘氨甘氨酸激酶2 (SphK2)，產生鞘氨甘氨酸-1-磷酸，這是一種組蛋白去乙酰化酶1和2的強抑製劑。此外，我們最近未發表的數據顯示，S1PR2調節SphK2的水平，因為S1PR2缺失小鼠的SphK2水平明顯較低。此外，編碼S1PR2的基因在小鼠肝細胞中過表達顯著上調了SphK2，而不是SphK1，以及參與固醇和脂類代謝的基因。我們最近的研究表明S1PR2和SphK2在大鼠和人膽管癌(CCA)細胞係中顯著上調
CCA腫瘤組織。特定化學拮抗劑或shRNA對S1PR2的抑製完全抑製了培養的CCA細胞中共軛膽汁酸(CBA)的生長刺激。我們還報道了在CCA和膽管結紮小鼠膽管細胞中FXR和根尖膽汁酸鈉轉運體(ASBT)顯著下調。我們推測，炎症引起的FXR缺失可能會使細胞在外源性親水結合膽汁酸激活S1PR2的刺激下增殖。我們提出了一個新的假設，CBA如何誘導膽管細胞增殖在膽汁淤積。我們認為，這種新的細胞信號通路可能不僅與肝損傷有關，而且與胃腸道癌症有關。
腸道菌群/菌群與膽汁酸代謝:
海萊蒙博士的實驗室正在研究腸道膽汁酸7 á-dehydroxylating細菌在膽固醇、膽結石和可能的結腸癌發生中的作用。因此，他假設一種高度流行的胃腸道疾病是由細菌引起的。他關於腸道細菌在膽固醇膽囊消失風險中的作用的假設是基於以下數據。初級膽汁酸是由肝髒中的膽固醇合成的。人類的兩種主要膽汁酸是膽酸(CA)和脫氧膽酸(CDCA)。膽汁酸在從肝髒主動分泌之前與甘氨酸或牛磺酸結合，每天在肝髒和腸道之間循環好幾次。每天有幾百毫克的膽汁酸流失到結腸中。結腸菌群能將膽汁酸轉化為許多不同的代謝物。定量上，最重要的反應是由屬於該屬的一小群細菌將CA轉化為脫氧膽酸(DCA)梭狀芽胞杆菌．DCA可累積到人體膽汁酸池的60%以上。循環膽汁酸池中DCA的含量似乎受腸道7 á-dehydroxylating細菌水平、結腸轉運時間和ph值的控製。在某些膽汁中去氧膽酸水平較高的膽固醇膽結石患者中，抗生素治療顯著降低了DCA的含量和膽固醇飽和指數(CSI)，這是膽固醇膽結石疾病的一個主要危險因素。假設高水平的腸道7á-dehydroxylating細菌是部分膽固醇膽石患者發生膽固醇膽石病的重要危險因素。他的實驗室一直在研究膽酸的分子生物學7 á-dehydroxylationscindens梭狀芽胞杆菌等膽汁酸7 á-dehydroxylating腸道細菌..他和他的實驗室的研究人員發現了一個新的六步生化途徑的膽酸7 á-dehydroxylation，並從這種細菌克隆和測序了一個大的膽汁酸誘導操縱子。他們已經確定了該操縱子編碼的一些基因產物的功能，目前正試圖克隆第二個膽汁酸誘導操縱子。此外，他們還對膽酸7 á-dehydroxylation途徑中的一些新酶進行了表征。他的實驗室還報告說，一些膽汁酸7 á-dehydroxylating腸道細菌可以分裂C-21糖皮質激素的側鏈，產生C-19雄激素。一些膽汁酸7 á-dehydroxylating腸道細菌還可以從初級膽汁酸中產生異丙去氧膽酸和異丙石膽酸。同種異體膽汁酸(5á)更疏水，具有類似類固醇激素的A/B環結構。側鏈裂解反應是由細菌甾體脫糖酶催化的。他的實驗室正在使用RNAseq的新技術，試圖從這些細菌中分離出編碼酶的基因，這些酶與側鏈裂解和allo膽酸合成有關。他希望開發出專門的探針來檢測這些基因及其在膽汁中DCA含量不同的患者糞便樣本中的表達。 He is trying to determine if the levels of secondary bile acids and bile acid 7 á-dehydroxylating bacteria are correlated with different diseases of the gastrointestinal system.

關鍵詞:膽汁酸細胞信號轉導、膽固醇代謝、腸道微生物群和菌群、膽汁酸腸道代謝、脂肪肝(NAFLD、NASH、肝癌、膽管癌、膽汁淤積性肝病)、鞘氨甘肽-1-磷酸信號轉導、鞘氨甘肽激酶。