傳記

個人陳述:長期以來，我的實驗室一直致力於研究膽汁酸激活肝細胞和膽管細胞中的細胞信號通路的機製，以及這些分子在調節代謝、凋亡和細胞生長中的作用。在過去，我們報道了結合膽油酸通過原代齧齒動物肝細胞中的Gαi蛋白偶聯受體激活AKT和ERK1/2信號級聯的證據在活的有機體內在老鼠身上。最近，我們發表的數據表明，結合膽油酸通過肝細胞中的GPCR、鞘氨甘氨酸-1-磷酸受體2 (S1PR2)激活ERK1/2和AKT信號通路。有文獻證據表明，激活ERK1/2信號通路可激活核鞘氨甘氨酸激酶2 (SphK2)，產生鞘氨甘氨酸-1-磷酸，這是一種組蛋白去乙酰化酶1和2的強抑製劑。此外，我們最近未發表的數據顯示，S1PR2調節SphK2的水平，因為S1PR2缺失小鼠的SphK2水平明顯較低。此外，編碼S1PR2的基因在小鼠肝細胞中過表達顯著上調了SphK2，而不是SphK1，以及參與固醇和脂類代謝的基因。我們最近的研究表明，S1PR2和SphK2在大鼠和人膽管癌(CCA)細胞係和CCA腫瘤組織中顯著上調。特定化學拮抗劑或shRNA對S1PR2的抑製完全抑製了培養的CCA細胞中共軛膽汁酸(CBA)的生長刺激。我們還報道了在CCA和膽管結紮小鼠膽管細胞中FXR和根尖膽汁酸鈉轉運體(ASBT)顯著下調。我們推測，炎症引起的FXR缺失可能會使細胞在外源性親水結合膽汁酸激活S1PR2的刺激下增殖。我們提出了一個新的假設，CBA如何誘導膽管細胞增殖在膽汁淤積。 We believe this new cell signaling pathway may have relevance not only to liver injury but also cancers of the GI tract. We plan to develop this novel hypothesis in future studies. Finally, I have a commitment to research training and have trained undergraduates, graduate (M.S. and Ph.D) students, postdoctoral fellows and GI fellows, many of whom have gone on to highly productive independent careers in biomedical research and clinical medicine. To date, I have trained 18 Ph.D. students and 18 Postdoctoral and Clinical Fellows over my career at VCU.